The contribution of polymorphism in VDR gene FОKI in the development of osteopenia in pregnancy

Cover Page

Abstract


The study involved 89 postpartum women and 97 nonpregnant women aged 20 to 35 years. The results of a genetic test compared with the BMD. In parturients in the lumbar spine the highest IPC and the value of the Z-scores were in patients with genotype FF, and the lowest with the genotype ff. Patients with the heterozygous genotype were charac terized by intermediate values of the BMD and Z-scores in the lumbar spine. A similar results was observed in the proximal femur and the distal forearm. The results of the correlation analysis showed a moderate negative correlation between the ff genotype and the level of BMD in lumbar spine (r = –0,44; p < 0.05) and proximal femur (r = –0.37; p < 0.05).


Full Text

Введение

Успехи современной генетики в расшифровке генома человека проложили путь к поиску так называемых «генов-кандидатов», наличие которых ассоциировано с развитием многочисленных мультифакторных заболеваний. Одним из таких заболеваний является остеопороз — патология костной ткани, характеризующаяся снижением минеральной плотности костной ткани, изменениями ее микроархитектоники, уменьшением прочности костей и повышением риска переломов при минимальном воздействии [1]. На развитие остеопороза влияют многочисленные модифицируемые и немодифицируемые факторы, безусловным считается, что существенный вклад в его развитие вносит генотип [2].

Все больший интерес к себе в последнее время привлекают изменения процесса ремоделирования костной ткани у женщин при беременности и лактации. Сами по себе беременность и лактация в настоящее время не рассматриваются в качестве факторов риска развития постменопаузального остеопороза [3, 4]. Тем не менее имеются данные об изменениях архитектоники костной ткани при беременности, обусловленных усилением остеорезорбции и замедлением остеообразования для обеспечения потребностей развивающегося плода в кальции [5, 6]. Растущему плоду кальций необходим для формирования и роста костной и мышечной ткани, сердца и нервной системы. При этом в третьем триместре беременности растущий плод ежесуточно накапливает до 250–300 мг кальция. Возросшие потребности плода в кальции обеспечиваются усилением абсорбции его в кишечнике беременной женщины [5, 6]. В случае недостаточного поступлении кальция с пищей происходит усиление процессов резорбции костной ткани будущей матери, что сказывается на снижении минеральной плотности костной ткани (МПК) у родильниц [7–9]. Эти изменения в ряде случаев могут приводить даже к патологическим переломам [10–14]. На рис. 1 представлены обобщенные данные различных авторов о степени снижения МПК во время беременности [14–22].

 

Рис. 1. Литературные данные о влиянии беременности на минеральную плотность костной ткани

 

Проведенные в последние годы исследования МПК практически здоровых молодых женщин Санкт-Петербурга и Ленинградской области выявили широкую распространенность у них остеопении [9, 23]. Кроме того, было показано, что беременность приводит к усилению ремоделирования костной ткани в некоторых случаях с преобладанием остеорезорбции [9, 23]. Несмотря на имеющиеся убедительные данные о том, что недостаточное потребление кальция с пищей во время беременности ассоциировано с развитием остеопении у родильниц, в ряде случаев описано наличие остеопении и у беременных со сбалансированной по содержанию в ней кальция диетой. Это заставляет предположить наличие генетических факторов, которые не позволяют костному обмену адаптироваться к новым условиям, возникающим при беременности, приводя к его разбалансировке [9].

Молекулярные исследования особенностей пациентов с остеопорозом фокусируются на генах молекул, вовлеченных в регуляцию ремоделирования костной ткани, таких как витамин D и его рецептор, кодируемый геном VDR (vitamin D receptor) [24]. В гене VDR в связи с риском развития остеопороза в последнее время наиболее активно исследуются четыре однонуклеотидных полиморфизма — FokI, ApaI, BsmI, TaqI [25–27]. Полиморфизм FokI (rs10735810) расположен во втором экзоне гена VDR. При замене T > C в позиции 30920 (ATC > ACG) первый старт-кодон мРНК утрачивается (AUG > ACG) и синтез продукта начинается со второго старт-кодона [28]. Результаты исследований H. Arai et al. (1997) и P.W. Jurutka et al. (2000) позволили предположить, что «короткий» вариант белка VDR (424 а. к. о., F-аллель) представляет транскрипционно более мощный вариант белка VDR за счет более эффективного взаимодействия с транскрипционным фактором IIB (TFIIB) и является в 1,7 раза более активным, чем «длинный» вариант (427 а. к. о., f-аллель) [29, 30]. Ген рецептора витамина D активно изучается с целью применения для диагностики остеопороза. Исследования in vitro показали, что аллели FokI различаются по способности к запуску экспрессии репортерного гена [24]. В клинических исследованиях была выявлена связь генотипа FokI и МПК: при ff-генотипе значения МПК оказались ниже, чем при FF- и Ff-генотипах. Однако в связи с неоднородностью обследуемых групп, различающихся по гормональному статусу, возрасту, расе обследуемых и т. д., нельзя сделать окончательных выводов о роли аллельных вариантов FokI в развитии раннего остеопороза и остеопении у женщин репродуктивного возраста и в послеродовом периоде [26, 31–36].

Цель исследования: оценить роль однонуклео тидного полиморфизма FokI (VDR) в нарушении процессов ремоделирования костной ткани при беременности и развитии остеопении у родильниц.

Mатериал и методы исследования

В исследование было включено 186 пациенток в возрасте от 24 до 32 лет, родившихся и проживающих на территории Санкт-Петербурга и Ленинградской области. Основная группа была представлена 89 родильницами, обследование которых проводилось на 4–6-е сутки послеродового периода. Группа сравнения состояла из 97 условно здоровых небеременных женщин. Пациентки подписывали информированное согласие на участие в исследовании.

Всем пациенткам проводилось определение генотипа FokI (VDR) методом ПЦР-ПДРФ. Для выделения ДНК применяли наборы «Проба-ГС» (ДНК-Технология, Москва). Для амплификации фрагмента гена VDR, содержащего нуклеотидный полиморфизм FokI, применяли прямой 5’-AGCTGGCCCTGGCACTGACTCTGGCTCT-3’ и обратный 5’-ATGGAAACACCTTGCTTCTTCTCCCTC-3’ праймеры [23]. Реакция амплификации выполнялась по стандартной программе на приборе iCycler (BioTeck, Великобритания). Продукт амплификации подвергался рестрикции ферментом FokI («Сибэнзим», Новосибирск) в соотношении 1 ед. фермента на 10 мкл амплификационной смеси в течение ночи при температуре 37 °C. Визуализацию результатов проводили в УФ-свете после электрофореза в 2 % агарозном геле. Размеры полученных фрагментов определяли с помощью DNA Ladder (Fermentas, USA), наличие фрагмента 265 п. о. соответствовало доминантной гомозиготе FF, фрагмент 196 п. о. соответствовал рецессивной гомозиготе ff, 265 и 196 п. о. соответствовали гетерозиготе Ff.

Измерение МПК производилось на 4–6-е сут ки после родов и после 6 месяцев лактации методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) на рентгеновском денситометре кости Lunar фирмы GE Medical Systems LUNAR (США). Для оценки степени снижения МПК применяли Z-критерий.

Статистическая обработка результатов проводилась ресурсами программного обеспечения Statistica 8.0, критический уровень значимости для всех статистических тестов принимался равным 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Оценка результатов ДЭРА у обследованных пациенток показала, что родильницы характеризовались более низкими показателями МПК, чем пациентки группы сравнения, во всех отделах скелета. Средние значения МПК, Т- и Z-критерия приведены в табл. 1.

 

Таблица 1. Показатели двухэнергетической рентгеновской абсорциометрии у пациенток основной группы и группы сравнения

Table 1. The results of DEXA in patients of the main group and the comparison group

Участок скелета

Показатель

Основная  группа

Группа  сравнения

Достоверность различий, p

Поясничный отдел позвоночника L1-L4

МПК, г/см2

1,15 ± 0,02

1,18 ± 0,02

0,23

T-критерий, SD

–0,44 ± 0,1

–0,14 ± 0,1

0,07

Z-критерий, SD

–0,45 ± 0,1

0,04 ± 0,1

0,001

F = 10,615, p = 0,00001

Проксимальный отдел бедра

МПК, г/см2

1,0 ± 0,01

1,02 ± 0,01

0,192

T-критерий, SD

–0,09 ± 0,1

0,1 ± 0,09

0,16

Z-критерий, SD

–0,09 ± 0,09

0,25 ± 0,09

0,009

F = 9,7527, p = 0,00001

Дистальный отдел предплечья, 33 %

МПК, г/см2

0,79 ± 0,01

0,82 ± 0,01

0,004

T-критерий, SD

–0,65 ± 0,07

–0,67 ± 0,07

0,853

Z-критерий, SD

–0,65 ± 0,07

–0,69 ± 0,07

0,692

F = 2,3836, p = 0,00738

Примечание: МПК — минеральная плотность костной ткани

 

В группе родильниц частота остеопении оказалась достоверно выше, чем в группе сравнения (48,3 ± 5,3 и 26,8 ± 4,5 %, р < 0,01). При этом имелись различия в частоте остеопении в разных отделах скелета. Так, в поясничном отделе позвоночника в основной группе частота остео пении составила 24,7 ± 4,6 %, в группе сравнения — 11,5 ± 3,2 % (р < 0,05). В проксимальном отделе бедра в основной группе снижение МПК имело место в 10,1 ± 3,2 % случаев, а в группе сравнения — в 7,2 ± 2,6 % случаев. В дистальном отделе предплечья остеопения была выявлена у 29,2 ± 4,8 % родильниц и 18,6 ± 3,9 % небеременных женщин.

В настоящем исследовании в группе из 186 женщин генотип FF встречался в 34,5 ± 3,5 % случаев (n = 64), Ff — у 43,0 ± 3,6 % обследованных (n = 80), ff — у 22,6 ± 3,1 % (n = 42), частота аллели F составила 54,1 ± 3,1 %, а аллели f — 45,9 ± 3,1 %. В основной группе генотип FF встречался у 33,7 ± 5,0 %, Ff — у 40,4 ± 5,2 %, ff — у 25,8 ± 4,6 %. В группе сравнения генотип FF выявлен у 35,1 ± 4,8 %, Ff — у 46,4 ± 5,1 %, ff — у 19,6 ± 4,0 %. Таким образом, частота встречаемости разных аллелей в обоих подгруппах была практически одинаковой. Проведенный анализ показал, что частота остео пении в обеих группах обследованных пациенток различалась в зависимости от генотипа (табл. 2). В обеих группах наиболее часто остеопения встречалась у пациенток с генотипом ff во всех отделах скелета.

 

Таблица 2. Частота остеопении в отделах скелета у родильниц и пациенток группы сравнения в зависимости от аллельных вариантов FokI

Table 2. The frequency of osteopenia in the parts of the skeleton in the puerperas and patients of the com-parison group, depending on the variants of FokI

Генотип

Участок скелета

Основная  группа

Группа  сравнения

FF

Поясничный отдел позвоночника L1-L4

3,3 ± 3,3

5,9 ± 4,0

Проксимальный отдел бедра

3,3 ± 3,3

2,9 ± 2,9

Дистальный отдел предплечья, 33 %

16,7 ± 6,8

11,8 ± 5,5

Ff

Поясничный отдел позвоночника L1-L4

19,4 ± 6,6

9,1 ± 4,3

Проксимальный отдел бедра

8,3 ± 4,6

6,8 ± 3,8

Дистальный отдел предплечья, 33 %

25,0 ± 7,2

22,7 ± 6,3

ff

Поясничный отдел позвоночника L1-L4

60,9 ± 10,2

26,3 ± 10,1

Проксимальный отдел бедра

21,7 ± 8,6

15,8 ± 8,4

Дистальный отдел предплечья, 33 %

52,2 ± 10,4

21,1 ± 9,4

 

С учетом этого это был проведен анализ уровня МПК и значений Z-критерия в разных отделах скелета у родильниц в зависимости от аллельных вариантов FokI. В табл. 3 представлены полученные результаты.

 

Таблица 3. Показатели двухэнергетической рентгеновской абсорциометрии у родильниц в зависимости от аллельных вариантов FokI

Table 3. The results of DEXA in the puerperas, depending on the variants of FokI

Участок скелета

Показатель

FF

(I)

Ff

(II)

ff

(III)

Достоверность различий, p

Поясничный отдел позвоночника L1-L4

МПК, г/см2

1,21 ± 0,03

1,17 ± 0,03

1,04 ± 0,03

pI–II = 0,3

pI–III = 0,00026

pII–III = 0,0035

Z-критерий, SD

0,025 ± 0,18

–0,31 ± 0,16

–1,28 ± 0,21

pI–II = 0,17

pI–III = 0,000008

pII–III = 0,0004

Проксимальный отдел бедра

МПК, г/см2

1,04 ± 0,02

1,0 ± 0,02

0,93 ± 0,02

pI–II = 0,17

pI–III = 0,00069

pII–III = 0,019

Z-критерий, SD

0,16 ± 0,15

–0,04 ± 0,14

–0,48 ± 0,18

pI–II = 0,34

pI–III = 0,008

pII–III = 0,056

Дистальный отдел предплечья, 33 %

МПК, г/см2

0,8 ± 0,02

0,79 ± 0,02

0,77 ± 0,02

pI–II = 0,6

pI–III = 0,18

pII–III = 0,36

Z-критерий, SD

–0,38 ± 0,12

–0,66 ± 0,11

–0,98 ± 0,14

pI–II = 0,088

pI–III = 0,0016

pII–III = 0,079

 

F = 2,3836, p = 0,00738

 

В поясничном отделе позвоночника наиболее высокими показатели МПК и значения Z-критерия были у пациенток с генотипом FF, а наиболее низкими — при генотипе ff. Пациентки с гетерозиготным генотипом характеризовались промежуточными значениями МПК и Z-критерия в поясничном отделе позвоночника. Сходная картина наблюдалась и при анализе уровня МПК и значений Z-критерия в проксимальном отделе бедра и в дистальном отделе предплечья.

Таким образом, генотип FF был ассоциирован с более высокими значениями МПК, а генотип ff — с более низкими. Результаты корреляционного анализа показали наличие умеренной отрицательной связи между генотипом ff и уровнем МПК в поясничном отделе позвоночника (r = –0,44; р < 0,05) и проксимальном отделе бедра (r = –0,37; р < 0,05).

Заключение

Таким образом, результаты проведенного исследования показали взаимосвязь между определенными аллелями VDR и МПК у родильниц. Высокая предрасположенность к развитию остеопении при беременности отмечается у пациенток с вариантом ff аллеля Fok-I. Определение генотипа FokI (VDR) можно рекомендовать для выявления риска остеопении беременных и в послеродовом периоде. Раннее выявление пациенток группы риска позволит назначать своевременную адекватную терапию.

About the authors

Olga S. Bibkova

I.P. Pavlov First St Petersburg State Medical University

Author for correspondence.
Email: sudakkova@yandex.ru

Russian Federation, 6/9, Lva Tolstogo street, St. Petersburg, 197089

post-graduate student of Department of general practice

Dmitriy S. Sudakov

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: suddakovv@yandex.ru

Russian Federation, 41, Kirochnaya street, Saint-Petersburg, 191015

assistant professor of the Department of obstetrics and gynecology

Evdokia O. Bogdanova

I.P. Pavlov First St Petersburg State Medical University

Email: evdokia.bogdanova@gmail.com

Russian Federation, 6/9, Lva Tolstogo street, St. Petersburg, 197089

researcher of the Laboratory of biochemical homeostasis Research institute of Nephrology

Natalia L. Shaporova

I.P. Pavlov First St Petersburg State Medical University

Email: shapnl@mail.ru

Russian Federation, 6/9, Lva Tolstogo street, St. Petersburg, 197089

professor of the Department of general practice

Irina E. Zazerskaya

Federal Almazov North-West Medical Research Center

Email: zazera@mail.ru

Russian Federation, 2 Akkuratova str., Saint- Petersburg, 197341

deputy director for research activities of Institute of perinatology and pediatrics

Olga V. Galkina

I.P. Pavlov First St Petersburg State Medical University

Email: ovgalkina@mail.ru

Russian Federation, 6/9, Lva Tolstogo street, St. Petersburg, 197089

head of the Laboratory of biochemical homeostasis Research institute of Nephrology

Yulia R. Dymarskaya

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: julia_dym@mail.ru

Russian Federation, 41, Kirochnaya street, Saint-Petersburg, 191015

assistant professor of the Department of obstetrics and gynecology

References

  1. Kanis JA. The diagnosis of osteoporosis. J Bone Mineral Res. 1994;9:1137-41. doi: 10.1002/jbmr. 5650090802.
  2. Zintzaras E, Rodopoulou P, Koukoulis GN. BsmI, TaqI, ApaI and FokI polymorphisms in the vitamin D receptor (VDR) gene and the risk of osteoporosis: ameta-analysis. Dis Markers. 2006;22(5-6):317-26. doi: 10.1155/2006/921694.
  3. Лесняк О.М., Беневоленская Л.И., ред. Остеопороз. – 2-е изд. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. [Lesnjak OM, Benevolenskaja LI, red. Osteoporoz. Moscow: GJeOTAR-Media; 2009. (In Russ.)]
  4. Karlsson MK, Ahlborg HG, Karlsson C. Maternity and bone mineral density. Acta Orthopedica. 2005;76(1):2-13. doi: 10.1080/00016470510030274.
  5. Абрамченко В.В. Профилактика и лечение нарушений обмена кальция в акушерстве, гинекологии и перинатологии. – СПб.: ЭЛБИ, 2006. [Abramchenko VV. Profilaktika i lechenie narushenij obmena kal’cija v akusherstve, ginekologii i perinatologii. Saint Petersburg: JeLBI; 2006. (In Russ.)]
  6. Соколова М.Ю. Дефицит кальция во время беременности // Гинекология. – 2004. – № 5. – C. 268–70. [Sokolova MJu. Deficit kal’cija vo vremja beremennosti. Ginekologija. 2004;(5):268-70. (In Russ.)]
  7. Щербавская Э.А., Гельцер Б.И. Обмен кальция и метаболизм костной ткани при беременности // Остеопороз и остеопатии. – 2002. – № 2. – C. 27–30. [Shherbavskaja JeA, Gel’cer BI. Obmen kal’cija i metabolizm kostnoj tkani pri beremennosti. Osteoporoz i osteopatii. 2002;(2):27-30. (In Russ.)]
  8. Гаспарян Н.Д., и др. Остеопенический синдром в I триместре беременности: фоновое заболевание или осложнение гестации? // Российский вестник акушера-гинеколога. – 2005. – № 6. – C. 40–42. [Gasparjan ND, et al. Osteopenicheskij sindrom v I trimestre beremennosti: fonovoe zabolevanie ili oslozhnenie gestacii? Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa. 2005;(6):40-2. (In Russ.)]
  9. Судаков Д.С., Зазерская И.Е., Галкина О.В., и др. Факторы риска нарушений костного обмена во время беременности // Журнал акушерства и женских болезней. – 2011. – № 1. – C. 66–75. [Sudakov DS, Zazerskaja IE, Galkina OV, et al. Risk factors for bone metabolism disorders during pregnancy. Journal of Obstetrics and Women’s Diseases. 2011;(1):66-75. (In Russ.)]
  10. Ofludu O, Ofludu D. A case report: pregnancy-induced severe osteoporosis with eight vertebral fracture. Rheumatol Int. 2008;29:197-201. doi: 10.1007/s00296-008-0641-5.
  11. Aynaci O, et al. Bilateral non-traumatic acetabular and femoral neck fractures due to pregnancy-associated osteoporosis. Arch Orthop Trauma Surg. 2008;128:313-6. doi: 10.1007/s00402-007-0439-z.
  12. O’Sullivan SM, et al. Bisfosfonates in pregnancy and lactation-associated osteoporosis. Osteoporosis Int. 2006;17:1008-12. doi: 10.1007/s00198-006-0112-3.
  13. Clemetson IA, et al. Postpartum osteoporosis associated with proximal tibial stress fracture. Skeletal Radiol. 2004;33:96-8. doi: 10.1007/s00256-003-0721-2.
  14. Karlsson C, Obrant KJ, Karlsson M. Pregnancy and lactation confer reversible bone loss in humans. Osteoporos Int. 2001;12:828-34. doi: 10.1007/s001980170033.
  15. Black AJ, et al. A detailed assessment of alterations in bone turnover, calcium homeostasis, and bone density in normal pregnancy. J Bone Miner Res. 2000;15:557-63. doi: 10.1359/jbmr.2000.15.3.557.
  16. Ritchie LD, et al. A longitudinal study of calcium homeostasis during human pregnancy and lactation and after resumption of menses. Am J Clin Nutr. 1998;67:693-701
  17. Sowers M, et al. A prospective evaluation of bone mineral change in pregnancy. Obstet Gynecol. 1991;77:841-5.
  18. Drinkwater BL, Chesnut CH. Bone density changes during pregnancy and lactation in active women: a longitudinal study. Bone Miner. 1991;14:153-60. doi: 10.1016/0169-6009(91)90092-E.
  19. Holmberg-Marttila D, Sievanen H, Tuimala R. Changes in bone mineral density during pregnancy and postpartum: prospective data on five women. Osteoporos Int. 1999;10:41-6. doi: 10.1007/s001980050192.
  20. Fiore CE, et al. Pregnancy-associated changes in bone density and bone turnover in the physiological state: prospective date on sixteen women. Horm Metab Res. 2003;35(5):313-8. doi: 10.1055/s-2003-41308.
  21. Naylor KE, et al. The effect of pregnancy on bone density and bone turnover. J Bone Miner Res. 2000;15:129-37. doi: 10.1359/jbmr.2000.15.1.129.
  22. More C, et al. The effects of pregnancy and lactation on bone mineral density. Osteoporos Int. 2001;12:732-7. doi: 10.1007/s001980170048.
  23. Судаков Д.С., и др. Дозозависимый эффект влияния потребления кальция на фосфорно-кальциевый и костный обмены при беременности // Остеопороз и остеопатии. – 2010. – № 2. – C. 7–11. [Sudakov DS, et al. Dozozavisimyj jeffekt vlijanija potreblenija kal’cija na fos-forno-kal’cievyj i kostnyj obmeny pri beremennosti. Osteoporoz i osteopatii. 2010;(2):7-11. (In Russ.)]
  24. Ralston S, Uitterlinden A. Genetics of Osteoporosis. Endocrine Reviews. 2010;31(5):629-62. doi: 10.1210/er.2009-0044.
  25. Bhanushali А, et al. Frequency of fokI and taqI polymorphism of vitamin D receptor gene in Indian population and its association with 258hydroxyvitamin D levels. Ind J Hum Genetics. 2009;15(3):108-13. doi: 10.4103/0971-6866.60186.
  26. Akemi Morita, et al. Prediction of bone mineral density from vitamin D receptor polymorphisms is uncertain in representative samples of Japanese Women. The Japanese Population-based Osteoporosis (JPOS) Study. Int J Epidemiol. 2004;33(5):979-88. doi: 10.1093/ije/dyh245.
  27. Fang Y, et al. Promoter and 3?-Untranslated-Region Haplotypes in the Vitamin D Receptor Gene Predispose to Osteoporotic Fracture: The Rotterdam Study. Am J Hum Genet. 2005;77(5):807-23. doi: 10.1086/497438.
  28. Gross C, et al. The vitamin D receptor gene start codon polymorphism: a functional analysis of FokI variants. J Bone Miner Res. 1998;13:1691-9. doi: 10.1359/jbmr.1998.13.11.1691.
  29. Arai H. A vitamin D receptor gene polymorphism in the translation initiation codon: effect on protein activity and relation to bone mineral density in Japanese women. J Bone Miner Res. 1997;12:915-21. doi: 10.1359/jbmr.1997.12.6.915.
  30. Jurutka PW. The polymorphic N terminus in human vitamin D receptor isoforms influences transcriptional activity by modulating interaction with transcription factor IIB. Mol Endocrinol. 2000;14:401-20. doi: 10.1210/mend.14.3.0435.
  31. Bandres E, Pombo I, Gonzalez Huarriz M. Association between bone mineral density and polymorphisms of the VDR, ERalpha, COL1A1 and CTR genes in Spanish postmenopausal women. J Endocrinol Invest. 2005;4:312-21. doi: 10.1007/BF03347196.
  32. Chen HY. Relation of vitamin D receptor FokI start codon polymorphism to bone mineral density and occurrence of osteoporosis in postmenopausal women in Taiwan. Acta Obstet Gynecol Scand. 2002;81(2):93-8.
  33. Mencej-Bedrac S, et al. The combinations of polymorphisms in vitamin D receptor, osteoprotegerin and tumour necrosis factor superfamily member 11 genes are associated with bone mineral density. J Molecular Endocrinology. 2009;42:239-47. doi: 10.1677/JME-08-0108.
  34. Harris SS, Eccleshall TR, Gross C. The vitamin D receptor start codon polymorphism (FokI) and bone mineral density in premenopausal American black and white women. J Bone Miner Res. 1997;12(7):1043-8. doi: 10.1359/jbmr.1997.12.7.1043.
  35. Mitra S. Vitamin D receptor gene polymorphisms and bone mineral density in postmenopausal Indian women. Maturitas. 2006;55(1):27-35. doi: 10.1016/j.maturitas.2006.01.003.
  36. Zajickova K, Zofkova I, Bahbouh R. Vitamin D receptor gene polymorphisms, bone mineral density and bone turnover: FokI genotype is related to postmenopausal bone mass. Physiol Res. 2002;51(5):501-9.

Supplementary files

There are no supplementary files to display.

Statistics

Views

Abstract - 421

PDF (Russian) - 253

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Dimensions


Copyright (c) 2017 Bibkova O.S., Sudakov D.S., Bogdanova E.O., Shaporova N.L., Zazerskaya I.E., Galkina O.V., Dymarskaya Y.R.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies