Состояние гемостаза в перименопаузе и заместительная гормональная терапия

Аннотация

Выпадение функции яичников сопровождается нарушениями сосудисто-тромбоцитарного гемостаза: усиливается внутрисосудистая активация тромбоцитов, образуются тромбоцитарные микро- и макроагрегаты. Циклическое заместительное гормональное лечение препаратом Фемостон, содержащим эстрадиол и дидрогестерон, способствует нормализации тромбоцитограммы. При этом добавление прогестагена дидрогестерона не только не блокирует, но, напротив, усиливает положительный эффект эстрадиола на микроциркуляторный гемостаз.

Полный текст

Выпадение функции яичников сопровождается развитием мено­паузального метаболического син­дрома состояния, которое про­является в комплексном наруше­нии гомеостаза. Постепенно по­вышается резистентность к ин­сулину, развивается гипергликемия, значительно увеличивается содер­жание фракции холестерола, ли­попротеинов низкой плотности и апобелков В, происходит интенсив­ное отложение триглицеридов в липоцитах, что способствует ожи­рению, развивается гиперкоагуля­ция со снижением противосверты­вающего потенциала, прогрессиру­ет дисфункция эндотелия [2, 6, 8].

Состояние и функция эндоте­лия имеют особое значение для сохранения нормального кровото­ка и поддержания нормального тонуса сосудов. Эндотелий явля­ется функционально активной тканью, продуцирует ряд вазоак­тивных субстанций, участвует в процессе фибринолиза, биосинтезе некоторых компонентов, контро­лирующих гемостаз (фактор VII, тромбомодулин, гепариноподобные субстанции). Наличие в эндоте­лии рецепторов к эстрадиолу де­лает его функцию зависимой от уровня эстрогенов в сыворотке крови [4, 10]. Колебания эндотелий зависимого релаксирующего фактора или оксида азота, сосу­досуживающих компонентов и других вазоактивных субстанций отмечены в разные фазы менст­руального цикла и на фоне бере­менности [5]. Эндотелий проду­цирует простаноиды тромбок­сан А2 и простациклин, которые по-разному влияют на сосуды и функцию тромбоцитов.

Прогрессирующая дисфункция эндотелия, при которой наруша­ется баланс продукции указанных факторов, способствует повыше­нию артериального давления, раз­витию атеросклероза. С другой стороны, холестерол липопротеи­нов низкой плотности, гиперглике­мия и другие процессы, воздействуя на эндотелий, усугубляют наруше­ния его функции. Создается по­рочный круг постменопаузально­го метаболического синдрома.

К числу факторов метаболи­ческого синдрома в последние годы относят гомоцистеин [9]. Гомо­цистеин-участник метаболиз­ма одной из значимых аминокис­лот-метионина (рис. 1).

Повышение уровня гомоцисте­ина-гомоцистеинемия (гипергомоцистеинемия) может быть свя­зана с наследственным дефицитом ферментов, обеспечивающих ре­синтез метионина и метаболизм гомоцистеина. Приобретенная гипергомоцистеинемия-это резуль­тат влияния разных факторов-дефицита витаминов Вб, В12, фо­латов; гипертонической болезни, влияния тех или иных медикамен­тов и, наконец, старшего возрас­та с длительной постменопаузой.

Уровень гомоцистеина не зави­сит от концентрации в сыворот­ке липопротеинов. В то же время гипергомоцистеинемия приводит к повреждению стенок сосудов, десквамации эндотелия, пролиферации гладкомышечных клеток и утол­щению интимы. Высокие уровни гомоцистеина способствуют уси­лению агрегации тромбоцитов, на­рушению динамического равнове­сия между свертывающей и про­тивосвертывающей системами в сторону гиперкоагуляции с повы­шением частоты артериальных и венозных тромбозов.

Следует отметить, что состо­яние гемостаза у женщин в перипостменопаузе в целом остается недостаточно изученным, хотя ги­перкоагуляция, тромбоцитарные нарушения и снижение противо­свертывающего потенциала вно­сят определенный вклад в сосуди­стую патологию у пожилых [1, 7].

С целью оценки состояния микроциркуляторного гемостаза нами выполнено обследование женщин в перименопаузе, которым была назна­чена циклическая заместительная гормональная терапия препаратом Фемостон 2/10 (фирма «Солвей Фарма», Германия). В состав пре­парата (цикл-28 дней) входит 2 мг/сут микронизированного эстра­диола (14 таблеток) и 2 мг/сут эстрадиола в сочетании с дидрогестероном 10 мг/сут (14 таблеток). Как известно, формула дидрогестерона близка к таковой у натураль­ного прогестерона с очень неболь­шими изменениями, обеспечивающи­ми хорошее всасывание препарата при оральном приеме.

Материал и методы исследования

Под наблюдением находились 53 пациентки в возрасте 46-51 год, получающие цк-ЗГТ препаратом Фемостон в течение 1,0-2,5 лет. Всем пациенткам препарат назна­чался в связи с развитием тяже­лого климактерического синдрома (индекс Куппермана 25-30 и более). У 31 отмечена сопутствующая соматическая и эндокринная па­тология: нестабильная гипертен­зия вплоть до гипертонической болезни Па стадии, гипотиреоз, диабет II типа и др.

Рис.1. Метаболизм метионина

Таблица 1. Гемостазиограмма с учетом менструального цикла у женщин в пременопаузе (М ± т)

Показатели	Фолликулярная фаза		Лютеиновая фаза
Протромбиновый индекс, %	100,0	+ 18,12	98,0	±17,4
Фактор VII, %	113,0	+ 18,8	103,0	±22,3
Фактор VIII, %	129,0	±6,27	130,5	±21,9
Фибриноген, г/л	2,75	+0,78	3,75	±0,78
Антитромбин III, %	87,5	+7,84	97,5	±6,07
Фибринолитическая активность, %	6,52	+4,39	5,85	±3,08
Число тромбоцитов, К//л	207,5	±54,9	230,0	±15,68
Агрегация тромбоцитов с АДФ, %	119,0	±21,48	118,0	±13,07
Агрегация тромбоцитов сристомицином, %	123,5	±13,55	126,0	±7,01
Агпегаиия тпом.боиитов г. копплгр.игм %	119 3	±30 09	103 0	+ 15.32

Все пациентки отмечали хоро­шую переносимость препарата. Основными жалобами были допол­нительная прибавка веса тела в первые 3-4 месяца приема (2-4 кг) и появление прорывных, нерегуляр­ных кровоотделений. Лишь у 12 пациенток менструальноподобные кровоотделения происходили в первые 1-5 дней начала приема новой упаковки препарата (т.е. в начале условной «эстрогеновой» фазы). У подавляющего большин­ства (39) кровоотделение регуляр­ного характера наблюдалось на 23- 26 дни приема препарата, т.е. в конце условной «прогестагеновой» фазы. Отклонения от регулярных кровоотделений, более частые в первые 6-8 месяцев приема препа­рата, проявлялись в виде дополни­тельных 2-5 дневных периодов «мазни» или менструальноподоб­ного кровотечения.

Для контроля за влиянием Фемостона на систему гемоста­за исследованы коагулограмма и тромбоцитограмма, а также фун­кция тромбоцитов при индукции аденозиндифосфатом, ристомицином, коллагеном. Тромбоцитограм принимающих Фемостон в тече­ние 1-2,5 лет. У здоровых женщин контрольной группы в разные фазы цикла не выявлено достоверных изменений характера коагулограм­мы и степени агрегации тромбо­цитов, индуцированной различны­ми реагентами: как в фолликуляр­ную, так и в лютеиновую фазу все показатели оставались в пре­делах нормальных значений (табл. 1).

Таблица 2. Тромбоцитограмма с учетом фаз менструального цикла у женщин в пременопаузе (М ± т)

Показатели	Физиологические колебания	Фолликулярная фаза		Лютеиновая фаза
Дискоциты, %	81,5-91,6	75,3	±26,7	57,0	±19,7
Дискоэхиноциты, %	5,4-14,2	18,3	±9,1	23,5	±12,2
Сфероциты, %	0,5-3,0	2,5	±1,3	4,5	±2,7
Сфероэхиноциты, %	0-2,6	4,0	±2,2	15,0	±7,8
Сумма активированных тромбоцитов, %	7,9-17,7	24,7	±12,0	43,0	±24,0
Число тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты, %	6,1-7,4	11,3	±7,3	13,8	±8,2
Число малых агрегатов, %	1,8-3,9	4,5	±2,1	5,3	±3,2
Число средних и больших агрегатов, %	0,07-0,11	0,7	±0,4	1,1	±0,7

Таблица 3. Показатели гемостаза на фоне приема Фемостона (М ± т)

Показатели	ДоЗГЛ	ЗГЛ в течение года и более
		«Эстрогеновая » фаза	«Прогестагеновая» фаза
Фактор V, %	121,3±27,5	119,7 ±31,8	124,4±36,5
Фактор VII, %	114,9±5,6	112,1 ±20,4	117,2±16,1
Фактор VIII, %	119,7 ±7,6	120,9±11,7	117,1±9,9
Фибриноген, г/л	3,4±0,3	3,2±0,6	3,5 ±0,7
Антитромбин III, %	98,2±2,3	99,4 ±4,1	97,6±5,2
Фибринолитическая активность, %	5,8±0,5	4,9±0,5	4,5±0,8

В то же время у них отмечено усиление внутрисосудистой акти­вации тромбоцитов как в фолли­кулярную, так и особенно в люте­иновую фазы цикла. Это свиде­тельствует о начале развития сосудистых проблем уже в возра­сте после 40 лет: как известно, усиление функциональной актив­ности тромбоцитов при условии неповрежденного, герметичного сосудистого русла наряду с гипер­холестеринемией и другими нару­шениями гомеостаза является фактором, стимулирующим разви­тие атеросклероза, способствует микроциркуляции. Число таких скоплений нарастает па­раллельно увеличению пула акти­вированных форм тромбоцитов (см. табл. 2).

Указанные изменения тем бо­лее выражены в более старших возрастных группах, то есть в пери- и постменопаузе.

Как показали исследования, при­ем препарата Фемостон в тече­ние 1,0-2,5 лет не оказывает вли­яния на коагуляционный гемостаз: остаются без изменений показа­тели гемостаза, активность анти­тромбина III и фибринолитичес­кая активность крови (табл. 3).

Фактически не отмечено ко­лебаний уровня прокоагулянтов в период приема эстрадиола («эст­рогеновая» фаза) и в период при­ема эстрадиола вместе с дидрогестероном («прогестагеновая» фаза). Вместе с тем следует счи­тать приведенные параметры оценки гемостаза недостаточно информативными, что связано с избыточным содержанием ухудшению микроциркуляции и др. В неактивном состоянии тромбо­циты представляют собой оваль­ные образования, называемые дискоцитами. Пул дискоцитов, то есть неактивных тромбоцитов, в замкнутой сосудистой системе со­ставляет в норме 82-92%. У жен­щин старше 40 лет он уже не­сколько снижен в фолликулярную фазу и на 30% меньше во вторую фазу менструального цикла, то есть на фоне высоких концентра­ций в сыворотке крови прогесте­рона (табл. 2).

При активации дискоциты об­разуют отростки (дискоэхиноциты), меняют очертания (сфероци­ты, сфероэхиноциты). Как видно из табл. 2, сумма этих активиро­ванных форм повышается у здо­ровых женщин в пременопаузе, становясь особенно значимой во 2-ю фазу цикла.

Таблица 4. Внутрисосудистая активация и агрегация тромбоцитов на фоне приема Фемостона (М ± т)

Показатели	Норма	ДоЗГЛ	ЗГЛ в течение года и более
			«Эстрогеновая» фаза	«Прогестаге­новая» фаза
Число тромбоцитов, 10 9/л	145-325	220,8±15,6	218,7±17,4	224,6+10,1
Дискоциты, %	81,5-91,6	72,2±5,6	80,2±9,3	82,1+8,7
Дискоэхиноциты, %	5,4-14,2	17,7±2,1	15,0±4,2	14,2±6,3
Сфероциты, %	0,5-3,0	3,3+0,4	2,6±0,5	1,8±0,4
Сфероэхиноциты, %	0,0-2,6	7,0±0,7	2,0±0,8*	1,9+0,5*
Сумма активированных тромбоцитов, %	7,9-17,7	27,7+2,2	19,8±3,2*	17,8 ±2,9*
Число тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты, %	6,1-7,4	12,0+1,4	8,3+1,5	7,7+1,3
Число малых агрегатов, %	1,8-3,9	5,0+0,5	4,1 ±0,6	3,8±0,6
Число больших агрегатов, %	0,07-0,11	0,8+0,1	0,4±0,1*	0,4±0,2*
Агрегация тромбоцитов с АДФ, %	80-120	122,0+4,2	118,7±9,9	119,4±10,4
Агрегация тромбоцитов сристомицином, %	80-120	127,5+4,4	124,0±11,2	121,6+11,0
Агрегация тромбоцитов с коллагеном, %	80-120	119,8±6,2	116,5+6,9	118,1±9,7

*-Р<0,05

Таблица 5.  Внутрисосудистая активация тромбоцитов на фоне спонтанного менструального цикла (контроль) и на фоне приема Фемостона (М ± т)

Показатели	Физиологические пределы (норма)	Лютеиновая фаза спонтанного цикла (контроль)	«Прогестагеновая» фаза (на фоне 1-2,5 лет приема Фемостона)
Дискоциты, %	81,5-91,6	57,0+19,7	82,1±8,7
Дискоэхиноциты, %	5,4-14,2	23,5+12,2	14,2±6,3
Сфероциты, %	0,5-3,0	4,5+2,7	1,8+0,4
Сфероэхиноциты, %	0,0-2,6	15,0±7,8	1,9+0,5
Сумма активированных тромбоцитов, %	7,9-17,7	43,0+24,0	17,8±2,9
Число тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты, %	6,1-7,4	13,8+8,2	7,7+1,3
Число малых агрегатов, %	1,8-3,9	5,3+3,2	3,8±0,6
Число средних и больших агрегатов, %	0,07-0,11	1,1+0,7	0,4+0,2

Активация тромбоцитов при­водит к образованию малых и больших тромбоцитарных агрега­тов, то есть скоплений, затрудняя­ агулянтов в плазме крови, необхо­димым для защиты от кровопо­тери. Поэтому, с нашей точки зрения, особое значение приобре­тают данные исследований микроциркуляторного или сосудисто- тромбоцитарного гемостаза, так как они позволяют надежно диаг­ностировать сосудистые наруше­ния уже на их ранних этапах.

Анализ тромбоцитограмм вы­явил значимое улучшение состоя­ния сосудисто-тромбоцитарного гемостаза на фоне приема Фемостона: отмечена тенденция к уве­личению нормальных форм тром­боцитов-дискоцитов. Уменьши­лось число активированных форм, особенно сфероцитов и сфероэхиноцитов. Соответственно умень­шились до нормальных значений сумма активированных форм и число агрегатов (табл. 4).

В исследовании М.А. Репиной и соавт. (2000) было показано, что на фоне 3-5-месячного приема Фемостона тенденция к нормализа­ции тромбоцитограммы особенно заметна в «прогестагеновую» фазу, что свидетельствует о со­дружественном положительном воздействии на микроциркуляторное русло эстрадиола вместе с дидрогестероном. Это обстоя­тельство особенно важно в связи с известным нежелательным вли­янием большинства прогестагенов на сосудистую систему.

Как показывает настоящее исследование, достаточно дли­тельный прием Фемостона (2,5 года) сохраняет положительный эффект дидрогестерона на сосу­дисто-тромбоцитарный гемостаз: динамика тромбоцитограммы в «прогестагеновую» фазу оказыва­ется более благоприятной, чем в «эстрогеновую». Более того, вли­яние дидрогестерона на внутри­сосудистую активацию тромбоци­тов особенно очевидно при срав­нении внутрисосудистой актива­ции тромбоцитов, исследованной у здоровых женщин в лютеиновую фазу менструального цикла (кон­троль) с таковой в «прогестаге­новую» фазу на фоне 1-2,5-летне­го приема Фемостона. Результа­ты сравнения представлены в табл. 5.

Как видно из таблицы, положи­тельный эффект дидрогестерона при его достаточно длительном циклическом приеме в составе пре­парата Фемостон способствует устранению внутрисосудистой активации тромбоцитов, регист­рируемой у женщин после 40 лет: нормализуется число дискоцитов (82,1+8,7%), снижается до нор­мальных значений сумма активи­рованных тромбоцитов (17,8±2,9%). Возвращается к нор­ме число тромбоцитов, вовлечен­ных в агрегаты (7,7±1,3%), и чис­ло малых (2-3 тромбоцита) агре­гатов (3,8+0,6%). Фактически в три раза снижается число сред­них и больших агрегатов: 0,4±0,2 и 1,1+ 0,7% соответственно у женщин, принимающих Фемостон, и пациенток в лютеиновую фазу спонтанного менструального цик­ла.

Таким образом, препарат Фе­мостон способствует нормализа­ции повышенной в связи с возрас­том внутрисосудистой активации тромбоцитов, являющейся серьез­ным фактором в развитии сосу­дистой патологии у пожилых. Уникальность препарата состоит в том, что добавление прогеста­гена дидрогестерона в качестве компонента циклического замести­тельного лечения не только не блокирует, но, напротив, усилива­ет положительный эффект эст­радиола на микроциркуляторный гемостаз.