Факторы риска тромбофилии и атеросклероза: влияние возраста и приема эстроген-гестагенных контрацептивов
- Авторы: Тарасова М.А.1,2, Кобилянская В.А.1,2
-
Учреждения:
- Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им.акад. И.П. Павлова
- Лаборатория свертывания крови РНИИГиТ
- Выпуск: Том 48, № 3 (1999)
- Страницы: 39-42
- Раздел: Оригинальные исследования
- Статья получена: 15.08.1999
- Статья одобрена: 19.11.2021
- Статья опубликована: 15.08.1999
- URL: https://journals.eco-vector.com/jowd/article/view/88739
- DOI: https://doi.org/10.17816/JOWD88739
- ID: 88739
Цитировать
Полный текст
Аннотация
В статье приводятся результаты исследования мутации фактора V Лейден, гемостазиологических показателей, оценивающих внутренний и внешний механизмы активации свертывания крови и противосвертывающую систему, индекс резистентности к активированному протеину С, а также соотношения липопротеидов и апопротеинов А1 и В в плазме крови у женщин в возрасте 35-49 лет, принимающих комбинированные контрацептивы разного состава. Установлено, что у женщин старшего возраста при использовании синтетических эстроген-гестагенных препаратов может наблюдаться умеренная резистентность к активированному протеину С. В качестве информативных критериев тромбофилии для этой возрастной группы имеет значение определение индекса резистентности кАПС и активности фактора VIII. У женщин старшего возраста, несмотря на наличие у них исходной умеренной гипер- и дислипидемии на фоне приема препаратов, содержащих прогестаген дезогестрел, наблюдались антиатерогенные изменения спектра липопротеидов плазмы крови.
Ключевые слова
Полный текст
Изменение фармакологии эстроген-гестагенных препаратов (снижение дозы и появление низкоандрогенных прогестагенов), а также признание их значения не только для профилактики абортов, но и снижения риска развития рака эндометрия, доброкачественных и злокачественных опухолей яичников, эндометриоза, остеопороза и анемии привели к переоценке возрастных противопоказаний к использованию гормональной контрацепции [9, 16, 19]. Опубликованные в 1996 г. рекомендации ВОЗ предусматривают возможность применения комбинированных гормональных контрацептивов до наступления менопаузы при отсутствии таких противопоказаний, как курение, тромбоз глубоких вен в анамнезе, гипертоническая болезнь с уровнем АД 160/100 мм.рт.ст. и более, сахарный диабет с сосудистыми осложнениями, ИБС, нарушение мозгового кровообращения в анамнезе [8].
В настоящее время комбинированные препараты также широко используются в терапии дисфункциональных нарушений менструального цикла, хронической ановуляции, преждевременного истогцения яичников, предменструального синдрома, дисменореи, функциональных кист яичников, эндометриоза [1]. В перименопаузе на фоне снижения гормональной активности яичников низкодозированные комбинированные контрацептивы могут применяться с целью гормональной заместительной терапии [1, 14]. Очевидно, что потребность в использовании препаратов с профилактической и терапевтической целью возрастает у женщин старше 35 - 40 лет [7].
С другой стороны, в этом возрасте повышается частота тромбофилии, гипер- и дислипидемии, что может несколько увеличивать риск сердечно-сосудистых осложнений при использовании синтетических стероидов [13]. Термином “тромбофилия” обозначается повышенная склонность к развитию тромбозов, вызванная наследственными или приобретенными нарушениями в системе гемостаза. В последнее время появились данные о новых малоизученных факторах тромбофилии, в том числе определяющих наследственную предрасположенность к развитию тромбозов. Ранее известные генетически детерминированные дефекты синтеза естественных антикоагулянтов, антитромбина III, протеинов С и S, а также тканевого активатора плазминогена выявлялись только у небольшого числа больных с тромбозами.
В настоящее время установлено, что наиболее частой среди генетически детерминированных вариантов является тромбофилия, обусловленная аномалией фактора V, расшифрованной в 1993 г. Мутантный фактор V обозначается как “фактор V Лейден” по названию города, где произошло его открытие. В европейских странах встречаемость фактора V Лейден в популяции колеблется в пределах от 2 до 14%. Этот дефект вызывает резистентность к активированному протеину С (РАПС) - важнейшему естественному антикоагулянту, что приводит к повышению генерации тромбина, гиперкоагуляции и, при определенных условиях, к развитию тромбоза. Носители мутации фактора V Лейден составляют не менее 20-30% среди больных с первым эпизодом глубокого венозного тромбоза, 50% среди больных с семейной тромбофилией и 70% среди имевших рецидивы тромбозов [5, 15, 17]. Кроме наследственной резистентности к АПС, обусловленной мутацией фактора V Лейден, описаны и приобретенные формы РАПС, которые могут быть вызваны такими причинами, как повышение активности фактора VIII, сахарный диабет, беременность. Приобретенная форма РАПС выявляется у 10-20% больных с наклонностью к тромбообразованию. Общепризнано, что тромбофилическое действие комбинированных контрацептивов связано с дозой эстрогенного компонента [4]. В последние годы появились сведения о роли резистентности к активированному протеину С в развитии тромбофилии, возможно, связанной с прогестагенным компонентом препаратов [17].
Важным фактором тромбофилии, приводящей к венозным и артериальным тромбозам, являются также антифосфолипидные антитела (АФЛА). Механизмы тромбофилического действия АФЛА до конца не выяснены. Одним из них, вероятно, является нарушение активации протеина С, а также формирование резистентности к активированному протеину С и замедление деградации фактора Va. Кроме того, АФЛА обладают способностью реагировать с компонентами сосудистого эндотелия, что вызывает подавление синтеза простациклина и увеличение синтеза фактора Виллебранда [6]. В результате повышается прокоагулянтная активность и снижается гепаринзависимая активация антитромбина III.
Влияние эстроген-гестагенных препаратов на метаболизм липопротеидов находится в центре внимания исследователей, так как атеросклеротический компонент, наряду с тромботическим, является одним из важнейших механизмов развития сердечно-сосудистой патологии. Современные комбинированные препараты, содержащие низкоандрогенные прогестагены, за счет баланса эстрогенных и прогестагенных эффектов не оказывают значимого влияния на липидный спектр или даже обладают антиатерогенным действием ]2,12]. Повышение содержания липопротеидов высокой плотности и апопротеина А на фоне применения низкодозированных контрацептивов, содержащих прогестагены третьего поколения, снижает риск сердечно-сосудистой патологии [18]. Возрастные изменения липидного обмена, проявляющиеся в усилении липолиза, повышении синтеза триглицеридов в печени, увеличении концентрации липопротеидов низкой плотности, формируют атерогенный фактор риска сердечно-сосудистой патологии [3]. Особенности спектра липопротеидов плазмы крови у женщин старшего возраста при приеме комбинированных препаратов изучены недостаточно.
Целью настоящей работы явилось исследование влияния низко- дозированных комбинированных контрацептивов на. показатели системы гемостаза, в том. числе резистентность к активированному протеину С и метаболизм липопротеидов у женщин старшего репродуктивного и пременопаузального возраста.
Материалы и методы
Проведено обследование 93 женщин, 20 из которых в возрасте от 18 до 30 лет (средний возраст - 23,5 ±0,3 года) составили контрольную группу и 73 в возрасте от 35 до 49 лет (средний возраст -39,7 ±0,4 года) - основную группу. Женщины основной группы обследованы до и через 2 и 6 циклов приема комбинированных препаратов разного состава: 20 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) в сочетании со 150 мкг дезогестрела (ДЗГ), 30 мкг ЭЭ со 150 мкг ДЗГ, 30 мкг ЭЭ с 300 мкг норгестрела. Проведенное обследование включало тесты, оценивающие внутренний и внешний механизмы активации свертывания крови: время свертывания венозной крови, каолиновое время свертывания плазмы, активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ), протромбиновый индекс, тромбиновое время, концентрация фибриногена, активность факторов VII и VIII. Для оценки противосвертывающей системы исследовалась активность антитромбина III, лизис эуглобулиновой фракции и Хагеман-зависимый лизис. Уровень фактора Виллебранда в плазме определяли с помощью непрямого им'муноферментного анализа с использованием моноклональных антител. Для определения резистентности к активированному протеину С применялись реактивы “Coatest” фирмы Chromogenix, Швеция. В качестве скринингового метода для выявления антифосфолипидных антител использовался коагуляционный метод - тест ингибирования тканевого тромбопластина (ТИТТ). Индекс ТИТТ представляет отношение протромбинового времени в исследуемой и контрольной плазме с разными разведениями тромбопластина (1:50 и 1:500). Увеличение индекса более, чем на 1,1 указывает на наличие антифосфолипидных антител, обозначаемых как волчаночный антикоагулянт. Генетические исследования мутации гена фактора V Лейден выполнены с помощью теста, основанного на полимеразной цепной реакции (ПЦР).
Содержание общего холестерина (Хс), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и триглицеридов определяли ферментным методом на биохимическом анализаторе “Согтау” (фирма “Roche”, Швеция). Содержание липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) рассчитывали по формулам Фридвальда, коэффициент пo формуле: (Xe-ЛПВП)/ ЛПВП. Для определения апопротеинов А-I и В применялся иммунологический турбидиметрический метод с использованием анализатора “CobasMira” (“Roche”, Швеция).
Результаты исследования
Сравнительный анализ гемостазиологических показателей в контрольной и основной группах до начала использования комбинированных препаратов показал, что женщины старшего репродуктивного и пременопаузального возраста без факторов риска тромбофилии (курение, тромбозы глубоких вен и тромбоэмболия в анамнезе, тяжелая экстрагенитальная патология с сосудистыми осложнениями) имеют незначительные различия показателей, характеризующих внешний и внутренний механизмы свертывания крови и противосвертывающую систему по сравнению с более молодыми женщинами. У женщин основной группы отмечено некоторое увеличение активности фактора VIII (151,0±10,4% против 125,1± 7,8%; р<0,05), которое, однако, не превысило верхнюю границу физиологических значений. Индекс АП С (2,7±0,06 и 2,6±0,08) и содержание фактора Виллебранда (73,5±12,8% и 68,7±10,5%) в основной и контрольной группах не имели существенных различий.
При генетическом обследовании среди обследованных основной и контрольной групп у 5 (5,4%) женщин обнаружена мутация фактора V Лейден. Все женщины с выявленной мутацией имели гетерозиготный генотип. Отсутствие лиц с гомозиготным генотипом является, по-видимому, не случайным фактом, а обусловленным особенностями группы, в которую не включены женщины с тромбозами в анамнезе, являющимися противопоказанием для применения синтетических эстрогенов. РАПС наследуется по аутосомно-доминанщному типу [11]. Учитывая доминантный тип наследования и значительную частоту встречаемости этого дефекта среди больных с первым эпизодом глубокого венозного тромбоза, с семейной тромбофилией и особенно среди больных с рецидивами тромбозов, личный и семейный анамнез позволяет оценивать генетическую предрасположенность к тромбозам и риск тромбофилии при приеме эстроген-гестагенных контрацептивов. При гетерозиготном генотипе риск венозного тромбоза в 7-10 раз, а гомозиготном — в 80-100 раз выше по сравнению с лицами, не имеющими данного дефекта. У обследованных женщин с гетерозиготным генотипом по мутации фактора V Лейден индекс АПС- резистентности был достоверно ниже по сравнению с женщинами, не имеющими мутации (2,1 ±0,1 и 2,7 ± 0,1; р<0,01). На фоне приема комбинированных контрацептивов у женщин, имеющих мутацию фактора V Лейден, выявлялось достоверное снижение индекса АП С-резистентности относительно исходного значения до приема препаратов (1,7± 0,1 и 2,1±0,1; р<0,01).
Через 2 цикла приема комбинированных контрацептивов у женщин основной группы, по сравнению с исходными показателями гемостаза, отмечено уменьшение каолинового времени свертывания плазмы (66,5 ± 1,8 сек и 76,8 ±2,2 сек; р<0,001, в норме 65-90 сек), снижение индекса АПТВ (0,92±0,02 и 0,99 ± 0,02; р<0,05, в норме 0,8-1,1 ) и увеличение активности фактора VIII (195,3 ± 15,1% и 151,0±10,4%; р<0,05, в норме 58-180%). Следует отметить, что эти колебания, за исключением фактора VIII, были в пределах физиологических значений. Существенных колебаний показателей гемостаза через 6 циклов по сравнению с 2 циклами приема препаратов не наблюдалось. При сравнительном анализе гемостазиологических данных на фоне применения препаратов разного состава отмечены различия в активности антитромбина III. При использовании препаратов с дезогестрелом в сочетании с 20 или 30 мкг этинилэстрадиола значимых изменений активности антитромбина III через 2 и 6 циклов приема не наблюдалось. На фоне применения препарата, содержащего 30 мкг этинилэстрадиола и 300 мкг норгестрела, через 2 цикла отмечено достоверное снижение активности антитромбина III по сравнению с исходными показателями (117,0±8,3% и 132,4 ±6,4 %; р<0,05). Однако, после 6 циклов приема активность антитромбина III не отличалась от исходного уровня (132,9±8,0 и 132,4±6,4 %). Уровень фактора Виллебранда в плазме до начала и через 2 и 6 циклов приема препаратов достоверно не изменялся (до приема - 73,5±12,8%; через 2 цикла - 69,2±7,5 %; через 6 циклов - 69,9±12,2%). Отсутствовали различия этого показателя у жен- гцин, получавших препараты разного состава.
Среди обследованных женщин, не имеющих мутации фактора V Лейден, до начала приема комбинированных контрацептивов резистентность к АПС выявлена в 3,1 % случаев, а на фоне приема препаратов - в 14,3% (р<0,05). Повышение частоты РАПС наблюдалось после 2 циклов приема препарата. При обследовании через 6 циклов не отмечены изменения в частоте РАПС по сравнению с 2 циклами приема. У женщин с положительным ТТИТ, указывающим на наличие антикоагулянта волчаночного типа, резистентность к АПС выявлялась достоверно чаще по сравнению с обследованными, не имеющими антифосфолипидных антител (25,0% и 8,7%; р <0,05).
У женщин основной группы до начала приема эстроген-гестагенных препаратов наблюдались признаки гипер- и дислипидемии, увеличение коэффициента атерогенности. По сравнению с контрольной группой у них выявлено достоверное повышение содержания холестерина (6,42±0,42 против 4,09± 0,29 ммолъ/л; р<0,001), ЛПНП (4,36±0,37 против 3,08±0,28 ммолъ/л; р<0,05), ЛПОНП (0,64±0,10 против 0,45±0,03 ммолъ/л; р<0,05), триглицеридов ( 1,45±0,21 против 0,97±0,06, ммолъ/л; р<0,001 ), коэффициента атерогенности (3,89±0,45 против 2,85±0,33; р<0,05) и апопротеина В ( 1,07±0,10 против 0,88±0,04 г/л; р<0,05). Наличие умеренной гиперлипидемии, согласно данным литературы, не рассматривается как противопоказание к применению комбинированных препаратов, содержащих низкоандрогенные прогестагены [10]. Через 6 циклов приема препарата с прогестагеном второго поколения норгестрелом не отмечено достоверных изменений показателей липидного спектра крови. При использовании препаратов с прогестагеном третьего поколения дезогестрелом в сочетании с 30 мкг этинилэстрадиола в течение 6 циклов отмечены следующие изменения: повышение содержания ЛПВП (1,77±0,15 против 1,40±0,11 ммолъ/л; р<0,05), апопротеина А 1 (2,37±0,24 против 1,87±0,15 г/л; р<0,05) и снижение коэффициента атерогенности (2,51 ±0,34 против 3,39±0,45; р<0,05). Такие же изменения наблюдались при использовании препарата, содержащего меньшую дозу этинилэстрадиола - 20 мкг и прогестаген ДЗГ. Выявленные особенности соотношения липопротеидов и апопротеинов при использовании препаратов с прогестагеном третьего поколения дезогестрелом свидетельствуют о наличии их антиатерогенного эффекта.
Заключение
Современные комбинированные эстроген-гестагенные препараты применяются с контрацептивной и лечебными целями у женщин разных возрастных групп вплоть до наступления менопаузы. Оценка факторов риска тромбофилии и атеросклероза, обусловленных возрастом и приемом препаратов, является актуальной для выбора препаратов и критериев наблюдения в процессе их применения. Результаты проведенного исследования показали, что женщины в возрасте 35-49 лет не имеют значимых различий показателей гемостаза по сравнению с контрольной группой. В то же время у них отмечены возрастные изменения соотношения липопротеидов в плазме крови. При приеме низкодозированных препаратов с прогестагенами второго и третьего поколения наблюдаются незначительные изменения показателей плазменного звена гемостаза. Эти изменения могут быть обусловлены появлением резистентности к активированному протеину С у женщин, не имеющих мутации фактора V Лейден, и повышением активности фактора VIII. Развитие резистентности к АПС чаще наблюдается при наличии волчаночного антикоагулянта. Индекс резистентности к АПС, активность фактора VIII и определение АФЛА являются наиболее информативными лабораторными критериями тромбофилии при использовании комбинированных препаратов. Важным неконтрацептивным эффектом при использовании синтетических эстроген-гестагенных контрацептивов с прогестагеном дезогестрел является повышение антиатерогенных свойств плазмы крови у женщин старшего репродуктивного и пременопаузального возраста.
Об авторах
М. А. Тарасова
Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им.акад. И.П. Павлова; Лаборатория свертывания крови РНИИГиТ
Автор, ответственный за переписку.
Email: info@eco-vector.com
Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург
В. А. Кобилянская
Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им.акад. И.П. Павлова; Лаборатория свертывания крови РНИИГиТ
Email: info@eco-vector.com
Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург
Список литературы
- Arias R.D. Therapeutic Uses of Oes. In: Benefits and rises ofOcs: A Current Perspective// Symposium Monograph. New Jersey. - 1997,- P.55-60.
- Bonnar J., Norris L. Haematological and biochemical aspects of the resent pill scare // Gynecol. Forum.- 1996.-2.-P. 10-15.
- Bruni V., Bigozzi L., Rosati D. et al. Contraception in the perimenopause //Eur. J. Contracep. Reprod. Health Care.- 1996.- Jun. 2.-P. 101.
- Comp P.C. Thromboembolic mechanisms ofOcs. In: Benefits and rises ofOcs: A Current Perspective //Symposium Monograph. New Jersey - 1997.- P.5-9.
- Dahlback B., Hildebrand B. Inherited resistance to activated protein C is corrected by anticoagulant cofactor activity found to be a property of factor V//Proc. Nat. Acad. Sei. USA. - 1994. - 81.-P. 1396-1400.
- Diez-Ewald M., Torres-Guerra E., Vizcaino G., Arteaga-Vizcaino M. Platelet function in patients with lupus anticoagulant and thrombosis// Investigation Clinica,- 1995.- 36(1 ).-P. 13-21.
- Drife J.О. Oral contraceptives over the 40s // In: Ash RH. StuddJWQW. eds. Annual Progress in Reproductive Medicine. Lanes, U.K.: The Parthenon Publishing Group. U.S.A.: New York.- 1993.
- Improving access to quality care in family planning: medical eligibility criteria for contraceptive use// WHO, Geneva.- 1996.
- Kleerekoper M., Brienza R.S., Schultz L.. et al. Oral contraceptive use may protect against low bone mass // Arch. Intern. Med.-1991.- 151.-P.-1971.
- Knopp R.H., LaRosa J.C., Burkman R.T. Contraception and dyslipidemia //Am. J. Obstet. Gynecol. - 1993.-Jun 168.-P. 1994- 2005.
- Koster T, Rosendaal F.R., de Ronde H. et al. Venous thrombosis due to poor anticoagulant response to activated protein C: Leiden Thrombophilia Study// Lancet.- 1993.-369.-P.64-7.
- Mishell D.R. Oral contraceptives: Cardiovascular Rises and Clinical Recommendations // In: Benefits and rises of Ocs: A Current Perspective. Symposium Monograph. New Jersey.- 1997.- P. 10-17.
- Notelovitz M., Levenson I., McKenzie L. et al. The effect of low-dose oral contraceptives on lipids and lipoproteins in two at risk popilations: Young female smokers and older premenopausal women // Contraception.- 1991.-44.-P.505-516.
- Porcile A., Gallardo E., OnettoP. et al Very low estrogen-desogestrel contraceptive in perimenopausal hormonal replacement therapy //Maturitas.- 1994.-Feb. 18. P. 93- 103.
- Rees D.C., Cox M., Clegg J.В. World distribution of factor VLeiden //Lancet. - 1995.-346-P. 1133-4.
- Schlesselman J.J. Oral contraceptives and neoplasma of uterine corpus// Contraception.- 1991.-43.- P. 557.
- Vandenbroucke J.P., Koster T., Briet E., et al. Increased risk of venous thrombosis in oral - contraceptive users who are carriers of factor VLeiden mutation // Lancet. -1994. - 344.-P. 1453-7.
- Volpe A, Silferi M, Genazzani A.D. et al. Contraception in older women // Contraception.- 1993.-47.- P. 229-239.
- Westhoff C.L. Noncontraceptive Health Benefits of Ocs // In: Benefits and rises of Ocs: A Current Perspective. Symposium Monograph. New Jersey.- 1997,-P.29-36.
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)