Роль метастина в патогенезе наружного генитального эндометриоза
- Авторы: Айламазян Э.К.1, Ярмолинская М.И.1, Ганбарли Н.Ф.1, Ткаченко Н.Н.1, Толибова Г.Х.1, Траль Т.Г.1, Рулев В.В.1, Цыпурдеева А.А.1
-
Учреждения:
- ФГБНУ «НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»
- Выпуск: Том 66, № 3 (2017)
- Страницы: 16-24
- Раздел: Статьи
- Статья получена: 15.06.2017
- Статья опубликована: 15.06.2017
- URL: https://journals.eco-vector.com/jowd/article/view/6832
- DOI: https://doi.org/10.17816/JOWD66316-24
- ID: 6832
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Наружный генитальный эндометриоз (НГЭ) имеет много сходных черт с опухолевым процессом, характеризуется избыточной пролиферацией, неоангиогенезом, сниженным апоптозом, обладает способностью к инфильтрирующему росту с проникновением в окружающие ткани и деструкцией последних и возможностью метастазирования. Известно, что кисспептин (первоначально названный как метастин) обладает способностью подавлять клетки метастазов злокачественных опухолей. С этой целью представляет интерес изучение роли метастина (кисспептина) в патогенезе наружного генитального эндометриоза.
Материалы и методы. В исследование вошли 28 больных с НГЭ I–II степеней распространенности по R-AFS, а также 11 здоровых женщин, составившие контрольную группу. У всех пациенток проводилась лапароскопия и гистероскопия, гистологическое исследование ткани яичников, брюшины, эндометрия, а также эндометриодных гетеротопий у больных НГЭ. Определение уровней кисспептина, ФСГ, ЛГ, пролактина, АМГ, эстрадиола, эстрона, андрогенов (свободный тестостерон, дегидроэпиандростерон — DHEA) в периферической крови у здоровых женщин и у больных НГЭ осуществлялось иммуноферментным методом на 2-й и 8-й дни менструального цикла. Иммуногистохимическим методом оценивалась экспрессия метастина (кисспептина) и его рецептора в ткани яичников, брюшине, эндометриоидных гетеротопиях и в эндометрии.
Результаты. При гормональном обследовании обнаружено, что уровень кисспептина в периферической крови достоверно выше по сравнению с уровнем в контрольной группе. При иммуногистохимическом исследовании нами выявлено, что у пациенток с НГЭ площадь экспрессии КISS и рецептора KISS1R в эндометрии была достоверно ниже при сопоставлении со значениями в группе контроля. В очагах эндометриоидных гетеротопий, которые располагались на брюшине малого таза, отмечалось достоверное повышение экспрессии белка КISS1 и рецептора KISS1R по сравнению с фрагментами интактной брюшины. Площадь экспрессии рецептора KISS1R в эндометриоидных гетеротопиях достоверно превышала площадь как в эндометрии больных НГЭ, так и в эндометрии женщин контрольной группы. Выявлена прямая корреляционная зависимость между площадью экспрессии белка (KISS) в эндометрии и уровнем кисспептина на 8-й день менструального цикла в периферической крови (rs = 0,90). Определено, что уровень кисспептина на 2-й день менструального цикла в периферической крови коррелирует с площадью экспрессии рецептора KISS1R в брюшине (rs = 0,57). Отмечается прямая корреляционная зависимость между площадью экспрессии рецептора KISS1R в брюшине и уровнем кисспептина на 8-й день менструального цикла в сыворотке крови (rs = 0,90).
Заключение. Полученные данные показывают несомненную роль кисспептина в патогенезе наружного генитального эндометриоза. Можно предположить, что повышение уровня метастина (кисспептина) в периферической крови, а также повышение экспрессии в эндометриоидных гетеротопиях KISS1, и особенно его рецептора KISS1R, являются компенсаторно-приспособительной реакцией, направленной на «сдерживание» дальнейшего распространения эндометриоза. Полученные результаты обосновывают необходимость продолжения исследований в данном направлении для углубленного понимания патогенеза заболевания и возможного применения кисспептина в качестве биомаркера для неинвазивной диагностики, а также потенциальной таргетной терапии НГЭ.
Полный текст
Генитальный эндометриоз является широко распространенным заболеванием, особенно у пациенток репродуктивного возраста. Известно, что наружный генитальный эндометриоз (НГЭ) имеет много сходных черт с опухолевым процессом, характеризуется избыточной пролиферацией, неоангиогенезом, сниженным апоптозом, обладает способностью к инфильтрирующему росту с проникновением в окружающие ткани, деструкцией последних и даже возможностью метастазирования [1].
О кисспептине (метастине) стало известно в 1996 г. как о гене, супрессирующем метастазирование меланомы [2]. Экспрессия кисспептина отсутствует или незначительна при метастазирующей меланоме в сравнении с неметастазирующими вариантами. Подобное действие объясняется индукцией апоптоза в опухолевых клетках [3]. Также экспрессия гена KISS1 подавляет активность матриксных металлопротеиназ [4–6], что может рассматриваться как один из механизмов подавления метастазов опухолей. Определение кисспептина и его рецептора GPR-54 при проведении иммуногистохимических (ИГХ) исследований биопсийных образцов опухолей помогает прогнозировать положительный исход заболевания раком яичников у женщин [7]. L. Yu et al. (2017) при ИГХ-исследовании образцов ткани эпителиального рака яичников установили, что уровень экспрессии KISS1 был значительно ниже, чем при доброкачественных заболеваниях яичников [8]. Однако в другой работе оценивались ИГХ-методом экспрессия и корреляция белка KISS1 в первичных эпителиальных опухолях яичников [9]. Экспрессия белка метастина при первичных эпителиальных опухолях яичников была значительно выше, чем при аденоме яичника и в нормальных тканях [9]. Экспрессия метастина в пограничных опухолях яичников также была значительно выше, чем в неизмененных тканях [9]. Отмечено, что экспрессия метастина при раке яичников достоверно коррелировала с метастазами в соседние органы, однако экспрессия метастина (кисспептина) не коррелировала с различными гистологическими вариантами опухоли и степенью дифференцировки и стадией распространенности по FIGO [9]. При карциноме эндометрия была обнаружена более низкая экспрессия мРНК KISS1. Была отмечена корреляции экспрессии мРНК KISS1 у больных с карциномой эндометрия с клинической стадией, метастазированием в миометрий и метастазами в лимфатические узлы. При изучении экспрессии мРНК рецептора KISS1 (KISS1R) данные корреляционные зависимости установлены не были [10].
Цель исследования — изучить роль метастина (кисспептина) в патогенезе наружного генитального эндометриоза.
Материалы и методы
В исследование вошли 28 больных с наружным генитальным эндометриозом (НГЭ) I–II степеней распространенности по пересмотренной классификации R-AFS и 11 здоровых женщин, составивших контрольную группу. Диагноз у всех больных был установлен на основании лапароскопии и подтвержден результатами гистологического исследования. НГЭ I степени наблюдался у 42,9 % (12) больных, II степени — у 57,1 % (16) пациенток. Контрольную группу составили пациентки, у которых при лапароскопическом обследовании не было найдено гинекологической патологии. Средний возраст пациенток с НГЭ составил 32,5 ± 5,5 года, в контрольной группе — 34,1 ± 4,9 года. У всех больных с НГЭ наблюдалось бесплодие, соотношение первичного бесплодия к вторичному составило 1 : 1. Гормональное обследование выполнялось на 2-й и 8-й дни менструального цикла и включало определение в сыворотке крови уровня метастина (кисспептина), ФСГ, ЛГ, АМГ, пролактина, эстрадиола, эстрона, андрогенов (свободного тестостерона, дегидроэпиандростерона сульфата). Пролактин, ФСГ, ЛГ, общий тестостерон, ДЭА-сульфат определяли при помощи тест-систем «Алкор-био» (Россия); эстрадиол, андростендион, свободный тестостерон, эстрон, 17-OHP определяли при помощи тест-систем DRG Diagnostic (Германия); АМГ — с использованием тест-системы Beckman Coulter (США). Для определения метастина в периферической крови образцы крови собирались на 2-й и 8-й дни менструального цикла с дальнейшим замораживанием образца до –70 °С. Определение концентрации кисспептина в сыворотке крови у пациенток осуществлялась с помощью иммуноферментного анализа (ИФА).
Всем пациенткам было проведено гистологическое исследование биоптатов эндометрия, взятых на 18–22-й дни менструального цикла, ткани яичника, интактной брюшины в группе контроля, у больных НГЭ — эндометриоидных гетеротопий, которые располагались на брюшине малого таза. Иммуногистохимическое исследование проведено в вышеперечисленных образцах тканей. Гистологическое и иммуногистохимическое исследования были выполнены по стандартной методике с обзорной окраской гематоксилином и эозином. Для исследования рецепторов кисспептина использовали первичные моноклональные мышиные антитела к KISS [клон ab 55384] производства Abcam в стандартном разведении 1 : 100; для изучения его рецептора KISS1R [клон ab 140839] использовали поликлональные кроличьи антитела производства Abcam в стандартном разведении 1 : 200. Оценку результатов иммуногистохимического окрашивания проводили методом морфометрии с использованием системы компьютерного анализа микроскопических изображений, состоящей из микроскопа Olympus, цифровой камеры Olympus-BX46 и программного обеспечения СellSens Entry. Дальнейшее количественное исследование осуществляли с помощью программы компьютерного анализа изображений Морфология 5.0 (ВидеоТест, Россия).
Результаты исследования и их обсуждение
В настоящее время в литературе отсутствуют исследования, посвященные изучению уровня метастина (кисспептина) в периферической крови больных НГЭ.
Согласно результатам нашего исследования уровень кисспептина в сыворотке крови у больных с НГЭ на 2-й день менструального цикла был достоверно выше (1,2 ± 0,04 нг/мл) по сравнению с показателями в контрольной группе (0,57 ± 0,03 нг/мл; p < 0,01), при этом уровень АМГ был достоверно ниже (1,74 ± 0,64 нг/мл) по сравнению с уровнем в группе контроля (5,74 ± 2,07 нг/мл; p < 0,05). Отмечено достоверное повышение уровня эстрадиола (276,33 ± 41,46 пмоль/л) при эндометриозе по сравнению со значениями в контрольной группе (169,80 ± 36,87 пмоль/л; p < 0,01). Содержание ФСГ и ЛГ у пациенток с эндометриозом не имело достоверных отличий от значений в группе контроля. Установлена отрицательная корреляционная связь между уровнем ФСГ и эстрадиола в периферической крови у больных НГЭ (коэффициент корреляции Спирмена rs = –0,72). Наблюдалась тенденция к повышению уровня эстрона у больных НГЭ (252,39 ± 19,82 пмоль/л) по сравнению с показателями в контрольной группе (227,14 ± 24,15 пмоль/л), а также уровня пролактина (293,75 ± 30,21 мМЕ/л) по сравнению с уровнем в группе контроля (235,08 ± 71,38 мМЕ/л). Отмечена прямая корреляционная зависимость между уровнем эстрадиола у больных НГЭ в сыворотке крови с уровнем эстрона (rs = 0,69). Значения свободного тестостерона (2,36 ± 0,74 пмоль/л) и ДГЭА-С (6,50 ± 1,20 мкмоль/л) в периферической крови у больных НГЭ не имели значимых отличий от показателей в группе контроля (2,15 ± 0,33 и 5,73 ± 1,27 мкмоль/л соответственно).
Ароматазная активность у больных НГЭ, рассчитанная по формуле ΔЕ2/АМГ, была достоверно выше (61,21 ± 17,39) по сравнению со значениями в группе контроля (34,96 ± 16,08; p < 0,01).
Уровень кисспептина (метастина) у больных НГЭ на 8-й день менструального цикла в периферической крови был достоверно выше (0,87 ± 0,05 нг/мл) по сравнению с уровнем в контрольной группе (0,52 ± 0,04 нг/мл; p < 0,01), однако отмечено его снижение относительно уровня на 2-й день менструального цикла. У больных НГЭ уровень АМГ был достоверно ниже (2,03 ± 0,75 нг/мл) по сравнению со значениями в группе контроля (7,54 ± 2,59 нг/мл; p < 0,05), при этом выявлена тенденция к повышению относительно уровня на 2-й день менструального цикла. Отмечено достоверное повышение уровня эстрадиола (361,31 ± 52,09 пмоль/л) при эндометриозе по сравнению с уровнем в контрольной группе (291,80 ± 71,36 пмоль/л; p < 0,01). Содержание ФСГ и ЛГ в сыворотке крови у пациенток с эндометриозом достоверно ниже (5,76 ± 0,45 МЕ/л; 5,77 ± 0,55 МЕ/л) по сравнению с показателями в группе контроля (7,14 ± 0,78 МЕ/л; 6,47 ± 0,54 МЕ/л; p < 0,05). Наблюдалась тенденция к повышению уровня эстрона у больных НГЭ (339,26 ± 19,84 пмоль/л) по сравнению с уровнем в контрольной группе (275,53 ± 43,38 пмоль/л; p < 0,01). Уровень пролактина (238,03 ± 31,72 мМЕ/л) у больных эндометриозом также имел тенденцию к повышению по сравнению с группой контроля (177,58 ± 28,60 мМЕ/л). Отмечена прямая корреляционная зависимость между уровнем эстрадиола у больных НГЭ в сыворотке крови с уровнем эстрона (rs = 0,69). Содержание свободного тестостерона (2,00 ± 0,63 пмоль/л) в периферической крови у больных НГЭ не имело значимых отличий от показателей в группе контроля (2,32 ± 0,73 пмоль/л).
Ароматазная активность у больных НГЭ на 8-й день менструального цикла была достоверно выше (57,27 ± 17,00) по сравнению с группой контроля (25,74 ± 10,39; p < 0,01). Выявлены отрицательные корреляционные связи между уровнем АМГ на 8-й день менструального цикла в периферической крови и уровнем ароматазной активности на 2-й и 8-й дни менструального цикла в сыворотке крови (rs = –0,57 и rs = –0,68 соответственно). Отмечена прямая корреляционная зависимость между уровнем эстрадиола на 8-й день менструального цикла в сыворотке крови с уровнем ароматазной активности на 8-й день менструального цикла в периферической крови (rs = 0,60).
Результаты гистологического исследования биоптатов эндометрия у 28 больных НГЭ показали, что у 17,9 % (5) пациенток эндометрий соответствовал ранней стадии фазы секреции, у 50,0 % (14) пациенток — средней стадии фазы секреции и у 28,6 % (8) пациенток отмечалась слабовыраженная секреторная трансформация эндометрия с отставанием в развитии стромального компонента, в 3,6 % (1) случаев была верифицирована гиперплазия эндометрия.
В контрольной группе у 27,3 % (3) пациенток эндометрий соответствовал ранней стадии фазы секреции, у 54,5 % (6) женщин — средней стадии фазы секреции, слабовыраженная секреторная трансформация эндометрия была отмечена у 18,2 % (2) пациенток.
В группе больных НГЭ очаги эндометриоидных гетеротопий были подтверждены гистологически во всех исследуемых образцах. В 7,1 % (2) случаев было выявлено наличие большого числа желез как округлой, так и неправильной формы, с эпителием пролиферативного типа и умеренным количеством цитогенной стромы, представленной веретенообразными фибропластическими клетками (рис. 1). В 64,3 % (18) случаев очаг эндометриоидной гетеротопии был представлен умеренным количеством эндометриальных желез со скудным количеством стромы, и в 28,6 % (8) случаев исследования стромальный компонент отсутствовал.
Рис. 1. Эндометриоидные железы и строма в очаге эндометриоидной гетеротопии. Окраска гематоксилином и эозином, ×40
Воспалительная инфильтрация продуктивного характера присутствовала только в 21,4 % (6) случаев и характеризовалась умеренной степенью выраженности с наличием моноцитов в очаге воспаления.
Сосудистый компонент эндометриоидных гетеротопий был представлен преимущественно венозно-капиллярным типом и характеризовался слабой степенью выраженности в 35,7 % (10) случаев, в одном из которых выявлялись очаги кальцификации, и в одном случае был представлен артериовенозным типом сосудистого компонента. В 64,3 % (18) исследуемых образцов определялся капиллярно-венозный тип васкуляризации с умеренной степенью выраженности, в 3 случаях — с очагами кровоизлияний (рис. 2).
Рис. 2. Очаги эндометриоидных гетеротопий на брюшине: a — очаг эндометриоидной гетеротопии с участками отложения солей кальция; b — жировая ткань с умеренным кровенаполнением сосудистого русла и очагами кровоизлияний. Окраска гематоксилином и эозином, ×100
В контрольной группе при гистологическом исследовании брюшины выявлены фрагменты мышечно-жировой ткани со слабо выраженной степенью васкуляризации в 72,7 % (8) случаев и умеренной степенью васкуляризации в 27,3 % (3) случаев.
Было исследовано 28 биоптатов яичника у больных с эндометриозом, из них в 7,1 % (2) случаев выявлялся слабовыраженный склероз белочной оболочки с наличием в 1 образце фолликулярной кисты яичника, в 53,6 % (15) случаев были диагностированы кисты яичников, представленные фолликулярными кистами, кистами неовулировавших фолликулов и их сочетаниями, кистой неполноценного желтого тела и в одном случае эндометриоидной кистой яичника диаметром 0,5 см. В 14,3 % (4) представленных образцов были выявлены атретические фолликулы. Патологических изменений в биоптатах яичника не было обнаружено в 25 % (7) случаев.
Биоптаты яичников контрольной группы исследования (11 больных) представлены корковой зоной с первичными фолликулами. В двух исследуемых образцах были выявлены неовулировавший фолликул и формирующаяся фолликулярная киста, в девяти случаях в корковой зоне определялись атретические фолликулы.
Результаты иммуногистохимического исследования биоптатов эндометрия показали, что у пациенток с НГЭ площадь экспрессии КISS была достоверно ниже при сопоставлении с показателями группы контроля (p < 0,05), что не противоречит результатам других исследователей [11]. Данные представлены в табл. 1.
Таблица 1. Относительная площадь экспрессии белка KISS и KISS1R у больных наружным генитальным эндометриозом и в группе контроля
Table 1. Relative expression area of KISS and KISS1R protein in EGE patients and in control group
Маркер | Группа больных эндометриозом | Контрольная группа | ||||
Локализа-ция | биоптаты эндометрия | эндометрио-идные гетеротопии | биоптаты яичников | биоптаты эндометрия | интактная брюшина | биоптаты яичников |
M ± m | M ± m | M ± m | M ± m | M ± m | M ± m | |
KISS1 | 28,5 ± 2,79* | 33,6 ± 5,21α | 26,7 ± 7,4 | 41,7 ± 4,0 | 9,5 ± 3,24 | 17,9 ± 4,1 |
KISS1R | 30,7 ± 1,6* | 43,7 ± 2,5 α α α | 28,2 ± 6,4 | 36,7 ± 2,2 | 11,8 ± 2,7 | 17,3 ± 7,1 |
*p < 0,05, αp < 0,05, **p < 0,01, α α αp < 0,001 при сравнении с группой контроля; *p < 0.05, αp < 0.05, **p < 0,01, α α αp < 0.001 when compared with control group |
Оптическая плотность экспрессии исследуемого маркера в эндометрии статистически значимо не отличалась. Аналогичная картина отмечалась при оценке экспрессии рецептора KISS1R в эндометрии (р < 0,05).
Выявлена прямая корреляционная зависимость между площадью экспрессии белка (KISS) в эндометрии и уровнем кисспептина на 8-й день менструального цикла в периферической крови (rs = 0,90). В очагах эндометриоидных гетеротопий на брюшине экспрессия белка KISS и рецептора KISS1R составила 33,6 ± 5,21 и 43,7 ± 2,5 соответственно. Определено, что уровень кисс пептина на 2-й день менструального цикла в периферической крови коррелирует с площадью экспрессии рецептора KISS1R в брюшине (rs = 0,57). Отмечается прямая корреляционная зависимость между площадью экспрессии рецептора KISS1R в интактной брюшине с уровнем кисспептина на 8-й день менструального цикла в сыворотке крови (rs = 0,90). Оптическая плотность экспрессии рецептора KISS1R у больных НГЭ достоверно не отличалась от показателей контрольной группы (0,16 ± 0,01 и 0,16 ± 0,04 соответственно). На рис. 3 представлена экспрессия KISS и KISS1R в эндометрии.
Рис. 3. Экспрессия кисспептина и его рецептора в эутопическом эндометрии: a — экспрессия KISS; b — KISS1R. Иммуногистохимическое исследование. ×400
При сравнении площади экспрессии белка КISS1 в эндометриоидных гетеротопиях (рис. 4, а) в секреторную фазу менструального цикла была отмечена тенденция к его повышению по сравнению с экспрессией в эндометрии у больных НГЭ — 33,6 ± 5,21 и 28,5 ± 2,79 соответственно, а также в очагах эндометриоидных гетеротопий на брюшине отмечалось достоверное повышение экспрессии белка КISS1 по сравнению с фрагментами интактной брюшины (р < 0,01). При этом отмечено, что площадь экспрессии рецептора KISS1R в эндометриоидных гетеротопиях (рис. 4, b) достоверно превышала площадь экспрессии как в интактной брюшине, так и в эндометрии больных НГЭ и в эндометрии женщин контрольной группы. Оптическая плотность экспрессии в обеих группах была одинакова и составила 0,16 ± 0,01 и 0,15 ± 0,04 соответственно.
Рис. 4. Экспрессия кисспептина и его рецептора в эндометриоидных гетеротопиях: а — экспрессия KISS; b — KISS1R. Иммуногистохимическое исследование. ×400
В биоптатах яичников у пациенток с НГЭ площадь экспрессии KISS достоверно выше по сравнению с контрольной группой (р < 0,05) (рис. 5, а). Выявлена прямая корреляционная зависимость между уровнем кисспептина в сыворотке крови на 2-й день менструального цикла с площадью белка (KISS) в яичнике (rs = 0,53). Оптическая плотность в группе больных с НГЭ имела тенденцию к повышению по сравнению с контрольной группой (рис. 5, b). При оценке площади экспрессии и оптической плотности экспрессии рецептора KISS1R была отмечена тенденция к его повышению по сравнению с контрольной группой.
Рис. 5. Экспрессия кисспептина и его рецептора в биоптатах яичника: а — экспрессия KISS; b — KISS1R. Иммуногистохимическое исследование. ×400
Литературные данные, посвященные изучению экспрессии кисспептина и его рецептора при наружном генитальном эндометриозе, также немногочисленны и противоречивы [11, 12]. А. Makri et al. изучали экспрессию кисспептина и его рецептора у больныx НГЭ в эутопическом эндометрии и в эндометриоидных гетеротопиях как в пролиферативную, так и в секреторную фазу менструального цикла [12]. В эндометрии у здоровых женщин, а также в эндометриоидных гетеротопиях не было выявлено экспрессии кисспептина и его рецептора [12]. При исследовании 24 образцов эутопического эндометрия у 10 женщин с эндометриозом определена экспрессия рецептора KISSIR [12]. У всех пациенток был установлен диагноз «Наружный генитальный эндометриоз III–IV степеней» [12].
A. Timologou et al. в 2016 г. провели изучение эндометриоидных гетеротопий и эндометрия у 38 пациенток с наружным генитальным эндометриозом и у 29 женщин без эндометриоза, подвергшихся лапароскопии в пролиферативную фазу менструального цикла [13]. Диагноз эндометриоза (или отсутствие заболевания) был установлен на основании результатов гистологического исследования. Экспрессию белков KISS1 и KAI1 (супрессор метастазирования опухоли) анализировали иммуногистохимическим методом. Было определено, что экспрессия KAI1 в эндометрии у больных с эндометриозом была достоверно снижена по сравнению с уровнем экспрессии у пациенток контрольной группы [13]. Экспрессия KISS1 в железистом компоненте эндометриоидной гетеротопии была значительно повышена по сравнению с экспрессией в эндометрии у больных как с эндометриозом, так и в эндометрии пациенток контрольной группы [13], что не противоречит полученным данным в секреторную фазу менструального цикла. Была также обнаружена повышенная экспрессия KISS1 при аденомиозе по сравнению с эутопическим железистым эндометрием пациенток с аденомиозом, а также с эндометрием контрольной группы [14], что является перспективным для рассмотрения экспрессии KISS1 в качестве маркера для ранней и малоинвазивной диагностики аденомиоза.
Экспрессия рецептора KISS1R, согласно результатам наших исследований, также была достоверно повышена в эндометриоидных гетеротопиях по сравнению с интактной брюшиной, а также эутопическим эндометрием больных НГЭ и эндометрием пациенток группы контроля, что указывает на большое значение метастина (кисспептина) и его рецептора в патогенезе генитального эндометриоза.
Выводы
Таким образом, полученные данные показывают несомненную роль кисспептина в патогенезе наружного генитального эндометриоза. Можно предположить, что повышение уровня метастина (кисспептина) в периферической крови, а также увеличение экспрессии в эндометриоидных гетеротопиях KISS1, и особенно его рецептора KISS1R, являются компенсаторно-приспособительной реакцией, направленной на «сдерживание» дальнейшего распространения эндометриоза. Полученные результаты обосновывают необходимость продолжения исследований в данном направлении для углубленного понимания патогенеза вышеуказанного заболевания и возможного применения метастина в качестве биомаркера для неинвазивной диагностики, а также потенциальной таргетной терапии НГЭ.
Об авторах
Эдуард Карпович Айламазян
ФГБНУ «НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»
Автор, ответственный за переписку.
Email: iagmail@ott.ru
директор, академик РАН, заслуженный деятель науки, профессор
Россия, 199034, г. Санкт-Петербург, Менделеева линия, 3Мария Игоревна Ярмолинская
ФГБНУ «НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»
Email: m.yarmolinskaya@gmail.com
д-р мед. наук, профессор РАН, ведущий научный сотрудник отдела эндокринологии репродукции
Россия, 199034, г. Санкт-Петербург, Менделеева линия, 3Нигяр Фуадовна Ганбарли
ФГБНУ «НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»
Email: n-ganbarli@mail.ru
аспирант 3-го года обучения отделения оперативной гинекологии
Россия, 199034, г. Санкт-Петербург, Менделеева линия, 3Наталья Николаевна Ткаченко
ФГБНУ «НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»
Email: liberin@mail.ru
канд. биол. наук, заведующая гормональной лабораторией
Россия, 199034, г. Санкт-Петербург, Менделеева линия, 3Гулрухсор Хайбуллоевна Толибова
ФГБНУ «НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»
Email: gulyatolibova@mail.ru
канд. мед. наук
Россия, 199034, г. Санкт-Петербург, Менделеева линия, 3Татьяна Георгиевна Траль
ФГБНУ «НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»
Email: TTG2008@bk.ru
канд. мед. наук, врач-патологоанатом, заведующая патологоанатомическим отделением отдела патоморфологии
Россия, 199034, г. Санкт-Петербург, Менделеева линия, 3Виктор Викторович Рулев
ФГБНУ «НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»
Email: vrulev@mail.ru
канд. мед. наук, старший научный сотрудник отдела эндокринологии репродукции
Россия, 199034, г. Санкт-Петербург, Менделеева линия, 3Анна Алексеевна Цыпурдеева
ФГБНУ «НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»
Email: tsypurdeeva@mail.ru
канд. мед. наук, заведующая отделением оперативной гинекологии
Россия, 199034, г. Санкт-Петербург, Менделеева линия, 3Список литературы
- Ярмолинская М.И. Генитальный эндометриоз: влияние гормональных, иммунологических и генетических факторов на развитие, особенности течения и выбор терапии: дис. … д-ра мед.наук. – СПб., 2009. – 408 с. [Yarmolinskaya MI. Genital’nyj ehndometrioz: vliyanie gormonal’nykh, immunologicheskikh i geneticheskikh faktorov na razvitie, osobennosti techeniya i vybor terapii. [dissertation] Saint Petersburg; 2009. 408 p. (In Russ.)]
- Lee J, Miele M, Hicks D, et al. KiSS-1, a novel human malignant melanoma metastasis-suppressor gene. JNCI Journal of the National Cancer Institute. 1996;88(23):1731-7. doi: 10.1093/jnci/88.23.1731.
- Lee J, Welch D. Identification of highly expressed genes in metastasis-suppressed chromosome 6/human malignant melanoma hybrid cells using subtractive hybridization and differential display. International Journal of Cancer. 1997;71(6):1035-44. doi: 10.1002/(sici)1097-0215(19970611)71:6<1035::aid-ijc20>3.0.co;2-b.
- Bilban M, Ghaffari-Tabrizi N, Hintermann E, et al. Kisspeptin-10, a KiSS-1/metastin-derived decapeptide, is a physiological invasion inhibitor of primary human trophoblasts. Journal of Cell Science. 2004;117(8):1319-28. doi: 10.1242/jcs.00971.
- Hesling C, D’Incan M, Mansard S, et al. In vivo and in situ modulation of the expression of genes involved in metastasis and angiogenesis in a patient treated with topical imiquimod for melanoma skin metastases. The British journal of dermatology. 2004;150(4):761-7. doi: 10.1111/j.0007-0963.2004.05898.x.
- Yan C, Wang H, Boyd D. KiSS-1 represses 92-kDa type IV collagenase expression by down-regulating NF-κB binding to the promoter as a consequence of IκBα-induced block of p65/p50 nuclear translocation. Journal of Biological Chemistry. 2000;276(2):1164-72. doi: 10.1074/jbc.m008681200.
- Ohtaki T, Shintani Y, Honda S, et al. Metastasis suppressor gene KiSS-1 encodes peptide ligand of a G-pro tein-coupled receptor. Nature. 2001;411:613-7. doi: 10.1038/35079135.
- Yu L, Zhu B, Wu S, et al. Evaluation ofthe correlation of vasculogenic mimicry, ALDH1, KiSS-1, and MACC1 in the prediction of metastasis and prognosis in ova rian carcinoma. Diagnostic pathology. 2017;2;12(1):23. doi: 10.1186/s13000-017-0612-9.
- Gao G, Liu L, Zou X, et al. Expression of KiSS-1, matrix metalloproteinase-9, nuclear factor-kappaBp65 in ovarian tumour. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2007;42(1):34-8.
- Jiang T, Zhang S, Lin B, et al. Expression and clinical significance of KISS-1 and GPR54 mRNA in endometrial carcinoma. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2005;27(4):229-31.
- Дробинцева А.О., Клейменова Т.С., Полякова В.О. Экспрессия кисспептина и его рецептора при наружном генитальном эндометриозе // Молекулярная медицина. – 2016. – Т. 14. – № 5. – С. 55–59. [Drobintseva AО, Klemenova TS, Polyakova VO. Kisspeptin and kisspeptin receptor’s expression in external genital endometriosis. Journal of Molecular Biology. 2016;14(5):55-9. (In Russ.)]
- Makri A, Msaouel P, Petraki C, et al. KISS1/KISS1R expression in eutopic and ectopic endometrium of women suffering from endometriosis. In Vivo. 2012;26(1):119-27.
- Timologou A, Zafrakas M, Grimbizis G, et al. Immunohistochemical expression pattern of metastasis suppressors KAI1 and KISS1 in endometriosis and normal endometrium. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 2016;199:110-115. doi: 10.1016/j.ejogrb.2016.02.004.
- Kolioulis I, Zafrakas M, Grimbizis G, et al. Immunohistochemical expression pattern of metastasis suppressor KISS-1 protein in adenomyosis lesions and normal endometrium. European Journal of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Biology. 2016;5;210:64-68. doi: 10.1016/j.ejogrb.2016.12.004.