Гестационный сахарный диабет — фактор риска развития нервно-психической патологии у потомства

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Гестационный сахарный диабет (ГСД) — заболевание, характеризующееся гипергликемией, впервые выявленной во время беременности, но не соответствующей критериям «манифестного» сахарного диабета. Распространенность ГСД составляет 7,1 % в Северной Америке и Карибском бассейне, 7,8 % — в Европе, 10,4 % — в Южной и Центральной Америке, 14,2 % — в Африке, 14,7 % — в Западной части Тихого океана, 20,8 % — в Юго-Восточной Азии и 27,6 % — на Ближнем Востоке и в Северной Африке [1]. В России этот показатель оценен как 4,5–9,2 % [2]. ГСД является важнейшей медико-социальной проблемой не только в России, но и во всем мире [3]. Данная патология матери определяет не только высокие перинатальные заболеваемость и смертность, но и является независимым фактором риска развития долгосрочных нервно-психических заболеваний у потомства [4–8]. Описаны нарушения когнитивных функций [9, 10, 11], речевого [12] и психомоторного развития [13], а также симптомы тревоги и депрессии у детей [14]. Обращено внимание на высокую частоту синдрома дефицита внимания с гиперактивностью [15, 16], аутизма [6, 17, 18] и шизофрении [19–22] в результате неблагоприятных воздействий во время внутриутробного развития ребенка при осложнении беременности ГСД. В последние годы исследования взаимосвязи между ГСД и нарушениями развития нервной системы у потомства направлены на выяснение механизмов, объясняющих пагубное воздействие диабета матери на мозг плода. Известно, что развитие мозга во время внутриутробной жизни обеспечивает основу для краткосрочных и долгосрочных функций центральной нервной системы.

РАЗВИТИЕ МОЗГА

Морфогенез головного мозга проходит три этапа:

1. гистогенез коры головного мозга и развитие синапсов (от 7 до 23 нед. беременности);
2. морфогенез коры и развитие белого вещества (от 20 до 40 нед. беременности);
3. миелинизация нейронов (от 18 нед. беременности до взрослой жизни) [23].

Во время внутриутробного периода особенно активированы дифференцировка нейронов с образованием синапсов, созревание миелина, синтез новых нейротрансмиттеров и развитие сосудов [24, 25]. В конечном итоге происходит увеличение объема мозга, формирование борозд, изменение формы желудочков и уменьшение субарахноидальных пространств. Таким образом, вторая половина беременности и первые 28 дней постнатальной жизни ребенка являются наиболее важными периодами развития структур мозга и нейронных сетей в формировании которых фундаментальная роль принадлежит нейротрансмиттерам и нейромодуляторам [26–28]. Серотонин играет ключевую роль в регуляции стволовых клеток нервного гребня и является критическим фактором выживания нервных клеток, роста, дифференцировки, миграции и синаптогенеза благодаря наличию серотониновых рецепторов и транспортеров, предшествующих появлению серотонинергических нейронов [29, 30]. Во время развития мозга происходит постепенный переход от раннего — плацентарного источника серотонина, жизненно важного для развития переднего мозга, к более позднему — эндогенному источнику, синтезируемому в самом мозге плода и участвующему в формировании нейронных кортикальных сетей [31]. Ранними нейромедиаторами, участвующими в развитии эмбриона, являются катехоламины (норадреналин, адреналин и дофамин). Норадреналин необходим для созревания коры головного мозга, а дофамин модулирует ионные каналы, включая активируемые ионизированным кальцием токи в нескольких типах нейронов позвоночных [32]. Важным нейромедиатором на более поздних стадиях развития эмбриона является синезируемый в нейрональных клетках ацетилхолин, контролирующий воспаление и способствующий нормальному развитию коры головного мозга. Кортикотропин-рилизинг-гормон также играет важную роль в образовании синапсов, выживаемости клеток и пластичности, особенно в обонятельной луковице [28].

Таким образом, именно с 24-й по 40-ю неделю беременности, во время критической стадии созревания, когда репликация и дифференцировка клеток столь широко активированы, существенно возрастает риск повреждения мозга. Гипоксия, ишемия, воспаление, эксайтотоксичность и оксидативный стресс нарушают нормальный морфогенез структур головного мозга, что приводит к неблагоприятным долгосрочным последствиям. Таламокортикальные и лимбические пути развиваются раньше и поэтому окно их уязвимости наблюдают в более ранние сроки беременности. Следствием неблагоприятных воздействий в этот период являются сенсомоторные и поведенческие нарушения, тогда как значительные когнитивные расстройства могут быть преимущественно результатом повреждения развивающихся позднее ассоциативных кортико-кортикальных связей.

НАРУШЕНИЕ РАЗВИТИЯ МОЗГА ПЛОДА ПРИ ОСЛОЖНЕНИИ БЕРЕМЕННОСТИ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

У беременных с ГСД и ожирением наблюдают гиперлептинемию, гипергликемию, гиперинсулинемию и инсулинорезистентность. В крови повышено содержание инсулиноподобных факторов роста, триглицеридов, холестерола, липопротеинов низкой плотности, факторов воспаления (интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли альфа) [33]. Воздействие этих неблагоприятных факторов лежит в основе нарушения трофической, метаболической, эндокринной и транспортной функций плаценты, а также определяет программирование неврологических и психических заболеваний потомства [34, 35]. Так, у детей от матерей с ГСД наблюдали микроструктурные аномалии белого вещества в различных областях мозга (мозолистом теле, задней части внутренней капсулы, таламусе и др.), в значительной степени обуславливающие нарушение нейрокогнитивного развития, что, по мнению авторов, свидетельствовало о прямом влиянии ГСД на мозг потомства [36]. Подавление аксонального развития коры таламуса сопровождалось нарушением тактильно-сенсорного поведения потомства матерей с ГСД [37]. Увеличение ширины задних боковых желудочков плода, прозрачной перегородки полости, большой цистерны, таламуса и трансцеребеллярного диаметра, а также замедление роста дендритов в головном мозге плода были обусловлены воздействием гипергликемии матери [38–40] и встречались в 3 раза чаще при недостаточном контроле диабета (уровне гликозилированного гемоглобина более 7 %) в критический период органогенеза в I триместре [41]. Последствием влияния гипергликемии стало нарушение когнитивного развития [42]. Гиперинсулинемия, возникающая в результате избыточного поступления материнской глюкозы, стимулирует окислительный метаболизм, что приводит к дефициту кислорода у плода и неблагоприятным неврологическим последствиям [43]. Отмечая повышенное потребление глюкозы в период созревания новых структур мозга и связей, авторы указывают на необходимость более ранней диагностики ГСД, что потенциально может принести пользу развивающемуся мозгу за счет реализации своевременной стратегии контроля гликемии у матери [4].

Окислительный стресс, возникающий в результате материнской гипергликемии, также играет ключевую роль в формировании диабетической эмбриопатии и фетопатии поскольку способствует апоптозу клеток и нарушает экспрессию генов [44, 45]. Установлено, что ГСД приводит к стойким эпигенетическим модификациям посредством метилирования ДНК, ацетилирования гистонов и микроРНК в генах, влияющих на нейроэндокринные функции, энергетический гомеостаз и метаболизм [46–49]. Нарушения экспрессии генов сопровождаются изменением активности ферментов, дизрегуляцией процессов дифференцировки и развития клеток, что в конечном итоге приводит к уменьшению их количества, дисбалансу между различными клеточными популяциями и необратимым морфофункциональным расстройствам [50]. Так, у потомства матерей с ГСД наблюдали более низкий уровень метилирования в двух регионах, включая промотор гена, ассоциированного с нарушениями аутистического спектра [51].

В условиях повышенного при ГСД окислительного стресса и недостаточности антиоксидантной защиты изменяются уровни нейротрофинов, особенно мозгового фактора роста нервов, играющего важную роль в дифференцировке нейронов, синаптогенезе, пластичности, а также действующего в качестве медиатора утилизации глюкозы и энергетического метаболизма [52]. Клинические и экспериментальные исследования показали, что при ГСД снижена экспрессия мозгового фактора роста нервов, повышена концентрация фактора некроза опухоли альфа, нарушена клеточная пролиферация и усилен апоптоз в гиппокампе потомства, что в конечном итоге приводит к нарушению развития нервной системы [53–55].

Установлено, что при ГСД у матери возникает состояние системного воспаления с высвобождением значительного количества провоспалительных цитокинов, способных активировать иммунные клетки плода, попадая в его кровоток. Высвобождаемые молекулы и цитокины, такие как интерлейкин-6, проникают через гематоэнцефалический барьер и способствуют нейровоспалению [56]. В сочетании с токсическим воздействием гипергликемии на мозг плода это приводит к серьезным неврологическим последствиям и психическим заболеваниям [57]. В условиях повышенного уровня провоспалительных цитокинов в мозге плодов отмечено снижение плотности серотониновых аксонов, что негативно отражается на нейрональной миграции, кортикальном нейрогенезе, способствует апоптозу нейронов и в итоге приводит к гиперактивности и тревожному состоянию потомства экспериментальных животных [58]. Активация продукции цитокинов и свободных радикалов клетками микроглии подавляет созревание олигодендроцитов и процесс миелинизации, а также ведет к повреждению нейрональных структур [59]. Адипоцитокины, особенно провоспалительные, такие как лептин, также могут опосредовать или усугублять внутриутробное нейровоспаление, вызванное нарушением метаболизма матери при сочетании ожирения и ГСД [60]. При этом страдает становление допаминергической системы мозга плода, что, как известно, играет роль в генезе шизофрении, аутизма, синдрома гиперактивности и расстройств пищевого поведения [61, 62].

Накоплены данные, свидетельствующие о том, что ГСД приводит к нарушению сывороточного уровня железа у потомства, и этот эффект сильно коррелирует с уровнем глюкозы у матери [63]. I триместр беременности является критическим окном с высокой потребностью в железе для адекватной поддержки развивающегося мозга плода. Экспериментальные исследования показали, что при дефиците железа у плода изменены дифференцировка нейронов в гиппокампе, архитектура дендритных клеток в мозге животных, уровни важнейших нейротрансмиттеров и нейромодуляторов дофамина, норадреналина и серотонина, что приводило к негативным неврологическим последствиям [64]. Существует связь между дефицитом железа и нарушением регуляции экспрессии генов, критически важных для функции мозга и синаптической пластичности [65].

Докозагексаеновая кислота (жирная кислота омега-3) также имеет большое значение для формирования структуры нервной ткани и сетчатки глаза, митохондриальных мембран и коры головного мозга плода. Исследования на животных показали, что дефицит жирных кислот омега-3 приводит к снижению уровня докозагексаеновой кислоты в коре головного мозга и определяет неспособность к обучению [66]. При ГСД нарушен липидный обмен и транспорт к плоду докозагексаеновой кислоты [67]. Результаты метаанализа 24 исследований подтвердили, что при ГСД пуповинная кровь содержит низкие уровни полиненасыщенных жирных кислот, что ведет к тяжелым нейрокогнитивным последствиям у потомства [68]. Согласно этим данным при ГСД рекомендован адекватный прием жирных кислот омега-3 [69].

ПОСЛЕДСТВИЯ ПРОГРАММИРОВНИЯ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ У ПОТОМСТВА ПРИ ОСЛОЖНЕНИИ БЕРЕМЕННОСТИ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

Эпидемиологические исследования выявили задержку развития мелкой и крупной моторики у детей в возрасте от 4,5 до 14,5 года при осложнении беременности сахарным диабетом, особенно если у их матерей был более высокий уровень гликозилированного гемоглобина или тяжелая ацетонурия [44]. В возрасте 16–60 мес. дети матерей с ГСД демонстрировали более низкие показатели двигательных функций [70–72]. При ожирении и ГСД нарушения развития не только серотонинергической, но и допаминергической систем мозга плода играют роль в генезе шизофрении, аутизма, синдрома гиперактивности и расстройств пищевого поведения [57].

Синдром дефицита внимания и гиперактивность (СДВГ) — одно из наиболее распространенных расстройств развития нервной системы. У детей с данным синдромом есть сложности в обучении, нарушение речи, трудности в общении и повышенный риск злоупотребления психоактивными веществами [73]. Показано, что тяжесть гипергликемии во время беременности представляет собой независимый фактор риска развития СДВГ [74]. ГСД в 2,6 раза повышал риск развития СДВГ в будущем по сравнению с показателем контрольной группы [75]. Сообщено о шестикратном увеличении вероятности развития СДВГ и аутизма у детей в возрасте до 11 лет от матерей с ГСД и высоким индексом массы тела во время беременности [22]. Установлена корреляция между ГСД и повышенной частотой аутизма у потомства [18]. Ретроспективное когортное исследование показало, что ГСД, диагностированный до 26-й недели беременности, значительно повышает риск развития аутизма [17].

Многочисленные данные свидетельствуют о том, что диабет у матери может предрасполагать потомство к будущему развитию шизофрении [19]. Отмечено, что у детей, подвергшихся воздействию материнской гипергликемии, психические расстройства возникают в более молодом возрасте [6, 20]. Повышенный риск развития шизофрении связывают с окислительным стрессом, измененным липидным обменом, высоким уровнем воспалительных цитокинов и нарушенным метаболизмом нейромедиаторов [20]. Однако необходимы крупномасштабные исследования для определения роли вышеперечисленных факторов при ГСД матери в программировании психических расстройств у потомства.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Частота ГСД продолжает расти, поэтому необходимы дальнейшие исследования патофизиологических механизмов его вредного воздействия на развитие нервной системы ребенка [76]. Изложенные сведения литературы указывают, что профилактика нервно-психических заболеваний у потомства женщин с ожирением и/или сахарным диабетом должна быть проведена еще на этапе планирования семьи и направлена на нормализацию метаболизма и антиоксидантного статуса организма. Данную профилактику нужно сочетать с постоянным контролем гликемии, выявлением и лечением сопутствующей патологии, индивидуальным подбором диеты и режима двигательной активности, а в ряде случаев следует рассмотреть стратегию раннего скрининга ГСД. Необходимо подчеркнуть, что при ожирении и ГСД отсутствует циркадный ритм материнского мелатонина, играющего ключевую роль в развитии мозга плода и его защите от неблагоприятных влияний окружающей среды [77]. Выяснение состояния циркадианной системы организма женщины определит новый подход к оценке риска осложнений беременности и программирования заболеваний потомства, а также послужит основанием для использования мелатонина в клинической практике с целью репрограммирования нарушений развития мозга в перинатальный период жизни ребенка [78].

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Исследование выполнено в рамках фундаментальной темы научно-исследовательской работы на 2022–2024 гг. под номером государственной регистрации 1021062812133-0-3.2.2.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Автор внесла существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочла и одобрила финальную версию перед публикацией.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. The research was carried out within the framework of the fundamental research topic for 2022–2024 (state registration number 1021062812133-0-3.2.2).

Competing interests. The author declares to have no competing interests.

Author contribution. The author has made a significant contribution to the development of the concept, research, and preparation of the article, as well as he or she read and approved the final version before its publication.

Об авторах

Инна Ивановна Евсюкова

Автор, ответственный за переписку.
Email: eevs@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4456-2198

д-р мед. наук, профессор

Список литературы

Дополнительные файлы