Hormonal rehabilitation of patients with cervical cancer after radical surgical treatment

Full Text

Больные раком шейки матки (РШМ) занимают особое место среди онкологических больных. Несмотря на клиническое впечат­ление, что в последнее десятиле­тие имеет место снижение уров­ня заболеваемости РШМ, в ряде стран заболеваемость женщин в возрастной группе моложе 50 лет возросла к 1,5 раза. В России еже­годно выявляется около 12000 новых случаев инвазивных форм РШМ. В Санкт-Петербурге 36,5% заболевших РШМ моложе 50 лет, а 4,7%  моложе 30 лет. В группе больных до 29 лет при­рост показателей заболеваемости составил 51,6% [2].

Несомненные достижения в изучении этиологии этой опухоли, стратегии и тактике цитологи­ческого скрининга, усовершенство­вание хирургического, лучевого и комбинированного лечения позво­лили добиться стабильных и дос­таточно высоких показателей пятилетней выживаемости, кото­рые составляют среди больных моложе 50 лет 64,6%. Однако современные методы лечения зло­качественных новообразований не обеспечивают качественных ха­рактеристик жизни. В частности, у больных РШМ выключение фун­кции яичников вследствие хирур­гического и/или лучевого лечения, обеспечивающее радикальность терапии, вызывает сложный ком­плекс сдвигов в нейроэндокринной регуляции функции организма. Основным проявлением этих на­рушений является постовариэктомический синдром (ПОЭС), харак­теризующийся вегетативно-сосу­дистыми, психо-эмоциональными и обменно-эндокринными нарушени­ями, следствием чего являются закономерные иволютивные про­цессы в женском организме.

В последние годы все чаще де­лается акцент на появлении «но­вой философии» в лечении гинеко­логического рака: целью терапии сегодня является не только сохра­нение жизни, но также н каче­ства жизни пациента [7]. Отме­чается, что больные РШМ после радикального лечения в большин­стве своем стремятся сохранить прежний образ жизни, социально-экономический статус, а следова­тельно, и трудовую активность [6]. Все большее внимание привле­кает серьезность постовариэктомических расстройств у излечен­ных онкологических больных.

Рациональное терапевтическое вмешательство на относительно ранних этапах развивающегося дефицита половых гормонов мо­жет оказать благоприятное вли­яние на качество жизни женщины в последующие годы. Учитывая, что средний возраст больных РШМ-44,6±0,59 лет являет­ся возрастом наибольшей социаль­ной активности женщин, накопив­ших определенный жизненный и творческий опыт, то правомочно поставить вопрос не только о том, сколько они прожили, но как.

Учитывал генез расстройств у женщин с ПОЭС, единственным патогенетически обоснованным методом в настоящее время яв­ляется заместительная гормоно­терапия (ЗГТ), о чем свидетель­ствуют результаты научных ис­следований последних лет.

Все более широкий интерес проявляется к изучению роли ЗГТ в лечении онкологических больных. Взгляд на эту проблему неодноз­начен. Как правило, лечение дан­ной группы пациенток, особенно назначение гормональные препара­тов, вызывает настороженность не только у гинекологов, но и у онкологов. В связи с этим следу­ет отметить, что в этиологии и патогенезе РШМ доминирующая роль принадлежит вирусной ин­фекции, передаваемой половым пу­тем (6, 11, 16, 18, 31 генотипы ви­руса папилломы человека в синер­гизме с вирусом простого герпеса 2 серотипа). Международное аген­тство по исследованию рака офи­циально объявило HPV 16-го и 18-го типов канцерогенными факто­ рами, а 31-го, 33-го и 35-го типов возможными канцерогенами.

 

Таблица 1. Клиническая характеристика больных РШМ

Группы обследования	Средний возраст (лет)	Средняя длительность послеоперационного периода (мес.)
ЭЗГТ (п=35)	41,46±1,12	11,06±3,35
КЗГТ (п=24)	43,63±1,05	7,46+1,52
Группа сравнения (п=26)	40,96+1,46	13,72+4,42
Всего (п=85)	41,91±0,71	10,68±2,01

ЭЗГТ-эстрогензаместительная гормонотерапия (заместительная монотерапия эстрогенами)

КЗГТ-комбинированная заместительная терапия (эстрогены + гестагены)

 

Таблица 2. Распределение больных РШМ по стадиям заболевания

Группы обследования	Стадия заболевания
	0	I	II	III
ЭЗГТ (п=35)	4	15	8	8
КЗ ГТ (п=24)	4	13	4	3
Группа сравнения (п=26)	1	8	11	6
Всего (п=85)	9	36	23	17

 

Распределение больных РШМ по стадиям заболевания онкологов. В связи с этим следу­ет отметить, что в этиологии и патогенезе РШМ доминирующая роль принадлежит вирусной ин­фекции, передаваемой половым пу­тем (6, 11, 16, 18, 31 генотипы ви­руса папилломы человека в синер­гизме с вирусом простого герпеса 2 серотипа). Международное аген­тство по исследованию рака офи­циально объявило HPV 16-го и 18-го типов канцерогенными факто­рами, а 31-го, 33-го и 35-го типов возможными канцерогенами.

Совокупность эпидемиологичес­ких, клинико-морфологических и молекулярно-биологических данных указывает на отсутствие гормонозависимости возникновения плоскоклеточных форм РШМ. До настоящего времени исследования взаимосвязи между ЗГТ в анам­незе и риском РШМ единичны. Ряд авторов отмечают снижение риска развития РШМ на фоне эстрогензаместительной терапии. Кроме того, снижение риска сохра­няется в течение 10 лет и более после проведения ЗГТ [3, 4, 5, 8, 9].

С этих позиций представляет­ся интересным исследование вы­раженности ПОЭС у больных РШМ в различные сроки после радикального лечения и оценка возможности применения и эффек­тивности ЗГТ у данной катего­рии больных, что и явилось целью настоящей работы.

Материалы и методы

Обследовано 85 больных с гис­тологически верифицированной плоскоклеточной формой РШМ в различные сроки после хирургичес­кого и/или комбинированного ле­чения, находящихся в состоянии клинической ремиссии и предъяв­ляющих жалобы, свойственные ПОЭС. В исследование были включены больные, получившие ле­чение в онкогинекологических от­делениях Городского онкологичес­кого диспансера и НИИ онколо­гии им. проф. Н.Н. Петрова. Па­циентки разделены на 2 группы: 1 группа больные, получающие ЗГТ (59 человек), 2 группа-группа сравнения (26 человек), которые

ЗГТ не получали. 59 пациенток с целью коррекции ПОЭС получали ЗГТ в двух основных вариантах: 35 пациенток  ЭЗГТ препарата­ми, в состав которых входят только эстрогены (Эстрофем (п=14), Дивигелъ (п=7), Климара (п=9), Прогинова (п=5)) и 24 па­циентки   КЗГТ препаратами, со­держащими комбинацию эстроге­нов и гестагенов в различных дозных соотношениях (Фемостон (п=11), Дивитрен (п=10), Цикло-Прогинова (п=3)). Длительность лечения в среднем составила 8 месяцев (с колебаниями от 6 до 18 месяцев) (табл. 1).

Рандомизация с целью включе­ния пациенток в отдельные груп­пы осуществлялась конвертным методом с учетом экстрагенитальной патологии, являющейся противопоказанием к ЗГТ. До на­чала исследования, а также через 3 и 6 месяцев проводились следу­ющие клинико-лабораторные ис­следования: гинекологический ос­мотр, цитологический контроль, обследование молочных желез, УЗИ органов брюшной полости и малого таза, определение гонадот­ропинов (ФСГ и ЯГ) и эстрадио­ла радиоиммунологическим мето­дом, определение липидного спект­ра крови энзимоколориметрическим методом, коагулограмма по пока­заниям. Выраженность проявлений ПОЭС и степени их устранения в процессе лечения оценивалась по модифицированному менопаузаль­ному индексу (ММИ) при осмотре и опросе с помощью специально раз­работанных анкет.

 

Таблица 3. Оценка степени выраженности ПОЭС у больных РШМ (п=85, начало исследования)

Степень выраженности	ПОЭС	Симптомы ПОЭС
		Психоэмоцио­нальные	Нейровегетативные	Метаболи­ческие
Слабая (п, % случаев)	50(59%)	40(47%)	53(62%)	45(53%)
Умеренная (п, % случаев)	30 (35%)	40(47%)	29 (34%)	32(38%)
Тяжелая (п, % случаев)	5(6%)	5(6%)	3(4%)	8(9%)

 

Таблица 4 Оценка выраженности ПОЭС у больных РШМ по модифицированному менопаузальному индексу (ММИ)

Группа больных	Симптомы (ММИ, баллы)
	Психоэмоциональные		Нейровегетативные		Метаболические		Суммарная величина ММИ
	Начало исследо­ вания	Через 6 месяцев	Начало исследо­ вания	Через 6 месяцев	Начало исследо­ вания	Через 6 месяцев	Начало исследо­ вания	Через 6 месяцев
ЭЗГТ (п=35)	7,6±0,7	3,1 ±0,3*	14,0±0,7	8,5±0,9*	7,4±1,1	4,1±0,6*	29,0±1,6	15,75 ±0,9*
КЗГТ (п=24)	7,1 ±0,5	3,5±0,4*	14,5±1,9	7,17±1,1*	6,6±0,9	5,3±0,5#	28,3 ±1,6	15,9±1,5*
ЗГТ (п=59)	7,42±0,4	3,2±0,3*	14,2±11,1	7,9±1,0*	7,1 ±1,0	3,7±0,5*	28,7 ±1,3	15,0±1,0*
Группа сравнения, (п=26)	8,0±1,4	9,4±1,2#	12,5±1,5	12,9±1,7#	9,5±1,8	9,13±1,1#	29,6±1,3	31,43±1,9#

* -р<0,05, # -р>0,05

 

Результаты исследования и их обсуждение

Как следует из вышеизложен­ного, под наблюдением находилось 85 больных РШМ в возрасте от 22 до 31 года. Средний возраст составил 41,91 ±0,71 г. Длитель­ность послеоперационного периода в среднем равнялась 10,96±2,01 месяцев (от 2 недель до 7 лет). Распределение больных по стади­ям заболевания было следующим. О стадия 9 пациенток, I стадия -36 пациенток, II стадия 23 и III стадия 17 больных (к III стадии относились все наблюдения (Ti,2) метастазами в регионарных лимфатических узлах) (табл. 2). Хирургическое печение в качестве самостоятельного метода проведе­но у 57 пациенток (67%).

На момент включения в иссле­дование все 85 пациенток отмеча­ли проявления ПОЭС различной степени выраженности (табл. 3). В структуре расстройств у боль­ных РШМ с ПОЭС доминировали вегетососудистые нарушения. 55 па­циенток (65%) отмечали появле­ние симптомов ПОЭС уже в пер­вые 2 недели послеоперационного периода: приливы жара, потли­вость, головные боли, сердцебиения.

Изменения нейровегетативного характера, несмотря на их раннее появление и выраженность, эффек­тивно устранялись на фоне прове­дения ЗГТ (табл. 4). Отмеченная динамика ММИ с 14,2±1,1 до 7,9±1,0 баллов свидетельствует об уменьшении нейровегетативных симптомов на 44% на фоне ЗГТ. В группе сравнения вегетососудистые нарушения оставались стой­ко выраженными в течение всего периода наблюдения, что согласу­ется с данными литературы о том, что спонтанное обратное движе­ние синдрома происходит лишь у 16-18% больных ПОЭС.

Известно, что нейровегетативные изменения преобладают в пер­вые два года после овариоэктомии у 70-100% женщин [1, 6]. Измене­ние функционального состояния как центральных регуляторных систем, так и периферических механизмов при остром прогрессирующем де­фиците эстрогенов служит осно­вой наблюдаемых у больных РШМ с ПОЭС эмоционально-психических расстройств. На момент включе­ния больных в исследование психо­эмоциональные расстройства были наиболее выраженными. Тяжелая и умеренная степень выраженности этих нарушений отмечались в 53% случаев (45 больных) (табл. 3). Психовегетативные нарушения в обследуемой группе больных прояв­лялись раздражительностью, поте­рей сна, снижением памяти, внимания, мнительностью, эмоциональной неустойчивостью, депрессией.

Таблица 5. Динамика липидного спектра крови у больных РШМ

Показатели	Группы больных
	ЗГТ		Группа сравнения
	Начало исследования, п=57	Через 6 месяцев, п-57	Начало исследования, п=26	Через 6 месяцев, п-13
Холестерин, ммолъ/л	5,2+0,16	4,93+0,11#	5,79+0,29	5,54+0,29#
ХС-ЛПВП, ммолъ/л	0,95+0,03	1,3+0,03*	1,23+0,06	1,35+0,08#
Триглицериды, ммолъ/л	1,34 ±0,13	1,08+0,07**	0,75+0,06	1,55+0,15**
ХС-ЛПНП, ммолъ/л	3,89±0,08	3,14±0,05*	4,22±0,12	3,89+0,14#
Индекс атерогенности	4,64±0,12	3,08±0,08*	4,29+0,18	3,71±0,21#

* -р<0,05, ** —р<0,1, # -р>0,05. Величина характеризует различия между значениями показателей до начала лечения и после его завершения, а у больных группы сравнения через 6 месяцев от начала наблюдения.

 

В целом спектр жалоб, связан­ных с психоэмоциональными нару­шениями у больных РШМ с ПОЭС, очень широк. Он зависит от индивидуального, экономическо­го, профессионального и особенно со­циального статуса пациентки. Со­общение об онкологическом заболе­вании является пусковым механиз­мом возникновения психологическо­го кризиса у больной. Возникнове­ние и развитие эмоционального ди­стресса происходит уже в процес­се лечения основного заболевания. Тем не менее, на фоне ЗГТ выра­женность психоэмоциональных про­явлений у больных РШМ с ПОЭС уменьшилась на 57% (МММ сни­зился с 7,42±0,6 до 3,2+0,3 баллов) (табл. 4). В группе сравнения спектр жалоб эмоционально-психи­ческого характера постепенно рас­ширялся и выраженность проявле­ний увеличилась на 17,5%.

Одномоментное тотальное вык­лючение функции яичников, сопро­вождающееся острым дефицитом эстрогенов, приводит к раннему возникновению обменно-трофичес­ких изменений. Тяжесть нарушений у подавляющего большинства боль­ных обусловливалась урогениталь­нымирасстройствами, выражающи­мися в явлениях атрофического вагинита, уродинамических наруше­ниях. Одним из факторов, влияю­щих на степень выраженности данных проявлений, следует считать характер лечения больных РШМ, которое включает в себя радикаль­ную гистерэктомию по методике Вертгейма-Мейгса и пред-и/или послеоперационную лучевую тера­пию. Последствия лечения нередко приводят к выраженным атрофи­ческим процессам и индуцируют хроническое течение воспалитель­ных процессов в нижних отделах мочеполовой системы, что обуслов­ливает различные сексуальные на­рушения вплоть до невозможнос­ти половой близости. Развиваю­щиеся сексуальные расстройства у больных РШМ с ПОЭС усугубля­ют течение эмоционально-психичес­ких нарушений. На фоне ЗГТ от­мечалась положительная динами­ка в снижении степени выражен­ности урогенитальных рас­стройств за счет исчезновения дизурических явлений, сухости вла­галища, недержания мочи, никтурии. ММИ в этом случае снизился с 7,1 ±1,0 до 3,7+0,5 баллов после проведения ЗГТ.

Частью обменно-метаболичес­ких изменений при ПОЭС являет­ся повышение атерогенной фракции липопротеинов в крови, что вно­сит значительный вклад в разви­тие сердечно-сосудистой патологии, являющейся одним из наиболее ча­стых и тяжелых последствий од­омоментного тотального выклю­чения функции яичников. Представ­ляет интерес тот факт, что у женщин после овариэктомии в 7 раз увеличивается риск развития инфаркта миокарда и в 2 раза по­вышается уровень смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Изучение показателей липидного спектра крови у больных РШМ с ПОЭС выявило повышенный уро­вень общего холестерина и атеро­генных фракций липопротеинов на момент включения в исследование (табл. 5).

На фоне проведения ЗГТ отме­чалась благоприятная динамика изменений в спектре липопротеи­нов. Тенденция к снижению концен­трации общего холестерина сопро­вождалась повышением уровня ХС-ЛПВП на 36,8% и снижением уров­ня ХС-ЛПНП на 19,3%. Для оцен­ки атерогенности крови рассчиты­вался атерогенный индекс, позволя­ющий судить о риске развития ате­росклероза. При индексе атероген­ности <5 риск развития ИБС счи­тается минимальным. Нами отме­чено снижение этого показателя на фоне ЗГТ с 4,64+0,12 до 3,08+0,08 (33,6%). Установленное снижение уровня триглицеридов в сыворот­ке крови на фоне ЗГТ является благоприятным прогностическим признаком и указывает на безопас­ность используемых препаратов.

При изучении гормонального спектра крови у больных РШМ с ПОЭС до начала ЗГТ характер­ным явилось резкое повышение концентрации ФСГ и ЛГ и снижение уровня эстрадиола, что со­ ответствовало универсальной характеристике постовариэктомического состояния. Снижение ин­декса Л Г/Ф С Г до 0,6 отражало тяжесть проявлений ПОЭС. ЗГТ эстрогенсодержащими препарата­ ми приводила к значительному ро­сту содержания в сыворотке кро­ви эстрадиола. Концентрация ЛГ и ФСГ значительно снижалась, но не достигала базального уровня (табл. 6).

 

Таблица 6. Динамика гормонального спектра крови у больных РШМ

Показатели	Группы больных
	ЗГТ		Группа сравнения
	Начало исследования, п-51	Через 6 месяцев, п-51	Начало исследования, п-7	Через 6 месяцев, п-7
ФСГ, mE/ml	87,63+4,34	60,85+4,53*	82,05+12,4	93,8+11,97#
ЛГ, mE/ml	53,05+4,7	44,85+4,8**	50,0±9,4	53,8±11,2#
Эстрадиол, рМ/1	144,3+13,3	1158,8±69,4*	173,58±26,7	207,25+28,1#

* -р<0,05, ** -р<0,1, # -р>0,05

 

За период наблюдения отмеча­лось повышение упомянутого ин­декса до 0,74 на фоне ЗГТ и его снижение до 0,57 в группе сравне­ния, что отражалось изменением состояния пациенток с ПОЭС уровня эстрадиола, что со­ответствовало универсальной ха­рактеристике постовариэктомического состояния. Снижение ин­декса ЛГ/ФСГ до 0,6 отражало тяжесть проявлений ПОЭС. ЗГТ эстрогенсодержащими препарата­ми приводила к значительному ро­сту содержания в сыворотке кро­ви эстрадиола. Концентрация ЛГ и ФСГ значительно снижалась, но не достигала базального уровня (табл. 6).

Рецидива заболевания не отме­чено ни у одной больной за время проведения ЗГТ и далее в течение последующих 6-12 месяцев наблю­дения. На фоне проведения ЗГТ и в течение последующего периода наблюдения не отмечено измене­ний в состоянии молочных желез.

Заключение

Результаты исследования пока­зали, что своей сложностью про­блема постовариэктомических рас­стройств у больных РШМ обяза­на большому количеству факторов, ее обусловливающих. Сочетание различных аспектов ПОЭС: психо­соматических нарушений, нейрогуморальных изменений, факторов психологического стресса выра­жается в особенностях клиничес­кого течения синдрома. Более ши­рокий взгляд на данную проблему необходим с учетом не только уже появившихся симптомов, но факто­ров риска развития других систем­ных нарушений, таких как сердеч­но-сосудистые заболевания, остео­пороз, болезнь Альцгеймера. Полу­ченные нами данные позволяют зак­лючить, что ЗГТ высокоэффектив­на в коррекции ПОЭС у исследуе­мой категории больных. Учитывая раннее появление и выраженность не только нейровегетативных, пси­хоэмоциональных, но и обменно-тро­фических нарушений у больных РШМ после выключения функции яичников, целесообразно назначать ЗГТ уже в раннем послеоперацион­ном периоде. Из приведенных ре­зультатов следует, что препара­ты ЗГТ обладают способностью благоприятно влиять на липидный спектр крови, гормональный гомео­стаз и являются безопасными сред­ствами в коррекции ПОЭС у боль­ных РШМ.

Таким образом, патогенетичес­ки ориентированное применение ЗГТ в коррекции последствий вык­лючения функции яичников у боль­ных РШМ может обеспечить по­вышение качества жизни, улуч­шая результаты комплексного ле­чения исследуемой категории паци­ентов. Данное направление в реа­билитации онкогинекологических больных представляет собой раз­вивающуюся и перспективную об­ласть клинической онкологии.

About the authors

A. F. Urmancheeva

Research Institute of Oncology named after prof. N.N. Petrova; City oncological dispensary

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, St. Petersburg

L. M. Bernstein

Research Institute of Oncology named after prof. N.N. Petrova; City oncological dispensary

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, St. Petersburg

М. M. Бурмина

Research Institute of Oncology named after prof. N.N. Petrova; City oncological dispensary

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, St. Petersburg

D. R. Zeldovich

Research Institute of Oncology named after prof. N.N. Petrova; City oncological dispensary

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, St. Petersburg

V. B. Gamayunova

Research Institute of Oncology named after prof. N.N. Petrova; City oncological dispensary

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, St. Petersburg

I. G. Kovalenko

Research Institute of Oncology named after prof. N.N. Petrova; City oncological dispensary

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, St. Petersburg

References