Гормональная реабилитация больных раком шейки матки после радикального хирургического лечения
- Авторы: Урманчеева А.Ф.1,2, Бернштейн Л.М.1,2, Бурмина М.М.1,2, Зельдович Д.Р.1,2, Гамаюнова В.Б.1,2, Коваленко И.Г.1,2
-
Учреждения:
- НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова
- Городской онкологический диспансер
- Выпуск: Том 50, № 1 (2001)
- Страницы: 18-22
- Раздел: Научная жизнь
- Статья получена: 19.11.2021
- Статья опубликована: 30.12.2021
- URL: https://journals.eco-vector.com/jowd/article/view/88738
- DOI: https://doi.org/10.17816/JOWD88738
- ID: 88738
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Современные методы лечения злокачественных новообразований не обеспечивают качественных характеристик жизни. В частности, у больных РШМ выключение функции яичников вследствие хирургического лечения вызывает развитие постовариэктомического синдрома (ПОЭС). Учитывая генез расстройств у женщин с ПОЭС, можно утверждать, что единственным патогенетически обоснованным методом коррекции является заместительная гормонотерапия (ЗГТ). Наблюдалось 85 больных РШМ с проявлениями ПОЭС. Изучена возможность применения и эффективность ЗГТ в качестве гормональной реабилитации после радикального лечения у 59 пациенток. Отмечена высокая эффективность ЗГТ в коррекции проявлений ПОЭС.
Препараты ЗГТ обладают способностью благоприятно влиять на липидный спектр крови, гормональный гомеостаз и являются безопасными средствами в коррекции ПОЭС у больных РШМ
Полный текст
Больные раком шейки матки (РШМ) занимают особое место среди онкологических больных. Несмотря на клиническое впечатление, что в последнее десятилетие имеет место снижение уровня заболеваемости РШМ, в ряде стран заболеваемость женщин в возрастной группе моложе 50 лет возросла к 1,5 раза. В России ежегодно выявляется около 12000 новых случаев инвазивных форм РШМ. В Санкт-Петербурге 36,5% заболевших РШМ моложе 50 лет, а 4,7% моложе 30 лет. В группе больных до 29 лет прирост показателей заболеваемости составил 51,6% [2].
Несомненные достижения в изучении этиологии этой опухоли, стратегии и тактике цитологического скрининга, усовершенствование хирургического, лучевого и комбинированного лечения позволили добиться стабильных и достаточно высоких показателей пятилетней выживаемости, которые составляют среди больных моложе 50 лет 64,6%. Однако современные методы лечения злокачественных новообразований не обеспечивают качественных характеристик жизни. В частности, у больных РШМ выключение функции яичников вследствие хирургического и/или лучевого лечения, обеспечивающее радикальность терапии, вызывает сложный комплекс сдвигов в нейроэндокринной регуляции функции организма. Основным проявлением этих нарушений является постовариэктомический синдром (ПОЭС), характеризующийся вегетативно-сосудистыми, психо-эмоциональными и обменно-эндокринными нарушениями, следствием чего являются закономерные иволютивные процессы в женском организме.
В последние годы все чаще делается акцент на появлении «новой философии» в лечении гинекологического рака: целью терапии сегодня является не только сохранение жизни, но также н качества жизни пациента [7]. Отмечается, что больные РШМ после радикального лечения в большинстве своем стремятся сохранить прежний образ жизни, социально-экономический статус, а следовательно, и трудовую активность [6]. Все большее внимание привлекает серьезность постовариэктомических расстройств у излеченных онкологических больных.
Рациональное терапевтическое вмешательство на относительно ранних этапах развивающегося дефицита половых гормонов может оказать благоприятное влияние на качество жизни женщины в последующие годы. Учитывая, что средний возраст больных РШМ-44,6±0,59 лет является возрастом наибольшей социальной активности женщин, накопивших определенный жизненный и творческий опыт, то правомочно поставить вопрос не только о том, сколько они прожили, но как.
Учитывал генез расстройств у женщин с ПОЭС, единственным патогенетически обоснованным методом в настоящее время является заместительная гормонотерапия (ЗГТ), о чем свидетельствуют результаты научных исследований последних лет.
Все более широкий интерес проявляется к изучению роли ЗГТ в лечении онкологических больных. Взгляд на эту проблему неоднозначен. Как правило, лечение данной группы пациенток, особенно назначение гормональные препаратов, вызывает настороженность не только у гинекологов, но и у онкологов. В связи с этим следует отметить, что в этиологии и патогенезе РШМ доминирующая роль принадлежит вирусной инфекции, передаваемой половым путем (6, 11, 16, 18, 31 генотипы вируса папилломы человека в синергизме с вирусом простого герпеса 2 серотипа). Международное агентство по исследованию рака официально объявило HPV 16-го и 18-го типов канцерогенными факто рами, а 31-го, 33-го и 35-го типов возможными канцерогенами.
Таблица 1. Клиническая характеристика больных РШМ
Группы обследования | Средний возраст (лет) | Средняя длительность послеоперационного периода (мес.) |
ЭЗГТ (п=35) | 41,46±1,12 | 11,06±3,35 |
КЗГТ (п=24) | 43,63±1,05 | 7,46+1,52 |
Группа сравнения (п=26) | 40,96+1,46 | 13,72+4,42 |
Всего (п=85) | 41,91±0,71 | 10,68±2,01 |
ЭЗГТ-эстрогензаместительная гормонотерапия (заместительная монотерапия эстрогенами)
КЗГТ-комбинированная заместительная терапия (эстрогены + гестагены)
Таблица 2. Распределение больных РШМ по стадиям заболевания
Группы обследования | Стадия заболевания | |||
0 | I | II | III | |
ЭЗГТ (п=35) | 4 | 15 | 8 | 8 |
КЗ ГТ (п=24) | 4 | 13 | 4 | 3 |
Группа сравнения (п=26) | 1 | 8 | 11 | 6 |
Всего (п=85) | 9 | 36 | 23 | 17 |
Распределение больных РШМ по стадиям заболевания онкологов. В связи с этим следует отметить, что в этиологии и патогенезе РШМ доминирующая роль принадлежит вирусной инфекции, передаваемой половым путем (6, 11, 16, 18, 31 генотипы вируса папилломы человека в синергизме с вирусом простого герпеса 2 серотипа). Международное агентство по исследованию рака официально объявило HPV 16-го и 18-го типов канцерогенными факторами, а 31-го, 33-го и 35-го типов возможными канцерогенами.
Совокупность эпидемиологических, клинико-морфологических и молекулярно-биологических данных указывает на отсутствие гормонозависимости возникновения плоскоклеточных форм РШМ. До настоящего времени исследования взаимосвязи между ЗГТ в анамнезе и риском РШМ единичны. Ряд авторов отмечают снижение риска развития РШМ на фоне эстрогензаместительной терапии. Кроме того, снижение риска сохраняется в течение 10 лет и более после проведения ЗГТ [3, 4, 5, 8, 9].
С этих позиций представляется интересным исследование выраженности ПОЭС у больных РШМ в различные сроки после радикального лечения и оценка возможности применения и эффективности ЗГТ у данной категории больных, что и явилось целью настоящей работы.
Материалы и методы
Обследовано 85 больных с гистологически верифицированной плоскоклеточной формой РШМ в различные сроки после хирургического и/или комбинированного лечения, находящихся в состоянии клинической ремиссии и предъявляющих жалобы, свойственные ПОЭС. В исследование были включены больные, получившие лечение в онкогинекологических отделениях Городского онкологического диспансера и НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова. Пациентки разделены на 2 группы: 1 группа больные, получающие ЗГТ (59 человек), 2 группа-группа сравнения (26 человек), которые
ЗГТ не получали. 59 пациенток с целью коррекции ПОЭС получали ЗГТ в двух основных вариантах: 35 пациенток ЭЗГТ препаратами, в состав которых входят только эстрогены (Эстрофем (п=14), Дивигелъ (п=7), Климара (п=9), Прогинова (п=5)) и 24 пациентки КЗГТ препаратами, содержащими комбинацию эстрогенов и гестагенов в различных дозных соотношениях (Фемостон (п=11), Дивитрен (п=10), Цикло-Прогинова (п=3)). Длительность лечения в среднем составила 8 месяцев (с колебаниями от 6 до 18 месяцев) (табл. 1).
Рандомизация с целью включения пациенток в отдельные группы осуществлялась конвертным методом с учетом экстрагенитальной патологии, являющейся противопоказанием к ЗГТ. До начала исследования, а также через 3 и 6 месяцев проводились следующие клинико-лабораторные исследования: гинекологический осмотр, цитологический контроль, обследование молочных желез, УЗИ органов брюшной полости и малого таза, определение гонадотропинов (ФСГ и ЯГ) и эстрадиола радиоиммунологическим методом, определение липидного спектра крови энзимоколориметрическим методом, коагулограмма по показаниям. Выраженность проявлений ПОЭС и степени их устранения в процессе лечения оценивалась по модифицированному менопаузальному индексу (ММИ) при осмотре и опросе с помощью специально разработанных анкет.
Таблица 3. Оценка степени выраженности ПОЭС у больных РШМ (п=85, начало исследования)
Степень выраженности | ПОЭС | Симптомы ПОЭС | ||
Психоэмоциональные | Нейровегетативные | Метаболические | ||
Слабая (п, % случаев) | 50(59%) | 40(47%) | 53(62%) | 45(53%) |
Умеренная (п, % случаев) | 30 (35%) | 40(47%) | 29 (34%) | 32(38%) |
Тяжелая (п, % случаев) | 5(6%) | 5(6%) | 3(4%) | 8(9%) |
Таблица 4 Оценка выраженности ПОЭС у больных РШМ по модифицированному менопаузальному индексу (ММИ)
Группа больных | Симптомы (ММИ, баллы) | |||||||
Психоэмоциональные | Нейровегетативные | Метаболические | Суммарная величина ММИ | |||||
Начало исследо вания
|
Через 6 месяцев
| Начало исследо вания
|
Через 6 месяцев
| Начало исследо вания
|
Через 6 месяцев
| Начало исследо вания
|
Через 6 месяцев
| |
ЭЗГТ (п=35) | 7,6±0,7 | 3,1 ±0,3* | 14,0±0,7 | 8,5±0,9* | 7,4±1,1 | 4,1±0,6* | 29,0±1,6 | 15,75 ±0,9* |
КЗГТ (п=24) | 7,1 ±0,5 | 3,5±0,4* | 14,5±1,9 | 7,17±1,1* | 6,6±0,9 | 5,3±0,5# | 28,3 ±1,6 | 15,9±1,5* |
ЗГТ (п=59) | 7,42±0,4 | 3,2±0,3* | 14,2±11,1 | 7,9±1,0* | 7,1 ±1,0 | 3,7±0,5* | 28,7 ±1,3 | 15,0±1,0* |
Группа сравнения, (п=26) | 8,0±1,4 | 9,4±1,2# | 12,5±1,5 | 12,9±1,7# | 9,5±1,8 | 9,13±1,1# | 29,6±1,3 | 31,43±1,9# |
* -р<0,05, # -р>0,05
Результаты исследования и их обсуждение
Как следует из вышеизложенного, под наблюдением находилось 85 больных РШМ в возрасте от 22 до 31 года. Средний возраст составил 41,91 ±0,71 г. Длительность послеоперационного периода в среднем равнялась 10,96±2,01 месяцев (от 2 недель до 7 лет). Распределение больных по стадиям заболевания было следующим. О стадия 9 пациенток, I стадия -36 пациенток, II стадия 23 и III стадия 17 больных (к III стадии относились все наблюдения (Ti,2) метастазами в регионарных лимфатических узлах) (табл. 2). Хирургическое печение в качестве самостоятельного метода проведено у 57 пациенток (67%).
На момент включения в исследование все 85 пациенток отмечали проявления ПОЭС различной степени выраженности (табл. 3). В структуре расстройств у больных РШМ с ПОЭС доминировали вегетососудистые нарушения. 55 пациенток (65%) отмечали появление симптомов ПОЭС уже в первые 2 недели послеоперационного периода: приливы жара, потливость, головные боли, сердцебиения.
Изменения нейровегетативного характера, несмотря на их раннее появление и выраженность, эффективно устранялись на фоне проведения ЗГТ (табл. 4). Отмеченная динамика ММИ с 14,2±1,1 до 7,9±1,0 баллов свидетельствует об уменьшении нейровегетативных симптомов на 44% на фоне ЗГТ. В группе сравнения вегетососудистые нарушения оставались стойко выраженными в течение всего периода наблюдения, что согласуется с данными литературы о том, что спонтанное обратное движение синдрома происходит лишь у 16-18% больных ПОЭС.
Известно, что нейровегетативные изменения преобладают в первые два года после овариоэктомии у 70-100% женщин [1, 6]. Изменение функционального состояния как центральных регуляторных систем, так и периферических механизмов при остром прогрессирующем дефиците эстрогенов служит основой наблюдаемых у больных РШМ с ПОЭС эмоционально-психических расстройств. На момент включения больных в исследование психоэмоциональные расстройства были наиболее выраженными. Тяжелая и умеренная степень выраженности этих нарушений отмечались в 53% случаев (45 больных) (табл. 3). Психовегетативные нарушения в обследуемой группе больных проявлялись раздражительностью, потерей сна, снижением памяти, внимания, мнительностью, эмоциональной неустойчивостью, депрессией.
Таблица 5. Динамика липидного спектра крови у больных РШМ
Показатели | Группы больных | |||
ЗГТ | Группа сравнения | |||
Начало исследования, п=57 | Через 6 месяцев, п-57 | Начало исследования, п=26 | Через 6 месяцев, п-13 | |
Холестерин, ммолъ/л | 5,2+0,16 | 4,93+0,11# | 5,79+0,29 | 5,54+0,29# |
ХС-ЛПВП, ммолъ/л | 0,95+0,03 | 1,3+0,03* | 1,23+0,06 | 1,35+0,08# |
Триглицериды, ммолъ/л | 1,34 ±0,13 | 1,08+0,07** | 0,75+0,06 | 1,55+0,15** |
ХС-ЛПНП, ммолъ/л | 3,89±0,08 | 3,14±0,05* | 4,22±0,12 | 3,89+0,14# |
Индекс атерогенности | 4,64±0,12 | 3,08±0,08* | 4,29+0,18 | 3,71±0,21# |
* -р<0,05, ** —р<0,1, # -р>0,05. Величина характеризует различия между значениями показателей до начала лечения и после его завершения, а у больных группы сравнения через 6 месяцев от начала наблюдения.
В целом спектр жалоб, связанных с психоэмоциональными нарушениями у больных РШМ с ПОЭС, очень широк. Он зависит от индивидуального, экономического, профессионального и особенно социального статуса пациентки. Сообщение об онкологическом заболевании является пусковым механизмом возникновения психологического кризиса у больной. Возникновение и развитие эмоционального дистресса происходит уже в процессе лечения основного заболевания. Тем не менее, на фоне ЗГТ выраженность психоэмоциональных проявлений у больных РШМ с ПОЭС уменьшилась на 57% (МММ снизился с 7,42±0,6 до 3,2+0,3 баллов) (табл. 4). В группе сравнения спектр жалоб эмоционально-психического характера постепенно расширялся и выраженность проявлений увеличилась на 17,5%.
Одномоментное тотальное выключение функции яичников, сопровождающееся острым дефицитом эстрогенов, приводит к раннему возникновению обменно-трофических изменений. Тяжесть нарушений у подавляющего большинства больных обусловливалась урогенитальнымирасстройствами, выражающимися в явлениях атрофического вагинита, уродинамических нарушениях. Одним из факторов, влияющих на степень выраженности данных проявлений, следует считать характер лечения больных РШМ, которое включает в себя радикальную гистерэктомию по методике Вертгейма-Мейгса и пред-и/или послеоперационную лучевую терапию. Последствия лечения нередко приводят к выраженным атрофическим процессам и индуцируют хроническое течение воспалительных процессов в нижних отделах мочеполовой системы, что обусловливает различные сексуальные нарушения вплоть до невозможности половой близости. Развивающиеся сексуальные расстройства у больных РШМ с ПОЭС усугубляют течение эмоционально-психических нарушений. На фоне ЗГТ отмечалась положительная динамика в снижении степени выраженности урогенитальных расстройств за счет исчезновения дизурических явлений, сухости влагалища, недержания мочи, никтурии. ММИ в этом случае снизился с 7,1 ±1,0 до 3,7+0,5 баллов после проведения ЗГТ.
Частью обменно-метаболических изменений при ПОЭС является повышение атерогенной фракции липопротеинов в крови, что вносит значительный вклад в развитие сердечно-сосудистой патологии, являющейся одним из наиболее частых и тяжелых последствий одомоментного тотального выключения функции яичников. Представляет интерес тот факт, что у женщин после овариэктомии в 7 раз увеличивается риск развития инфаркта миокарда и в 2 раза повышается уровень смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Изучение показателей липидного спектра крови у больных РШМ с ПОЭС выявило повышенный уровень общего холестерина и атерогенных фракций липопротеинов на момент включения в исследование (табл. 5).
На фоне проведения ЗГТ отмечалась благоприятная динамика изменений в спектре липопротеинов. Тенденция к снижению концентрации общего холестерина сопровождалась повышением уровня ХС-ЛПВП на 36,8% и снижением уровня ХС-ЛПНП на 19,3%. Для оценки атерогенности крови рассчитывался атерогенный индекс, позволяющий судить о риске развития атеросклероза. При индексе атерогенности <5 риск развития ИБС считается минимальным. Нами отмечено снижение этого показателя на фоне ЗГТ с 4,64+0,12 до 3,08+0,08 (33,6%). Установленное снижение уровня триглицеридов в сыворотке крови на фоне ЗГТ является благоприятным прогностическим признаком и указывает на безопасность используемых препаратов.
При изучении гормонального спектра крови у больных РШМ с ПОЭС до начала ЗГТ характерным явилось резкое повышение концентрации ФСГ и ЛГ и снижение уровня эстрадиола, что со ответствовало универсальной характеристике постовариэктомического состояния. Снижение индекса Л Г/Ф С Г до 0,6 отражало тяжесть проявлений ПОЭС. ЗГТ эстрогенсодержащими препарата ми приводила к значительному росту содержания в сыворотке крови эстрадиола. Концентрация ЛГ и ФСГ значительно снижалась, но не достигала базального уровня (табл. 6).
Таблица 6. Динамика гормонального спектра крови у больных РШМ
Показатели | Группы больных | |||
ЗГТ | Группа сравнения | |||
Начало исследования, п-51 | Через 6 месяцев, п-51 | Начало исследования, п-7 | Через 6 месяцев, п-7 | |
ФСГ, mE/ml | 87,63+4,34 | 60,85+4,53* | 82,05+12,4 | 93,8+11,97# |
ЛГ, mE/ml | 53,05+4,7 | 44,85+4,8** | 50,0±9,4 | 53,8±11,2# |
Эстрадиол, рМ/1 | 144,3+13,3 | 1158,8±69,4* | 173,58±26,7 | 207,25+28,1# |
* -р<0,05, ** -р<0,1, # -р>0,05
За период наблюдения отмечалось повышение упомянутого индекса до 0,74 на фоне ЗГТ и его снижение до 0,57 в группе сравнения, что отражалось изменением состояния пациенток с ПОЭС уровня эстрадиола, что соответствовало универсальной характеристике постовариэктомического состояния. Снижение индекса ЛГ/ФСГ до 0,6 отражало тяжесть проявлений ПОЭС. ЗГТ эстрогенсодержащими препаратами приводила к значительному росту содержания в сыворотке крови эстрадиола. Концентрация ЛГ и ФСГ значительно снижалась, но не достигала базального уровня (табл. 6).
Рецидива заболевания не отмечено ни у одной больной за время проведения ЗГТ и далее в течение последующих 6-12 месяцев наблюдения. На фоне проведения ЗГТ и в течение последующего периода наблюдения не отмечено изменений в состоянии молочных желез.
Заключение
Результаты исследования показали, что своей сложностью проблема постовариэктомических расстройств у больных РШМ обязана большому количеству факторов, ее обусловливающих. Сочетание различных аспектов ПОЭС: психосоматических нарушений, нейрогуморальных изменений, факторов психологического стресса выражается в особенностях клинического течения синдрома. Более широкий взгляд на данную проблему необходим с учетом не только уже появившихся симптомов, но факторов риска развития других системных нарушений, таких как сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз, болезнь Альцгеймера. Полученные нами данные позволяют заключить, что ЗГТ высокоэффективна в коррекции ПОЭС у исследуемой категории больных. Учитывая раннее появление и выраженность не только нейровегетативных, психоэмоциональных, но и обменно-трофических нарушений у больных РШМ после выключения функции яичников, целесообразно назначать ЗГТ уже в раннем послеоперационном периоде. Из приведенных результатов следует, что препараты ЗГТ обладают способностью благоприятно влиять на липидный спектр крови, гормональный гомеостаз и являются безопасными средствами в коррекции ПОЭС у больных РШМ.
Таким образом, патогенетически ориентированное применение ЗГТ в коррекции последствий выключения функции яичников у больных РШМ может обеспечить повышение качества жизни, улучшая результаты комплексного лечения исследуемой категории пациентов. Данное направление в реабилитации онкогинекологических больных представляет собой развивающуюся и перспективную область клинической онкологии.
Об авторах
А. Ф. Урманчеева
НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова; Городской онкологический диспансер
Email: info@eco-vector.com
Россия, Санкт-Петербург
Л. М. Бернштейн
НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова; Городской онкологический диспансер
Email: info@eco-vector.com
Россия, Санкт-Петербург
М. М. Бурмина
НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова; Городской онкологический диспансер
Email: info@eco-vector.com
Россия, Санкт-Петербург
Д. Р. Зельдович
НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова; Городской онкологический диспансер
Email: info@eco-vector.com
Россия, Санкт-Петербург
В. Б. Гамаюнова
НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова; Городской онкологический диспансер
Email: info@eco-vector.com
Россия, Санкт-Петербург
И. Г. Коваленко
НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова; Городской онкологический диспансер
Автор, ответственный за переписку.
Email: info@eco-vector.com
Россия, Санкт-Петербург
Список литературы
- Алиханова З.М. Патофизиология системных изменений у женщин репродуктивного возраста после тотальной овариоэктомии //
- Акушерство и гинекология. - 1996. - №1. - С. 111-14.
- Чиссов В.И., Старинский В.В., Ковалев Б. Н., Мерабишвили В. М., Петрова Г.В., Александрова Л.М., Харченко Н.В, Филиппова Е.Р. Злокачественные опухоли в России: статистика, научные достижения, проблемы // Казанский медицинский журнал. - 2000. - №4. -С. 241-249.
- Adami Н.О., Persson I., Hoover R. et al. Risk of cancer in women receiving hormone replacement therapy //1 nt. J. Cancer. - 1989:44: 833-839.
- BurgerC.W., Koomen I., Peters N.A.Y.B., van Leewen F.E., Kenemans P. Postmenopausal hormone replacement and cancer of the female genital tract and the breast // Eur. Menopause J. 1997:4( 1): 23-36.
- Burger C.W., van Leewen F.E., Scheele F. et. al. Hormone replacement therapy in women treated for gynaecologic malignancy // Maturitas. 1999: 32: 69-76.
- Li C. et al. Quality of life in long-term survivors of cervical cancer // Maturitas. 1999. 32(2): 95-102.
- OnnisA., Marchetti M. Hormonal replacement therapy and gynecological cancer // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 1999: 26(1): 5-8.
- Parazzini F. et al. Case-control study of oestrogen replacement therapy and risk of cervical cancer// Br. Med. J. 1997:315:85-88.
- Ploch E. Hormone replacement therapy in patients after cervical cancer treatment // Gynecol. Oncol. 1987:26:169-177.
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)