Email this article The contribution of polymorphism in VDR gene FОKI in the development of osteopenia in pregnancy
- Authors: Bibkova O.S.1, Sudakov D.S.2, Bogdanova E.O.1, Shaporova N.L.1, Zazerskaya I.E.3, Galkina O.V.1, Dymarskaya Y.R.2
-
Affiliations:
- I.P. Pavlov First St Petersburg State Medical University
- North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov
- Federal Almazov North-West Medical Research Center
- Issue: Vol 66, No 3 (2017)
- Pages: 42-48
- Section: Articles
- URL: https://journals.eco-vector.com/jowd/article/view/6835
- DOI: https://doi.org/10.17816/JOWD66342-48
- ID: 6835
Cite item
Full Text
Abstract
The study involved 89 postpartum women and 97 nonpregnant women aged 20 to 35 years. The results of a genetic test compared with the BMD. In parturients in the lumbar spine the highest IPC and the value of the Z-scores were in patients with genotype FF, and the lowest with the genotype ff. Patients with the heterozygous genotype were charac terized by intermediate values of the BMD and Z-scores in the lumbar spine. A similar results was observed in the proximal femur and the distal forearm. The results of the correlation analysis showed a moderate negative correlation between the ff genotype and the level of BMD in lumbar spine (r = –0,44; p < 0.05) and proximal femur (r = –0.37; p < 0.05).
Full Text
Введение
Успехи современной генетики в расшифровке генома человека проложили путь к поиску так называемых «генов-кандидатов», наличие которых ассоциировано с развитием многочисленных мультифакторных заболеваний. Одним из таких заболеваний является остеопороз — патология костной ткани, характеризующаяся снижением минеральной плотности костной ткани, изменениями ее микроархитектоники, уменьшением прочности костей и повышением риска переломов при минимальном воздействии [1]. На развитие остеопороза влияют многочисленные модифицируемые и немодифицируемые факторы, безусловным считается, что существенный вклад в его развитие вносит генотип [2].
Все больший интерес к себе в последнее время привлекают изменения процесса ремоделирования костной ткани у женщин при беременности и лактации. Сами по себе беременность и лактация в настоящее время не рассматриваются в качестве факторов риска развития постменопаузального остеопороза [3, 4]. Тем не менее имеются данные об изменениях архитектоники костной ткани при беременности, обусловленных усилением остеорезорбции и замедлением остеообразования для обеспечения потребностей развивающегося плода в кальции [5, 6]. Растущему плоду кальций необходим для формирования и роста костной и мышечной ткани, сердца и нервной системы. При этом в третьем триместре беременности растущий плод ежесуточно накапливает до 250–300 мг кальция. Возросшие потребности плода в кальции обеспечиваются усилением абсорбции его в кишечнике беременной женщины [5, 6]. В случае недостаточного поступлении кальция с пищей происходит усиление процессов резорбции костной ткани будущей матери, что сказывается на снижении минеральной плотности костной ткани (МПК) у родильниц [7–9]. Эти изменения в ряде случаев могут приводить даже к патологическим переломам [10–14]. На рис. 1 представлены обобщенные данные различных авторов о степени снижения МПК во время беременности [14–22].
Рис. 1. Литературные данные о влиянии беременности на минеральную плотность костной ткани
Проведенные в последние годы исследования МПК практически здоровых молодых женщин Санкт-Петербурга и Ленинградской области выявили широкую распространенность у них остеопении [9, 23]. Кроме того, было показано, что беременность приводит к усилению ремоделирования костной ткани в некоторых случаях с преобладанием остеорезорбции [9, 23]. Несмотря на имеющиеся убедительные данные о том, что недостаточное потребление кальция с пищей во время беременности ассоциировано с развитием остеопении у родильниц, в ряде случаев описано наличие остеопении и у беременных со сбалансированной по содержанию в ней кальция диетой. Это заставляет предположить наличие генетических факторов, которые не позволяют костному обмену адаптироваться к новым условиям, возникающим при беременности, приводя к его разбалансировке [9].
Молекулярные исследования особенностей пациентов с остеопорозом фокусируются на генах молекул, вовлеченных в регуляцию ремоделирования костной ткани, таких как витамин D и его рецептор, кодируемый геном VDR (vitamin D receptor) [24]. В гене VDR в связи с риском развития остеопороза в последнее время наиболее активно исследуются четыре однонуклеотидных полиморфизма — FokI, ApaI, BsmI, TaqI [25–27]. Полиморфизм FokI (rs10735810) расположен во втором экзоне гена VDR. При замене T > C в позиции 30920 (ATC > ACG) первый старт-кодон мРНК утрачивается (AUG > ACG) и синтез продукта начинается со второго старт-кодона [28]. Результаты исследований H. Arai et al. (1997) и P.W. Jurutka et al. (2000) позволили предположить, что «короткий» вариант белка VDR (424 а. к. о., F-аллель) представляет транскрипционно более мощный вариант белка VDR за счет более эффективного взаимодействия с транскрипционным фактором IIB (TFIIB) и является в 1,7 раза более активным, чем «длинный» вариант (427 а. к. о., f-аллель) [29, 30]. Ген рецептора витамина D активно изучается с целью применения для диагностики остеопороза. Исследования in vitro показали, что аллели FokI различаются по способности к запуску экспрессии репортерного гена [24]. В клинических исследованиях была выявлена связь генотипа FokI и МПК: при ff-генотипе значения МПК оказались ниже, чем при FF- и Ff-генотипах. Однако в связи с неоднородностью обследуемых групп, различающихся по гормональному статусу, возрасту, расе обследуемых и т. д., нельзя сделать окончательных выводов о роли аллельных вариантов FokI в развитии раннего остеопороза и остеопении у женщин репродуктивного возраста и в послеродовом периоде [26, 31–36].
Цель исследования: оценить роль однонуклео тидного полиморфизма FokI (VDR) в нарушении процессов ремоделирования костной ткани при беременности и развитии остеопении у родильниц.
Mатериал и методы исследования
В исследование было включено 186 пациенток в возрасте от 24 до 32 лет, родившихся и проживающих на территории Санкт-Петербурга и Ленинградской области. Основная группа была представлена 89 родильницами, обследование которых проводилось на 4–6-е сутки послеродового периода. Группа сравнения состояла из 97 условно здоровых небеременных женщин. Пациентки подписывали информированное согласие на участие в исследовании.
Всем пациенткам проводилось определение генотипа FokI (VDR) методом ПЦР-ПДРФ. Для выделения ДНК применяли наборы «Проба-ГС» (ДНК-Технология, Москва). Для амплификации фрагмента гена VDR, содержащего нуклеотидный полиморфизм FokI, применяли прямой 5’-AGCTGGCCCTGGCACTGACTCTGGCTCT-3’ и обратный 5’-ATGGAAACACCTTGCTTCTTCTCCCTC-3’ праймеры [23]. Реакция амплификации выполнялась по стандартной программе на приборе iCycler (BioTeck, Великобритания). Продукт амплификации подвергался рестрикции ферментом FokI («Сибэнзим», Новосибирск) в соотношении 1 ед. фермента на 10 мкл амплификационной смеси в течение ночи при температуре 37 °C. Визуализацию результатов проводили в УФ-свете после электрофореза в 2 % агарозном геле. Размеры полученных фрагментов определяли с помощью DNA Ladder (Fermentas, USA), наличие фрагмента 265 п. о. соответствовало доминантной гомозиготе FF, фрагмент 196 п. о. соответствовал рецессивной гомозиготе ff, 265 и 196 п. о. соответствовали гетерозиготе Ff.
Измерение МПК производилось на 4–6-е сут ки после родов и после 6 месяцев лактации методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) на рентгеновском денситометре кости Lunar фирмы GE Medical Systems LUNAR (США). Для оценки степени снижения МПК применяли Z-критерий.
Статистическая обработка результатов проводилась ресурсами программного обеспечения Statistica 8.0, критический уровень значимости для всех статистических тестов принимался равным 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Оценка результатов ДЭРА у обследованных пациенток показала, что родильницы характеризовались более низкими показателями МПК, чем пациентки группы сравнения, во всех отделах скелета. Средние значения МПК, Т- и Z-критерия приведены в табл. 1.
Таблица 1. Показатели двухэнергетической рентгеновской абсорциометрии у пациенток основной группы и группы сравнения
Table 1. The results of DEXA in patients of the main group and the comparison group
Участок скелета | Показатель | Основная группа | Группа сравнения | Достоверность различий, p |
Поясничный отдел позвоночника L1-L4 | МПК, г/см2 | 1,15 ± 0,02 | 1,18 ± 0,02 | 0,23 |
T-критерий, SD | –0,44 ± 0,1 | –0,14 ± 0,1 | 0,07 | |
Z-критерий, SD | –0,45 ± 0,1 | 0,04 ± 0,1 | 0,001 | |
F = 10,615, p = 0,00001 | ||||
Проксимальный отдел бедра | МПК, г/см2 | 1,0 ± 0,01 | 1,02 ± 0,01 | 0,192 |
T-критерий, SD | –0,09 ± 0,1 | 0,1 ± 0,09 | 0,16 | |
Z-критерий, SD | –0,09 ± 0,09 | 0,25 ± 0,09 | 0,009 | |
F = 9,7527, p = 0,00001 | ||||
Дистальный отдел предплечья, 33 % | МПК, г/см2 | 0,79 ± 0,01 | 0,82 ± 0,01 | 0,004 |
T-критерий, SD | –0,65 ± 0,07 | –0,67 ± 0,07 | 0,853 | |
Z-критерий, SD | –0,65 ± 0,07 | –0,69 ± 0,07 | 0,692 | |
F = 2,3836, p = 0,00738 | ||||
Примечание: МПК — минеральная плотность костной ткани | ||||
В группе родильниц частота остеопении оказалась достоверно выше, чем в группе сравнения (48,3 ± 5,3 и 26,8 ± 4,5 %, р < 0,01). При этом имелись различия в частоте остеопении в разных отделах скелета. Так, в поясничном отделе позвоночника в основной группе частота остео пении составила 24,7 ± 4,6 %, в группе сравнения — 11,5 ± 3,2 % (р < 0,05). В проксимальном отделе бедра в основной группе снижение МПК имело место в 10,1 ± 3,2 % случаев, а в группе сравнения — в 7,2 ± 2,6 % случаев. В дистальном отделе предплечья остеопения была выявлена у 29,2 ± 4,8 % родильниц и 18,6 ± 3,9 % небеременных женщин.
В настоящем исследовании в группе из 186 женщин генотип FF встречался в 34,5 ± 3,5 % случаев (n = 64), Ff — у 43,0 ± 3,6 % обследованных (n = 80), ff — у 22,6 ± 3,1 % (n = 42), частота аллели F составила 54,1 ± 3,1 %, а аллели f — 45,9 ± 3,1 %. В основной группе генотип FF встречался у 33,7 ± 5,0 %, Ff — у 40,4 ± 5,2 %, ff — у 25,8 ± 4,6 %. В группе сравнения генотип FF выявлен у 35,1 ± 4,8 %, Ff — у 46,4 ± 5,1 %, ff — у 19,6 ± 4,0 %. Таким образом, частота встречаемости разных аллелей в обоих подгруппах была практически одинаковой. Проведенный анализ показал, что частота остео пении в обеих группах обследованных пациенток различалась в зависимости от генотипа (табл. 2). В обеих группах наиболее часто остеопения встречалась у пациенток с генотипом ff во всех отделах скелета.
Таблица 2. Частота остеопении в отделах скелета у родильниц и пациенток группы сравнения в зависимости от аллельных вариантов FokI
Table 2. The frequency of osteopenia in the parts of the skeleton in the puerperas and patients of the com-parison group, depending on the variants of FokI
Генотип | Участок скелета | Основная группа | Группа сравнения |
FF | Поясничный отдел позвоночника L1-L4 | 3,3 ± 3,3 | 5,9 ± 4,0 |
Проксимальный отдел бедра | 3,3 ± 3,3 | 2,9 ± 2,9 | |
Дистальный отдел предплечья, 33 % | 16,7 ± 6,8 | 11,8 ± 5,5 | |
Ff | Поясничный отдел позвоночника L1-L4 | 19,4 ± 6,6 | 9,1 ± 4,3 |
Проксимальный отдел бедра | 8,3 ± 4,6 | 6,8 ± 3,8 | |
Дистальный отдел предплечья, 33 % | 25,0 ± 7,2 | 22,7 ± 6,3 | |
ff | Поясничный отдел позвоночника L1-L4 | 60,9 ± 10,2 | 26,3 ± 10,1 |
Проксимальный отдел бедра | 21,7 ± 8,6 | 15,8 ± 8,4 | |
Дистальный отдел предплечья, 33 % | 52,2 ± 10,4 | 21,1 ± 9,4 |
С учетом этого это был проведен анализ уровня МПК и значений Z-критерия в разных отделах скелета у родильниц в зависимости от аллельных вариантов FokI. В табл. 3 представлены полученные результаты.
Таблица 3. Показатели двухэнергетической рентгеновской абсорциометрии у родильниц в зависимости от аллельных вариантов FokI
Table 3. The results of DEXA in the puerperas, depending on the variants of FokI
Участок скелета | Показатель | FF (I) | Ff (II) | ff (III) | Достоверность различий, p |
Поясничный отдел позвоночника L1-L4 | МПК, г/см2 | 1,21 ± 0,03 | 1,17 ± 0,03 | 1,04 ± 0,03 | pI–II = 0,3 pI–III = 0,00026 pII–III = 0,0035 |
Z-критерий, SD | 0,025 ± 0,18 | –0,31 ± 0,16 | –1,28 ± 0,21 | pI–II = 0,17 pI–III = 0,000008 pII–III = 0,0004 | |
Проксимальный отдел бедра | МПК, г/см2 | 1,04 ± 0,02 | 1,0 ± 0,02 | 0,93 ± 0,02 | pI–II = 0,17 pI–III = 0,00069 pII–III = 0,019 |
Z-критерий, SD | 0,16 ± 0,15 | –0,04 ± 0,14 | –0,48 ± 0,18 | pI–II = 0,34 pI–III = 0,008 pII–III = 0,056 | |
Дистальный отдел предплечья, 33 % | МПК, г/см2 | 0,8 ± 0,02 | 0,79 ± 0,02 | 0,77 ± 0,02 | pI–II = 0,6 pI–III = 0,18 pII–III = 0,36 |
Z-критерий, SD | –0,38 ± 0,12 | –0,66 ± 0,11 | –0,98 ± 0,14 | pI–II = 0,088 pI–III = 0,0016 pII–III = 0,079 | |
F = 2,3836, p = 0,00738 | |||||
В поясничном отделе позвоночника наиболее высокими показатели МПК и значения Z-критерия были у пациенток с генотипом FF, а наиболее низкими — при генотипе ff. Пациентки с гетерозиготным генотипом характеризовались промежуточными значениями МПК и Z-критерия в поясничном отделе позвоночника. Сходная картина наблюдалась и при анализе уровня МПК и значений Z-критерия в проксимальном отделе бедра и в дистальном отделе предплечья.
Таким образом, генотип FF был ассоциирован с более высокими значениями МПК, а генотип ff — с более низкими. Результаты корреляционного анализа показали наличие умеренной отрицательной связи между генотипом ff и уровнем МПК в поясничном отделе позвоночника (r = –0,44; р < 0,05) и проксимальном отделе бедра (r = –0,37; р < 0,05).
Заключение
Таким образом, результаты проведенного исследования показали взаимосвязь между определенными аллелями VDR и МПК у родильниц. Высокая предрасположенность к развитию остеопении при беременности отмечается у пациенток с вариантом ff аллеля Fok-I. Определение генотипа FokI (VDR) можно рекомендовать для выявления риска остеопении беременных и в послеродовом периоде. Раннее выявление пациенток группы риска позволит назначать своевременную адекватную терапию.
About the authors
Olga S. Bibkova
I.P. Pavlov First St Petersburg State Medical University
Author for correspondence.
Email: sudakkova@yandex.ru
post-graduate student of Department of general practice
Russian Federation, 6/9, Lva Tolstogo street, St. Petersburg, 197089Dmitriy S. Sudakov
North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov
Email: suddakovv@yandex.ru
assistant professor of the Department of obstetrics and gynecology
Russian Federation, 41, Kirochnaya street, Saint-Petersburg, 191015Evdokia O. Bogdanova
I.P. Pavlov First St Petersburg State Medical University
Email: evdokia.bogdanova@gmail.com
researcher of the Laboratory of biochemical homeostasis Research institute of Nephrology
Russian Federation, 6/9, Lva Tolstogo street, St. Petersburg, 197089Natalia L. Shaporova
I.P. Pavlov First St Petersburg State Medical University
Email: shapnl@mail.ru
professor of the Department of general practice
Russian Federation, 6/9, Lva Tolstogo street, St. Petersburg, 197089Irina E. Zazerskaya
Federal Almazov North-West Medical Research Center
Email: zazera@mail.ru
deputy director for research activities of Institute of perinatology and pediatrics
Russian Federation, 2 Akkuratova str., Saint- Petersburg, 197341Olga V. Galkina
I.P. Pavlov First St Petersburg State Medical University
Email: ovgalkina@mail.ru
head of the Laboratory of biochemical homeostasis Research institute of Nephrology
Russian Federation, 6/9, Lva Tolstogo street, St. Petersburg, 197089Yulia R. Dymarskaya
North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov
Email: julia_dym@mail.ru
assistant professor of the Department of obstetrics and gynecology
Russian Federation, 41, Kirochnaya street, Saint-Petersburg, 191015References
- Kanis JA. The diagnosis of osteoporosis. J Bone Mineral Res. 1994;9:1137-41. doi: 10.1002/jbmr. 5650090802.
- Zintzaras E, Rodopoulou P, Koukoulis GN. BsmI, TaqI, ApaI and FokI polymorphisms in the vitamin D receptor (VDR) gene and the risk of osteoporosis: ameta-analysis. Dis Markers. 2006;22(5-6):317-26. doi: 10.1155/2006/921694.
- Лесняк О.М., Беневоленская Л.И., ред. Остеопороз. – 2-е изд. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. [Lesnjak OM, Benevolenskaja LI, red. Osteoporoz. Moscow: GJeOTAR-Media; 2009. (In Russ.)]
- Karlsson MK, Ahlborg HG, Karlsson C. Maternity and bone mineral density. Acta Orthopedica. 2005;76(1):2-13. doi: 10.1080/00016470510030274.
- Абрамченко В.В. Профилактика и лечение нарушений обмена кальция в акушерстве, гинекологии и перинатологии. – СПб.: ЭЛБИ, 2006. [Abramchenko VV. Profilaktika i lechenie narushenij obmena kal’cija v akusherstve, ginekologii i perinatologii. Saint Petersburg: JeLBI; 2006. (In Russ.)]
- Соколова М.Ю. Дефицит кальция во время беременности // Гинекология. – 2004. – № 5. – C. 268–70. [Sokolova MJu. Deficit kal’cija vo vremja beremennosti. Ginekologija. 2004;(5):268-70. (In Russ.)]
- Щербавская Э.А., Гельцер Б.И. Обмен кальция и метаболизм костной ткани при беременности // Остеопороз и остеопатии. – 2002. – № 2. – C. 27–30. [Shherbavskaja JeA, Gel’cer BI. Obmen kal’cija i metabolizm kostnoj tkani pri beremennosti. Osteoporoz i osteopatii. 2002;(2):27-30. (In Russ.)]
- Гаспарян Н.Д., и др. Остеопенический синдром в I триместре беременности: фоновое заболевание или осложнение гестации? // Российский вестник акушера-гинеколога. – 2005. – № 6. – C. 40–42. [Gasparjan ND, et al. Osteopenicheskij sindrom v I trimestre beremennosti: fonovoe zabolevanie ili oslozhnenie gestacii? Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa. 2005;(6):40-2. (In Russ.)]
- Судаков Д.С., Зазерская И.Е., Галкина О.В., и др. Факторы риска нарушений костного обмена во время беременности // Журнал акушерства и женских болезней. – 2011. – № 1. – C. 66–75. [Sudakov DS, Zazerskaja IE, Galkina OV, et al. Risk factors for bone metabolism disorders during pregnancy. Journal of Obstetrics and Women’s Diseases. 2011;(1):66-75. (In Russ.)]
- Ofludu O, Ofludu D. A case report: pregnancy-induced severe osteoporosis with eight vertebral fracture. Rheumatol Int. 2008;29:197-201. doi: 10.1007/s00296-008-0641-5.
- Aynaci O, et al. Bilateral non-traumatic acetabular and femoral neck fractures due to pregnancy-associated osteoporosis. Arch Orthop Trauma Surg. 2008;128:313-6. doi: 10.1007/s00402-007-0439-z.
- O’Sullivan SM, et al. Bisfosfonates in pregnancy and lactation-associated osteoporosis. Osteoporosis Int. 2006;17:1008-12. doi: 10.1007/s00198-006-0112-3.
- Clemetson IA, et al. Postpartum osteoporosis associated with proximal tibial stress fracture. Skeletal Radiol. 2004;33:96-8. doi: 10.1007/s00256-003-0721-2.
- Karlsson C, Obrant KJ, Karlsson M. Pregnancy and lactation confer reversible bone loss in humans. Osteoporos Int. 2001;12:828-34. doi: 10.1007/s001980170033.
- Black AJ, et al. A detailed assessment of alterations in bone turnover, calcium homeostasis, and bone density in normal pregnancy. J Bone Miner Res. 2000;15:557-63. doi: 10.1359/jbmr.2000.15.3.557.
- Ritchie LD, et al. A longitudinal study of calcium homeostasis during human pregnancy and lactation and after resumption of menses. Am J Clin Nutr. 1998;67:693-701
- Sowers M, et al. A prospective evaluation of bone mineral change in pregnancy. Obstet Gynecol. 1991;77:841-5.
- Drinkwater BL, Chesnut CH. Bone density changes during pregnancy and lactation in active women: a longitudinal study. Bone Miner. 1991;14:153-60. doi: 10.1016/0169-6009(91)90092-E.
- Holmberg-Marttila D, Sievanen H, Tuimala R. Changes in bone mineral density during pregnancy and postpartum: prospective data on five women. Osteoporos Int. 1999;10:41-6. doi: 10.1007/s001980050192.
- Fiore CE, et al. Pregnancy-associated changes in bone density and bone turnover in the physiological state: prospective date on sixteen women. Horm Metab Res. 2003;35(5):313-8. doi: 10.1055/s-2003-41308.
- Naylor KE, et al. The effect of pregnancy on bone density and bone turnover. J Bone Miner Res. 2000;15:129-37. doi: 10.1359/jbmr.2000.15.1.129.
- More C, et al. The effects of pregnancy and lactation on bone mineral density. Osteoporos Int. 2001;12:732-7. doi: 10.1007/s001980170048.
- Судаков Д.С., и др. Дозозависимый эффект влияния потребления кальция на фосфорно-кальциевый и костный обмены при беременности // Остеопороз и остеопатии. – 2010. – № 2. – C. 7–11. [Sudakov DS, et al. Dozozavisimyj jeffekt vlijanija potreblenija kal’cija na fos-forno-kal’cievyj i kostnyj obmeny pri beremennosti. Osteoporoz i osteopatii. 2010;(2):7-11. (In Russ.)]
- Ralston S, Uitterlinden A. Genetics of Osteoporosis. Endocrine Reviews. 2010;31(5):629-62. doi: 10.1210/er.2009-0044.
- Bhanushali А, et al. Frequency of fokI and taqI polymorphism of vitamin D receptor gene in Indian population and its association with 258hydroxyvitamin D levels. Ind J Hum Genetics. 2009;15(3):108-13. doi: 10.4103/0971-6866.60186.
- Akemi Morita, et al. Prediction of bone mineral density from vitamin D receptor polymorphisms is uncertain in representative samples of Japanese Women. The Japanese Population-based Osteoporosis (JPOS) Study. Int J Epidemiol. 2004;33(5):979-88. doi: 10.1093/ije/dyh245.
- Fang Y, et al. Promoter and 3?-Untranslated-Region Haplotypes in the Vitamin D Receptor Gene Predispose to Osteoporotic Fracture: The Rotterdam Study. Am J Hum Genet. 2005;77(5):807-23. doi: 10.1086/497438.
- Gross C, et al. The vitamin D receptor gene start codon polymorphism: a functional analysis of FokI variants. J Bone Miner Res. 1998;13:1691-9. doi: 10.1359/jbmr.1998.13.11.1691.
- Arai H. A vitamin D receptor gene polymorphism in the translation initiation codon: effect on protein activity and relation to bone mineral density in Japanese women. J Bone Miner Res. 1997;12:915-21. doi: 10.1359/jbmr.1997.12.6.915.
- Jurutka PW. The polymorphic N terminus in human vitamin D receptor isoforms influences transcriptional activity by modulating interaction with transcription factor IIB. Mol Endocrinol. 2000;14:401-20. doi: 10.1210/mend.14.3.0435.
- Bandres E, Pombo I, Gonzalez Huarriz M. Association between bone mineral density and polymorphisms of the VDR, ERalpha, COL1A1 and CTR genes in Spanish postmenopausal women. J Endocrinol Invest. 2005;4:312-21. doi: 10.1007/BF03347196.
- Chen HY. Relation of vitamin D receptor FokI start codon polymorphism to bone mineral density and occurrence of osteoporosis in postmenopausal women in Taiwan. Acta Obstet Gynecol Scand. 2002;81(2):93-8.
- Mencej-Bedrac S, et al. The combinations of polymorphisms in vitamin D receptor, osteoprotegerin and tumour necrosis factor superfamily member 11 genes are associated with bone mineral density. J Molecular Endocrinology. 2009;42:239-47. doi: 10.1677/JME-08-0108.
- Harris SS, Eccleshall TR, Gross C. The vitamin D receptor start codon polymorphism (FokI) and bone mineral density in premenopausal American black and white women. J Bone Miner Res. 1997;12(7):1043-8. doi: 10.1359/jbmr.1997.12.7.1043.
- Mitra S. Vitamin D receptor gene polymorphisms and bone mineral density in postmenopausal Indian women. Maturitas. 2006;55(1):27-35. doi: 10.1016/j.maturitas.2006.01.003.
- Zajickova K, Zofkova I, Bahbouh R. Vitamin D receptor gene polymorphisms, bone mineral density and bone turnover: FokI genotype is related to postmenopausal bone mass. Physiol Res. 2002;51(5):501-9.
Supplementary files
