Лекарственно-индуцированный цитолитический синдром при беременности: клинические и биохимические критерии диагностики

Полный текст

Введение

В последние годы во всем мире увеличивается употребление населением лекарственных препаратов. Начиная с 1990-х годов специалистами Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) отмечен существенный рост частоты лекарственно индуцированного поражения печени [1]. По данным ряда авторов, частота развития лекарственно индуцированных поражений печени (ЛИПП) составляет не менее 6–10 случаев на 100 000 пациентов, получающих медикаментозное лечение [2]. В структуре острых и хронических заболеваний печени ЛИПП достигают, по данным Drug Induced Liver Injure Network (DILIN), 20 % [3]. К факторам риска лекарственно индуцированного поражения относят возраст старше 40 лет, женский пол, беременность, ожирение, полипрагмазию (употребление одновременно трех и более лекарственных препаратов), длительный прием и высокую дозировку лекарственных препаратов, наличие хронических заболеваний печени [4, 5].

Печень является наиболее важным органом, поддерживающим гомеостаз, контролирующим множество обменных процессов, метаболизм эндогенных и экзогенных веществ. При беременности возрастает нагрузка на печень в связи с увеличением синтеза половых гормонов в плаценте, необходимостью их инактивации, а также потребностью в обезвреживании продуктов жизнедеятельности плода и обеспечении его пластическим материалом. К физиологическим изменениям при беременности, которые могут влиять на всасывание, распределение, метаболизм и выведение лекарственных препаратов, относятся: увеличение pH желудочного сока, снижение перистальтики кишечника, повышение сердечного выброса, повышение скорости клубочковой фильтрации [6]. Снижение концентрации альбумина при беременности как ведущего переносчика метаболитов лекарств также может приводить к нарушению их связывания и переноса. Изменения гормонального фона при беременности приводят к ослаблению моторно-кинетической функции желчного пузыря, сгущению желчи, образованию микролитов и развитию холестаза с нарушением выделения метаболитов лекарственных веществ [7]. Данные изменения при беременности могут повышать гепатотоксическое действие лекарственных препаратов.

В последние десятилетия отмечен рост числа употребляемых при беременности лекарственных препаратов. По данным ряда международных и отечественных исследований, лекарственные средства получают более 75 % беременных женщин [8, 9]. Наиболее часто используемыми рецептурными препаратами при беременности являются: левотироксин, препараты прогестерона и амоксициллин [10]. По мнению Е. Ереминой (2015), основной причиной развития ЛИПП у беременных являются гормональные препараты в сочетании с высокодозовыми витаминно-минеральными комплексами [7]. Полипрагмазия может приводить к тому, что в связи с конкуренцией лекарств за метаболические пути (одно из веществ может влиять на конъюгацию метаболитов другого) происходит усиление или угнетение активности фермента цитохром P 450. Синтетические гормональные стероиды относятся к важным индукторам метаболизма лекарств [11]. Факторы, влияющие на усиление метаболизирующих систем, одновременно усиливают токсичность большинства веществ.

При беременности у 3–5 % женщин выявляются нарушения показателей функционального состояния печени, которые проявляются следующими синдромами: цитолизом, холестазом, печеночно-клеточной недостаточностью и иммуновоспалительными синдромами [12]. ЛИПП у беременных чаще всего характеризуется преобладанием цитолитического или холестатического синдромов. Выделяют четыре основных механизма патологического действия лекарств на печень: прямое токсическое действие лекарств на гепатоциты, токсическое действие метаболитов лекарств, действие иммунных комплексов на гепатоциты (иммуноаллергическое поражение печени) и развитие идиосинкразии (повышенной чувствительности организма к действию на него других лекарственных средств).

В последние годы в литературе чаще появляются сообщения о нарушении функции печени у беременных, которые проявляются изолированным повышением трансаминаз — аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) — в первой половине беременности. Риск нарушения функции печени у женщин после применения ВРТ возрастает в 6,5 раза по сравнению с естественно наступившей беременностью [7, 13, 14], что обусловлено значительной лекарственной нагрузкой, в том числе гормональными препаратами. Нарушения функции печеночных тестов при синдроме гиперстимуляции яичников (СГЯ) наблюдается у 30–40 % пациенток [15], что связано с высоким уровнем эндогенных и экзогенных гормонов.

Патогенез гепатотоксического действия гормональных препаратов до конца не изучен. Ряд исследователей предполагает, что возможная причина нарушения печеночных тестов при беременности после ЭКО и стимуляции овуляции — микроциркуляторные нарушения. Так, C.D. Chen и M.Y. Wu (2000) отметили, что увеличение концентрации некоторых биологически активных молекул (ангиотензин, интерлейкины-18, -1, -6, -8, фактор некроза опухоли-α, сосудисто-эндотелиальный фактор роста), наблюдаемое при СГЯ, может привести к активации тромбообразования — развитию микротромбозов, ишемии ткани печени и развитию ее повреждения, что вызывает нарушение печеночной продукции альбуминов [16]. Гиперэстрогения в индуцированном цикле может вызывать избыточную сосудистую проницаемость с массивным выходом жидкости из микроциркуляторного русла, активацию прокоагулянтного звена гемостаза. Эти нарушения в конечном счете приводят к ишемии печеночной ткани, повреждению гепатоцитов, что, в свою очередь, нарушает белково-синтетическую функцию и приводит к изменениям продукции альбуминов и факторов свертывающей системы крови.

Согласно теории Y. Toyoda (2012) возможным механизмом повреждения гепатоцитов при беременности является активация иммунных реакций, что связывают с высокой концентрацией прогестерона в крови и препаратов прогестеронового ряда [17].

Течение беременности у женщин с нарушением функции печени сопряжено с развитием акушерских осложнений. По данным ряда авторов [13, 14], нарушение функции печени коррелирует с высокой частотой невынашивания, развития плацентарной недостаточности, повышенной частотой кесарева сечения, рождением детей с низкой массой тела и перинатальными осложнениями. В своем исследовании R.A. Jackson (2004) заметил, что у женщин с одноплодной беременностью после ЭКО (даже в случае бесплодия по мужскому фактору) отмечалась высокая частота невынашивания беременности, тяжелого гестоза и перинатальной смертности по сравнению с женщинами, у которых беременность наступила в естественном цикле [18]. У женщин с эндотелиальной дисфункцией, обсусловленной СГЯ, в ранние сроки беременности, по мнению исследователей, увеличивается риск раннего развития гестоза, который чаще характеризуется тяжелым течением. По данным I.F. Carbone (2011), увеличение риска раннего развития тяжелого гестоза у пациенток после ЭКО в 4 раза по сравнению со спонтанно наступившей беременностью связано с нарушением плацентарной перфузии при беременности (повышенным индексом резистентности маточных артерий), которое автор наблюдал в своем исследовании с 11 недель беременности [19]. В исследовании E. Mei-Dan (2013) отмечено, что повышение уровня АЛТ и АСТ в первые 20 недель беременности приводит к увеличению частоты развития тяжелого гестоза [20].

Как правило, для врача диагностирование ЛИПП является сложной проблемой, так как возможно несколько вариантов клинико-патогенетического течения данного синдрома, диагноз устанавливается после исключения другой возможной патологии печени. В настоящее время не разработаны четкие принципы терапии ЛИПП. Трудности терапии ЛИПП у беременных сопряжены с тем, что большое число препаратов запрещено при беременности и их воздействие на организм плода и беременной женщины, особенно в I триместре, не изучено.

Целью работы явилась оценка клинико-лабораторых проявлений лекарственно индуцированного цитолитического синдрома при беременности.

Материалы и методы

С 2012 по 2016 год в ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта» обследованы 62 беременные, которые имели клинико-биохимические проявления цитолитического синдрома и составили основную группу. Критерии включения в основную группу: беременные, получающие гормональную терапию, у которых диагностирован цитолитический синдром в I триместре беременности. Критерии исключения: вирусные гепатиты, желчекаменная болезнь, аутоиммунные заболевания печени, сахарный диабет и наличие раннего токсикоза беременных.

Группу сравнения составили 20 беременных женщин с нормальными показателями функции печени, получающие гормональную терапию для профилактики или лечения невынашивания беременности в I триместре.

В контрольную группу включены 12 женщин в I триместре беременности, не получающие гормональную терапию.

При оценке клинико-анамнестических данных учитывали связь между приемом препаратов и развитием гепатотоксической реакции, исключение других возможных причин поражения печени, положительный эффект после отмены/снижения дозировок гормональных препаратов. С целью диагностики состояния печени оценивались биохимические показатели: АЛТ (Ед/л), АСТ (Ед/л), общий билирубин (мкмоль/л), общая щелочная фосфатаза (ОЩФ, Ед/л), γ-глутамилтранспептидаза (ГГТП, Ед/л), общий белок (г/л), альбумин (г/л), уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ, Ед/л), глутаматдегидрогеназы (ГлДГ, Ед/л), холинэстеразы (кЕд/л) и желчных кислот (мкмоль/л). Определение этих биохимических показателей проводили с использованием наборов реактивов фирмы Beckman Coulter (США) на аппарате Beckman Coulter UniCel DxC600 (США). Всем пациенткам выполнялось ультразвуковое исследование печени и желчного пузыря.

Для исключения у обследованных беременных острых и обострения хронических гепатитов определяли маркеры вирусных гепатитов (анти-HAV, HBsAg, анти-HCV). Для исключения аутоиммунного поражения печени проводился анализ на определение антинуклеарного фактора в сыворотке крови ИФА-методом (в качестве основного метода скрининга антинуклеарных антител, как маркера аутоиммунного поражения печени).

У всех беременных проведен проспективный анализ течения беременности и исходов родов.

Результаты исследования

Средний возраст в исследуемых группах был сопоставим и составил в основной группе 31,4 ± 4,7 года, в группе сравнения — 30,6 ± 3,7 года, в контрольной — 29,9 ± 3,3 года.

В соматическом анамнезе у обследованных пациенток были исключены сахарный диабет, желчекаменная болезнь, ожирение. Средний индекс массы тела в основной группе составил 23,5 ± 1,8. При анализе акушерской патологии ранний токсикоз был исключен у всех пациенток, у 14 % беременных из основной группы имелись признаки синдрома гиперстимуляции яичников легкой и средней степени тяжести.

Данные акушерско-гинекологического анамнеза исследуемых групп женщин представлены в табл. 1.

Таблица 1. Данные акушерско-гинекологического анамнеза

Table 1. Data obstetric and gynecological history

В основной группе у 48 % женщин беременность наступила после ЭКО, у 12,8 % — после стимуляции овуляции, 11,2 % женщин получали гормональные препараты на этапе планирования беременности. Только у 28 % беременность наступила в естественном цикле. Основными причинами для проведения процедур ЭКО были: трубный и мужской фактор (71 %); для стимуляции овуляции в естественном цикле или цикле ЭКО — ановуляция (78 %). Также обращает на себя внимание тот факт, что у 31 % женщин в основной группе были неоднократные неудачные протоколы ЭКО или циклы стимуляции овуляции за 6 месяцев, предшествовавших наступлению настоящей беременности.

Все пациентки основной группы и группы сравнения получали гормональную терапию с целью лечения угрозы прерывания беременности или профилактики невынашивания: в основной группе 15 % женщин получали только гестагенные препараты, 85 % — гестагенные и эстрогенные, 38 % беременных наряду с гестагенными и эстрогенными препаратами принимали другие группы гормональных препаратов (ХГЧ и метипред); в группе сравнения — 70 % беременных принимали только гестагенные препараты и 30 % гестагенные и эстрогенные препараты.

У пациенток основной группы гормональная терапия проводилась более длительно (35 ± 1,7 дня в основной группе и 15,8 ± 0,8 дня в группе сравнения) и, как правило, в дозировках, превышающих средние рекомендованные в инструкции по применению. Кроме того, в обеих группах гормональная терапия проводилась в сочетании с назначением препаратов других групп: витаминно-минеральных комплексов, спазмолитиков, антиагрегантов, препаратов железа, уросептиков (в основной группе, кроме гормональных препаратов, пациентки получали в среднем 7,7 ± 0,2 наименования лекарственных средств и биологически активных добавок, в группе сравнения — 3,8 ± 0,3 наименования).

У большинства женщин в основной группе наступлению беременности предшествовала значительная гормональная нагрузка (повторные циклы ЭКО и стимуляции овуляции, прием гормональных препаратов на этапе планирования и во время беременности). В первом триместре у женщин основной группы гормональная терапия с целью профилактики и лечения невынашивания беременности в 35 % случаев сочеталась с антибактериальной терапией (амоксиклав, цефалоспорины, вильпрафен), в 31 % — с терапией иммуноглобулинами. Данные анамнеза приема лекарственных препаратов на этапе планирования и в I триместре беременности у исследуемых групп женщин представлены в табл. 2.

Таблица 2. Лекарственная терапия на этапе планирования и в первом триместре беременности

Table 2. Drug therapy at the planning stage and in the I trimester of pregnancy

Повышение трансаминаз чаще характеризовалось отсутствием субъективной симптоматики. Только у 16,2 % пациенток основной группы отмечались жалобы на слабость, тошноту, снижение аппетита. У пациенток в группе сравнения и контрольной группе жалоб не отмечалось.

При обьективном исследовании в основной группе только у 3 беременных (4,8 %) выявлена субиктеричность склер — у этих пациенток отмечалось повышение уровня общего билирубина выше 40 мкмоль/л. Желтушное окрашивание кожи не выявлено ни у одной пациентки. При пальпации области печени и желчного пузыря не было отмечено увеличения и болезненности печени, зона желчного пузыря при пальпации была безболезненна.

Аутоиммунное поражение печени было исключено у всех женщин в основной группе (проводился анализ на определение антинуклеарного фактора в сыворотке крови ИФА-методом).

При ультразвуковом исследовании печени и желчного пузыря у 26,2 % отмечались признаки билиарного сладжа (густая плотная желчь, вязкая взвесь), у 22,5 % — аномалии развития желчного пузыря (перегородки, перегиб в перешеечном отделе), у 11 % — небольшое увеличение косого вертикального размера правой доли (не более 16 см), у 40,3 % обследуемых данные ультразвукового исследования соответствовали норме. Признаков желчекаменной болезни не было выявлено ни у одной пациентки.

В табл. 3 представлены данные биохимических показателей в исследуемых группах пациентов.

Таблица 3. Биохимические показатели печени в исследуемых группах

Table 3. Liver function tests in the studied groups

В основной группе отмечалось достоверное повышение активности АЛТ, АСТ, уровня γ-ГТП, кроме этого отмечалось снижение общего белка за счет альбуминовой фракции.

В зависимости от степени выраженности изменений биохимических показателей цитолитического синдрома решено было разделить основную группу на две подгруппы: с показателями активности трансаминаз выше 100 Ед/л — 1-я подгруппа и ниже 100 Ед/л — 2-я подгруппа.

У беременных с уровнем трансаминаз более 100 Ед/л было отмечено повышение уровня γ-ГТП, средний показатель γ-ГТП соответствовал верхней границе нормальных значений (48,5 ± 4,3 Ед/л), однако у большинства (72 %) пациенток γ-ГТП был выше нормы. Показатель γ-ГТП в 1-й подгруппе был выше в 3 раза, а во 2-й подгруппе — в 2 раза относительно группы сравнения (16,0 ± 1,3 Ед/л) и контрольной группы (16,9 ± 1,9 Ед/л). У ряда пациентов (16 %), особенно это касается 1-й подгруппы, отмечалось повышение уровня ГлДГ (6,4 ± 1,1 Ед/л). Кроме того, в 1-й подгруппе отмечено снижение уровня общего белка (61,1 ± 0,8 г/л), которое в первую очередь касалось альбуминовой фракции (34,2 ± 0,5 г/л).

У 40 % пациенток из первой подгруппы во втором триместре беременности сохранялся повышенный уровень трансаминаз: АЛТ 58,2 ± 8,4 Ед/л и АСТ 36,7 ± 6,4 Ед/л. У женщин, имевших в первом триместре показатели активности трансаминаз ниже 100 Ед/л, во втором триместре беременности эти показатели соответствовали нормальным значениям: АЛТ 34,5 ± 7,5 Ед/л и АСТ 26,2 ± 5,3 Ед/л. У 75 % пациенток первой подгруппы во II триместре беременности наблюдалась диспротеинемия (общий белок 50,4 ± 8,6 г/л, альбумин 24,3 ± 4,8 г/л) и у 78 % — анемия (гемоглобин 94 ± 10,2 г/л).

У беременных основной группы частота невынашивания в I и во II триместре беременности была выше по сравнению с группой сравнения: 19 и 5 % соответственно.

В III триместре у 66 % женщин этой группы беременность осложнилась гестозом, причем в половине случаев наблюдался гестоз средней и тяжелой степени тяжести. В группе сравнения гестоз имели 25 % беременных.

Срочными родами беременность завершилась только у 60 % женщин основной группы и у 84 % в группе сравнения. В основной группе операцией кесарева сечения родоразрешены 50 % женщин, в группе сравнения — 26,3 % женщин.

Заключение

1. К факторам риска развития ЛИПП в I триместре беременности относятся: повторные протоколы ЭКО и стимуляции овуляции, в течение 6 месяцев предшествующие беременности, длительный прием эстрогенных и гестагенных препаратов при беременности, одновременный прием 4 и более лекарственных препаратов, многоплодная беременность, синдром гиперстимуляции яичников.
2. ЛИПП при беременности характеризуется малосимптомностью или асимптомностью клинической картины.
3. Установление диагноза ЛИПП в первом триместре беременности требует исключения другой острой или хронической патологии: вирусных, аутоиммунных гепатитов, желчекаменной болезни, нарушений функции печени при раннем токсикозе беременных.
4. ЛИПП проявляется цитолитическим биохимическим синдромом, при котором наблюдается изолированное повышение уровня трансаминаз, в ряде случаев сопровождающееся повышением уровня γ-ГТП, ГлДГ.
5. Беременным с ЛИПП рекомендуется контроль показателей функционального состояния печени во II, III триместрах беременности и в послеродовом периоде.
6. Профилактика лекарственно индуцированного цитолитического синдрома заключается в определении групп риска и индивидуальной оценке показаний для гормональных препаратов, их дозы и длительности применения на этапе планирования и в I триместре беременности.

Об авторах

Ирина Витальевна Борисова

Автор, ответственный за переписку.
Email: irena_irbis@mail.ru
аспирант Россия

Список литературы

Дополнительные файлы