The state of hemostasis in perimenopause and hormonal replacement therapy
- Authors: Repin M.A.1
-
Affiliations:
- St. Petersburg Medical Academy of Postgraduate Education, Ministry of Health of the Russian Federation
- Issue: Vol 50, No 1 (2001)
- Pages: 74-79
- Section: Original Research
- Submitted: 26.11.2021
- Accepted: 26.11.2021
- Published: 30.12.2021
- URL: https://journals.eco-vector.com/jowd/article/view/89293
- DOI: https://doi.org/10.17816/JOWD89293
- ID: 89293
Cite item
Full Text
Abstract
The interruption in the ovarianfunctioning goes along with the disturbances of vascular-trombocyte hemostasis: intravascular trombocyte activation increases, trombocyte micro- and macro-aggregates appear. Cyclic hormonal replacement therapy with Femoston, which contains estradiol and didrogesterone, helps to normalize the trombocytogram. Besides that, the addition of progestagen didrogesterone increases the effect of estradiol on micro circular hemostasia.
Keywords
Full Text
Выпадение функции яичников сопровождается развитием менопаузального метаболического синдрома состояния, которое проявляется в комплексном нарушении гомеостаза. Постепенно повышается резистентность к инсулину, развивается гипергликемия, значительно увеличивается содержание фракции холестерола, липопротеинов низкой плотности и апобелков В, происходит интенсивное отложение триглицеридов в липоцитах, что способствует ожирению, развивается гиперкоагуляция со снижением противосвертывающего потенциала, прогрессирует дисфункция эндотелия [2, 6, 8].
Состояние и функция эндотелия имеют особое значение для сохранения нормального кровотока и поддержания нормального тонуса сосудов. Эндотелий является функционально активной тканью, продуцирует ряд вазоактивных субстанций, участвует в процессе фибринолиза, биосинтезе некоторых компонентов, контролирующих гемостаз (фактор VII, тромбомодулин, гепариноподобные субстанции). Наличие в эндотелии рецепторов к эстрадиолу делает его функцию зависимой от уровня эстрогенов в сыворотке крови [4, 10]. Колебания эндотелий зависимого релаксирующего фактора или оксида азота, сосудосуживающих компонентов и других вазоактивных субстанций отмечены в разные фазы менструального цикла и на фоне беременности [5]. Эндотелий продуцирует простаноиды тромбоксан А2 и простациклин, которые по-разному влияют на сосуды и функцию тромбоцитов.
Прогрессирующая дисфункция эндотелия, при которой нарушается баланс продукции указанных факторов, способствует повышению артериального давления, развитию атеросклероза. С другой стороны, холестерол липопротеинов низкой плотности, гипергликемия и другие процессы, воздействуя на эндотелий, усугубляют нарушения его функции. Создается порочный круг постменопаузального метаболического синдрома.
К числу факторов метаболического синдрома в последние годы относят гомоцистеин [9]. Гомоцистеин-участник метаболизма одной из значимых аминокислот-метионина (рис. 1).
Повышение уровня гомоцистеина-гомоцистеинемия (гипергомоцистеинемия) может быть связана с наследственным дефицитом ферментов, обеспечивающих ресинтез метионина и метаболизм гомоцистеина. Приобретенная гипергомоцистеинемия-это результат влияния разных факторов-дефицита витаминов Вб, В12, фолатов; гипертонической болезни, влияния тех или иных медикаментов и, наконец, старшего возраста с длительной постменопаузой.
Уровень гомоцистеина не зависит от концентрации в сыворотке липопротеинов. В то же время гипергомоцистеинемия приводит к повреждению стенок сосудов, десквамации эндотелия, пролиферации гладкомышечных клеток и утолщению интимы. Высокие уровни гомоцистеина способствуют усилению агрегации тромбоцитов, нарушению динамического равновесия между свертывающей и противосвертывающей системами в сторону гиперкоагуляции с повышением частоты артериальных и венозных тромбозов.
Следует отметить, что состояние гемостаза у женщин в перипостменопаузе в целом остается недостаточно изученным, хотя гиперкоагуляция, тромбоцитарные нарушения и снижение противосвертывающего потенциала вносят определенный вклад в сосудистую патологию у пожилых [1, 7].
С целью оценки состояния микроциркуляторного гемостаза нами выполнено обследование женщин в перименопаузе, которым была назначена циклическая заместительная гормональная терапия препаратом Фемостон 2/10 (фирма «Солвей Фарма», Германия). В состав препарата (цикл-28 дней) входит 2 мг/сут микронизированного эстрадиола (14 таблеток) и 2 мг/сут эстрадиола в сочетании с дидрогестероном 10 мг/сут (14 таблеток). Как известно, формула дидрогестерона близка к таковой у натурального прогестерона с очень небольшими изменениями, обеспечивающими хорошее всасывание препарата при оральном приеме.
Материал и методы исследования
Под наблюдением находились 53 пациентки в возрасте 46-51 год, получающие цк-ЗГТ препаратом Фемостон в течение 1,0-2,5 лет. Всем пациенткам препарат назначался в связи с развитием тяжелого климактерического синдрома (индекс Куппермана 25-30 и более). У 31 отмечена сопутствующая соматическая и эндокринная патология: нестабильная гипертензия вплоть до гипертонической болезни Па стадии, гипотиреоз, диабет II типа и др.
Рис.1. Метаболизм метионина
Таблица 1. Гемостазиограмма с учетом менструального цикла у женщин в пременопаузе (М ± т)
Показатели | Фолликулярная фаза | Лютеиновая фаза | ||
Протромбиновый индекс, % | 100,0 | + 18,12 | 98,0 | ±17,4 |
Фактор VII, % | 113,0 | + 18,8 | 103,0 | ±22,3 |
Фактор VIII, % | 129,0 | ±6,27 | 130,5 | ±21,9 |
Фибриноген, г/л | 2,75 | +0,78 | 3,75 | ±0,78 |
Антитромбин III, % | 87,5 | +7,84 | 97,5 | ±6,07 |
Фибринолитическая активность, % | 6,52 | +4,39 | 5,85 | ±3,08 |
Число тромбоцитов, К//л | 207,5 | ±54,9 | 230,0 | ±15,68 |
Агрегация тромбоцитов с АДФ, % | 119,0 | ±21,48 | 118,0 | ±13,07 |
Агрегация тромбоцитов сристомицином, % | 123,5 | ±13,55 | 126,0 | ±7,01 |
Агпегаиия тпом.боиитов г. копплгр.игм % | 119 3 | ±30 09 | 103 0 | + 15.32 |
Все пациентки отмечали хорошую переносимость препарата. Основными жалобами были дополнительная прибавка веса тела в первые 3-4 месяца приема (2-4 кг) и появление прорывных, нерегулярных кровоотделений. Лишь у 12 пациенток менструальноподобные кровоотделения происходили в первые 1-5 дней начала приема новой упаковки препарата (т.е. в начале условной «эстрогеновой» фазы). У подавляющего большинства (39) кровоотделение регулярного характера наблюдалось на 23- 26 дни приема препарата, т.е. в конце условной «прогестагеновой» фазы. Отклонения от регулярных кровоотделений, более частые в первые 6-8 месяцев приема препарата, проявлялись в виде дополнительных 2-5 дневных периодов «мазни» или менструальноподобного кровотечения.
Для контроля за влиянием Фемостона на систему гемостаза исследованы коагулограмма и тромбоцитограмма, а также функция тромбоцитов при индукции аденозиндифосфатом, ристомицином, коллагеном. Тромбоцитограм принимающих Фемостон в течение 1-2,5 лет. У здоровых женщин контрольной группы в разные фазы цикла не выявлено достоверных изменений характера коагулограммы и степени агрегации тромбоцитов, индуцированной различными реагентами: как в фолликулярную, так и в лютеиновую фазу все показатели оставались в пределах нормальных значений (табл. 1).
Таблица 2. Тромбоцитограмма с учетом фаз менструального цикла у женщин в пременопаузе (М ± т)
Показатели | Физиологические колебания | Фолликулярная фаза | Лютеиновая фаза | ||
Дискоциты, % | 81,5-91,6 | 75,3 | ±26,7 | 57,0 | ±19,7 |
Дискоэхиноциты, % | 5,4-14,2 | 18,3 | ±9,1 | 23,5 | ±12,2 |
Сфероциты, % | 0,5-3,0 | 2,5 | ±1,3 | 4,5 | ±2,7 |
Сфероэхиноциты, % | 0-2,6 | 4,0 | ±2,2 | 15,0 | ±7,8 |
Сумма активированных тромбоцитов, % | 7,9-17,7 | 24,7 | ±12,0 | 43,0 | ±24,0 |
Число тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты, % | 6,1-7,4 | 11,3 | ±7,3 | 13,8 | ±8,2 |
Число малых агрегатов, % | 1,8-3,9 | 4,5 | ±2,1 | 5,3 | ±3,2 |
Число средних и больших агрегатов, % | 0,07-0,11 | 0,7 | ±0,4 | 1,1 | ±0,7 |
Таблица 3. Показатели гемостаза на фоне приема Фемостона (М ± т)
Показатели | ДоЗГЛ | ЗГЛ в течение года и более | |
«Эстрогеновая » фаза | «Прогестагеновая» фаза | ||
Фактор V, % | 121,3±27,5 | 119,7 ±31,8 | 124,4±36,5 |
Фактор VII, % | 114,9±5,6 | 112,1 ±20,4 | 117,2±16,1 |
Фактор VIII, % | 119,7 ±7,6 | 120,9±11,7 | 117,1±9,9 |
Фибриноген, г/л | 3,4±0,3 | 3,2±0,6 | 3,5 ±0,7 |
Антитромбин III, % | 98,2±2,3 | 99,4 ±4,1 | 97,6±5,2 |
Фибринолитическая активность, % | 5,8±0,5 | 4,9±0,5 | 4,5±0,8 |
В то же время у них отмечено усиление внутрисосудистой активации тромбоцитов как в фолликулярную, так и особенно в лютеиновую фазы цикла. Это свидетельствует о начале развития сосудистых проблем уже в возрасте после 40 лет: как известно, усиление функциональной активности тромбоцитов при условии неповрежденного, герметичного сосудистого русла наряду с гиперхолестеринемией и другими нарушениями гомеостаза является фактором, стимулирующим развитие атеросклероза, способствует микроциркуляции. Число таких скоплений нарастает параллельно увеличению пула активированных форм тромбоцитов (см. табл. 2).
Указанные изменения тем более выражены в более старших возрастных группах, то есть в пери- и постменопаузе.
Как показали исследования, прием препарата Фемостон в течение 1,0-2,5 лет не оказывает влияния на коагуляционный гемостаз: остаются без изменений показатели гемостаза, активность антитромбина III и фибринолитическая активность крови (табл. 3).
Фактически не отмечено колебаний уровня прокоагулянтов в период приема эстрадиола («эстрогеновая» фаза) и в период приема эстрадиола вместе с дидрогестероном («прогестагеновая» фаза). Вместе с тем следует считать приведенные параметры оценки гемостаза недостаточно информативными, что связано с избыточным содержанием ухудшению микроциркуляции и др. В неактивном состоянии тромбоциты представляют собой овальные образования, называемые дискоцитами. Пул дискоцитов, то есть неактивных тромбоцитов, в замкнутой сосудистой системе составляет в норме 82-92%. У женщин старше 40 лет он уже несколько снижен в фолликулярную фазу и на 30% меньше во вторую фазу менструального цикла, то есть на фоне высоких концентраций в сыворотке крови прогестерона (табл. 2).
При активации дискоциты образуют отростки (дискоэхиноциты), меняют очертания (сфероциты, сфероэхиноциты). Как видно из табл. 2, сумма этих активированных форм повышается у здоровых женщин в пременопаузе, становясь особенно значимой во 2-ю фазу цикла.
Таблица 4. Внутрисосудистая активация и агрегация тромбоцитов на фоне приема Фемостона (М ± т)
Показатели | Норма | ДоЗГЛ | ЗГЛ в течение года и более | |
«Эстрогеновая» фаза | «Прогестагеновая» фаза | |||
Число тромбоцитов, 10 9/л | 145-325 | 220,8±15,6 | 218,7±17,4 | 224,6+10,1 |
Дискоциты, % | 81,5-91,6 | 72,2±5,6 | 80,2±9,3 | 82,1+8,7 |
Дискоэхиноциты, % | 5,4-14,2 | 17,7±2,1 | 15,0±4,2 | 14,2±6,3 |
Сфероциты, % | 0,5-3,0 | 3,3+0,4 | 2,6±0,5 | 1,8±0,4 |
Сфероэхиноциты, % | 0,0-2,6 | 7,0±0,7 | 2,0±0,8* | 1,9+0,5* |
Сумма активированных тромбоцитов, % | 7,9-17,7 | 27,7+2,2 | 19,8±3,2* | 17,8 ±2,9* |
Число тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты, % | 6,1-7,4 | 12,0+1,4 | 8,3+1,5 | 7,7+1,3 |
Число малых агрегатов, % | 1,8-3,9 | 5,0+0,5 | 4,1 ±0,6 | 3,8±0,6 |
Число больших агрегатов, % | 0,07-0,11 | 0,8+0,1 | 0,4±0,1* | 0,4±0,2* |
Агрегация тромбоцитов с АДФ, % | 80-120 | 122,0+4,2 | 118,7±9,9 | 119,4±10,4 |
Агрегация тромбоцитов сристомицином, % | 80-120 | 127,5+4,4 | 124,0±11,2 | 121,6+11,0 |
Агрегация тромбоцитов с коллагеном, % | 80-120 | 119,8±6,2 | 116,5+6,9 | 118,1±9,7 |
*-Р<0,05
Таблица 5. Внутрисосудистая активация тромбоцитов на фоне спонтанного менструального цикла (контроль) и на фоне приема Фемостона (М ± т)
Показатели | Физиологические пределы (норма) | Лютеиновая фаза спонтанного цикла (контроль) | «Прогестагеновая» фаза (на фоне 1-2,5 лет приема Фемостона) |
Дискоциты, % | 81,5-91,6 | 57,0+19,7 | 82,1±8,7 |
Дискоэхиноциты, % | 5,4-14,2 | 23,5+12,2 | 14,2±6,3 |
Сфероциты, % | 0,5-3,0 | 4,5+2,7 | 1,8+0,4 |
Сфероэхиноциты, % | 0,0-2,6 | 15,0±7,8 | 1,9+0,5 |
Сумма активированных тромбоцитов, % | 7,9-17,7 | 43,0+24,0 | 17,8±2,9 |
Число тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты, % | 6,1-7,4 | 13,8+8,2 | 7,7+1,3 |
Число малых агрегатов, % | 1,8-3,9 | 5,3+3,2 | 3,8±0,6 |
Число средних и больших агрегатов, % | 0,07-0,11 | 1,1+0,7 | 0,4+0,2 |
Активация тромбоцитов приводит к образованию малых и больших тромбоцитарных агрегатов, то есть скоплений, затрудняя агулянтов в плазме крови, необходимым для защиты от кровопотери. Поэтому, с нашей точки зрения, особое значение приобретают данные исследований микроциркуляторного или сосудисто- тромбоцитарного гемостаза, так как они позволяют надежно диагностировать сосудистые нарушения уже на их ранних этапах.
Анализ тромбоцитограмм выявил значимое улучшение состояния сосудисто-тромбоцитарного гемостаза на фоне приема Фемостона: отмечена тенденция к увеличению нормальных форм тромбоцитов-дискоцитов. Уменьшилось число активированных форм, особенно сфероцитов и сфероэхиноцитов. Соответственно уменьшились до нормальных значений сумма активированных форм и число агрегатов (табл. 4).
В исследовании М.А. Репиной и соавт. (2000) было показано, что на фоне 3-5-месячного приема Фемостона тенденция к нормализации тромбоцитограммы особенно заметна в «прогестагеновую» фазу, что свидетельствует о содружественном положительном воздействии на микроциркуляторное русло эстрадиола вместе с дидрогестероном. Это обстоятельство особенно важно в связи с известным нежелательным влиянием большинства прогестагенов на сосудистую систему.
Как показывает настоящее исследование, достаточно длительный прием Фемостона (2,5 года) сохраняет положительный эффект дидрогестерона на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз: динамика тромбоцитограммы в «прогестагеновую» фазу оказывается более благоприятной, чем в «эстрогеновую». Более того, влияние дидрогестерона на внутрисосудистую активацию тромбоцитов особенно очевидно при сравнении внутрисосудистой активации тромбоцитов, исследованной у здоровых женщин в лютеиновую фазу менструального цикла (контроль) с таковой в «прогестагеновую» фазу на фоне 1-2,5-летнего приема Фемостона. Результаты сравнения представлены в табл. 5.
Как видно из таблицы, положительный эффект дидрогестерона при его достаточно длительном циклическом приеме в составе препарата Фемостон способствует устранению внутрисосудистой активации тромбоцитов, регистрируемой у женщин после 40 лет: нормализуется число дискоцитов (82,1+8,7%), снижается до нормальных значений сумма активированных тромбоцитов (17,8±2,9%). Возвращается к норме число тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты (7,7±1,3%), и число малых (2-3 тромбоцита) агрегатов (3,8+0,6%). Фактически в три раза снижается число средних и больших агрегатов: 0,4±0,2 и 1,1+ 0,7% соответственно у женщин, принимающих Фемостон, и пациенток в лютеиновую фазу спонтанного менструального цикла.
Таким образом, препарат Фемостон способствует нормализации повышенной в связи с возрастом внутрисосудистой активации тромбоцитов, являющейся серьезным фактором в развитии сосудистой патологии у пожилых. Уникальность препарата состоит в том, что добавление прогестагена дидрогестерона в качестве компонента циклического заместительного лечения не только не блокирует, но, напротив, усиливает положительный эффект эстрадиола на микроциркуляторный гемостаз.
About the authors
M. A. Repin
St. Petersburg Medical Academy of Postgraduate Education, Ministry of Health of the Russian Federation
Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation