The factors of risk of trombophyllia and aterosclerosis: influence of age and reception of estrogen-gestagen OCP's
- 作者: Tarasova M.A.1,2, Kobylianskaya V.A.1,2
-
隶属关系:
- Pavlov State Medical University
- Blood Coagulation Laboratory, Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology
- 期: 卷 48, 编号 3 (1999)
- 页面: 39-42
- 栏目: Original Research
- ##submission.dateSubmitted##: 15.08.1999
- ##submission.dateAccepted##: 19.11.2021
- ##submission.datePublished##: 15.08.1999
- URL: https://journals.eco-vector.com/jowd/article/view/88739
- DOI: https://doi.org/10.17816/JOWD88739
- ID: 88739
如何引用文章
全文:
详细
In the article the results of research for mutation of the factor V Leiden, hemostasic parameters estimating internal and external mechanisms of activation of curtailing blood and anticoagulant system, resistance index for this age group has the importance to the activity of the factor VIII are considered. At the women of the senior age, despite of presence in them of initial moderate hyper- and dislipid syndrome on a background of reception of preparations containing progestagen- desogestrel, were observed antiaterogenic change of a lipid’s spectrum in plasma.
全文:
Изменение фармакологии эстроген-гестагенных препаратов (снижение дозы и появление низкоандрогенных прогестагенов), а также признание их значения не только для профилактики абортов, но и снижения риска развития рака эндометрия, доброкачественных и злокачественных опухолей яичников, эндометриоза, остеопороза и анемии привели к переоценке возрастных противопоказаний к использованию гормональной контрацепции [9, 16, 19]. Опубликованные в 1996 г. рекомендации ВОЗ предусматривают возможность применения комбинированных гормональных контрацептивов до наступления менопаузы при отсутствии таких противопоказаний, как курение, тромбоз глубоких вен в анамнезе, гипертоническая болезнь с уровнем АД 160/100 мм.рт.ст. и более, сахарный диабет с сосудистыми осложнениями, ИБС, нарушение мозгового кровообращения в анамнезе [8].
В настоящее время комбинированные препараты также широко используются в терапии дисфункциональных нарушений менструального цикла, хронической ановуляции, преждевременного истогцения яичников, предменструального синдрома, дисменореи, функциональных кист яичников, эндометриоза [1]. В перименопаузе на фоне снижения гормональной активности яичников низкодозированные комбинированные контрацептивы могут применяться с целью гормональной заместительной терапии [1, 14]. Очевидно, что потребность в использовании препаратов с профилактической и терапевтической целью возрастает у женщин старше 35 - 40 лет [7].
С другой стороны, в этом возрасте повышается частота тромбофилии, гипер- и дислипидемии, что может несколько увеличивать риск сердечно-сосудистых осложнений при использовании синтетических стероидов [13]. Термином “тромбофилия” обозначается повышенная склонность к развитию тромбозов, вызванная наследственными или приобретенными нарушениями в системе гемостаза. В последнее время появились данные о новых малоизученных факторах тромбофилии, в том числе определяющих наследственную предрасположенность к развитию тромбозов. Ранее известные генетически детерминированные дефекты синтеза естественных антикоагулянтов, антитромбина III, протеинов С и S, а также тканевого активатора плазминогена выявлялись только у небольшого числа больных с тромбозами.
В настоящее время установлено, что наиболее частой среди генетически детерминированных вариантов является тромбофилия, обусловленная аномалией фактора V, расшифрованной в 1993 г. Мутантный фактор V обозначается как “фактор V Лейден” по названию города, где произошло его открытие. В европейских странах встречаемость фактора V Лейден в популяции колеблется в пределах от 2 до 14%. Этот дефект вызывает резистентность к активированному протеину С (РАПС) - важнейшему естественному антикоагулянту, что приводит к повышению генерации тромбина, гиперкоагуляции и, при определенных условиях, к развитию тромбоза. Носители мутации фактора V Лейден составляют не менее 20-30% среди больных с первым эпизодом глубокого венозного тромбоза, 50% среди больных с семейной тромбофилией и 70% среди имевших рецидивы тромбозов [5, 15, 17]. Кроме наследственной резистентности к АПС, обусловленной мутацией фактора V Лейден, описаны и приобретенные формы РАПС, которые могут быть вызваны такими причинами, как повышение активности фактора VIII, сахарный диабет, беременность. Приобретенная форма РАПС выявляется у 10-20% больных с наклонностью к тромбообразованию. Общепризнано, что тромбофилическое действие комбинированных контрацептивов связано с дозой эстрогенного компонента [4]. В последние годы появились сведения о роли резистентности к активированному протеину С в развитии тромбофилии, возможно, связанной с прогестагенным компонентом препаратов [17].
Важным фактором тромбофилии, приводящей к венозным и артериальным тромбозам, являются также антифосфолипидные антитела (АФЛА). Механизмы тромбофилического действия АФЛА до конца не выяснены. Одним из них, вероятно, является нарушение активации протеина С, а также формирование резистентности к активированному протеину С и замедление деградации фактора Va. Кроме того, АФЛА обладают способностью реагировать с компонентами сосудистого эндотелия, что вызывает подавление синтеза простациклина и увеличение синтеза фактора Виллебранда [6]. В результате повышается прокоагулянтная активность и снижается гепаринзависимая активация антитромбина III.
Влияние эстроген-гестагенных препаратов на метаболизм липопротеидов находится в центре внимания исследователей, так как атеросклеротический компонент, наряду с тромботическим, является одним из важнейших механизмов развития сердечно-сосудистой патологии. Современные комбинированные препараты, содержащие низкоандрогенные прогестагены, за счет баланса эстрогенных и прогестагенных эффектов не оказывают значимого влияния на липидный спектр или даже обладают антиатерогенным действием ]2,12]. Повышение содержания липопротеидов высокой плотности и апопротеина А на фоне применения низкодозированных контрацептивов, содержащих прогестагены третьего поколения, снижает риск сердечно-сосудистой патологии [18]. Возрастные изменения липидного обмена, проявляющиеся в усилении липолиза, повышении синтеза триглицеридов в печени, увеличении концентрации липопротеидов низкой плотности, формируют атерогенный фактор риска сердечно-сосудистой патологии [3]. Особенности спектра липопротеидов плазмы крови у женщин старшего возраста при приеме комбинированных препаратов изучены недостаточно.
Целью настоящей работы явилось исследование влияния низко- дозированных комбинированных контрацептивов на. показатели системы гемостаза, в том. числе резистентность к активированному протеину С и метаболизм липопротеидов у женщин старшего репродуктивного и пременопаузального возраста.
Материалы и методы
Проведено обследование 93 женщин, 20 из которых в возрасте от 18 до 30 лет (средний возраст - 23,5 ±0,3 года) составили контрольную группу и 73 в возрасте от 35 до 49 лет (средний возраст -39,7 ±0,4 года) - основную группу. Женщины основной группы обследованы до и через 2 и 6 циклов приема комбинированных препаратов разного состава: 20 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) в сочетании со 150 мкг дезогестрела (ДЗГ), 30 мкг ЭЭ со 150 мкг ДЗГ, 30 мкг ЭЭ с 300 мкг норгестрела. Проведенное обследование включало тесты, оценивающие внутренний и внешний механизмы активации свертывания крови: время свертывания венозной крови, каолиновое время свертывания плазмы, активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ), протромбиновый индекс, тромбиновое время, концентрация фибриногена, активность факторов VII и VIII. Для оценки противосвертывающей системы исследовалась активность антитромбина III, лизис эуглобулиновой фракции и Хагеман-зависимый лизис. Уровень фактора Виллебранда в плазме определяли с помощью непрямого им'муноферментного анализа с использованием моноклональных антител. Для определения резистентности к активированному протеину С применялись реактивы “Coatest” фирмы Chromogenix, Швеция. В качестве скринингового метода для выявления антифосфолипидных антител использовался коагуляционный метод - тест ингибирования тканевого тромбопластина (ТИТТ). Индекс ТИТТ представляет отношение протромбинового времени в исследуемой и контрольной плазме с разными разведениями тромбопластина (1:50 и 1:500). Увеличение индекса более, чем на 1,1 указывает на наличие антифосфолипидных антител, обозначаемых как волчаночный антикоагулянт. Генетические исследования мутации гена фактора V Лейден выполнены с помощью теста, основанного на полимеразной цепной реакции (ПЦР).
Содержание общего холестерина (Хс), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и триглицеридов определяли ферментным методом на биохимическом анализаторе “Согтау” (фирма “Roche”, Швеция). Содержание липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) рассчитывали по формулам Фридвальда, коэффициент пo формуле: (Xe-ЛПВП)/ ЛПВП. Для определения апопротеинов А-I и В применялся иммунологический турбидиметрический метод с использованием анализатора “CobasMira” (“Roche”, Швеция).
Результаты исследования
Сравнительный анализ гемостазиологических показателей в контрольной и основной группах до начала использования комбинированных препаратов показал, что женщины старшего репродуктивного и пременопаузального возраста без факторов риска тромбофилии (курение, тромбозы глубоких вен и тромбоэмболия в анамнезе, тяжелая экстрагенитальная патология с сосудистыми осложнениями) имеют незначительные различия показателей, характеризующих внешний и внутренний механизмы свертывания крови и противосвертывающую систему по сравнению с более молодыми женщинами. У женщин основной группы отмечено некоторое увеличение активности фактора VIII (151,0±10,4% против 125,1± 7,8%; р<0,05), которое, однако, не превысило верхнюю границу физиологических значений. Индекс АП С (2,7±0,06 и 2,6±0,08) и содержание фактора Виллебранда (73,5±12,8% и 68,7±10,5%) в основной и контрольной группах не имели существенных различий.
При генетическом обследовании среди обследованных основной и контрольной групп у 5 (5,4%) женщин обнаружена мутация фактора V Лейден. Все женщины с выявленной мутацией имели гетерозиготный генотип. Отсутствие лиц с гомозиготным генотипом является, по-видимому, не случайным фактом, а обусловленным особенностями группы, в которую не включены женщины с тромбозами в анамнезе, являющимися противопоказанием для применения синтетических эстрогенов. РАПС наследуется по аутосомно-доминанщному типу [11]. Учитывая доминантный тип наследования и значительную частоту встречаемости этого дефекта среди больных с первым эпизодом глубокого венозного тромбоза, с семейной тромбофилией и особенно среди больных с рецидивами тромбозов, личный и семейный анамнез позволяет оценивать генетическую предрасположенность к тромбозам и риск тромбофилии при приеме эстроген-гестагенных контрацептивов. При гетерозиготном генотипе риск венозного тромбоза в 7-10 раз, а гомозиготном — в 80-100 раз выше по сравнению с лицами, не имеющими данного дефекта. У обследованных женщин с гетерозиготным генотипом по мутации фактора V Лейден индекс АПС- резистентности был достоверно ниже по сравнению с женщинами, не имеющими мутации (2,1 ±0,1 и 2,7 ± 0,1; р<0,01). На фоне приема комбинированных контрацептивов у женщин, имеющих мутацию фактора V Лейден, выявлялось достоверное снижение индекса АП С-резистентности относительно исходного значения до приема препаратов (1,7± 0,1 и 2,1±0,1; р<0,01).
Через 2 цикла приема комбинированных контрацептивов у женщин основной группы, по сравнению с исходными показателями гемостаза, отмечено уменьшение каолинового времени свертывания плазмы (66,5 ± 1,8 сек и 76,8 ±2,2 сек; р<0,001, в норме 65-90 сек), снижение индекса АПТВ (0,92±0,02 и 0,99 ± 0,02; р<0,05, в норме 0,8-1,1 ) и увеличение активности фактора VIII (195,3 ± 15,1% и 151,0±10,4%; р<0,05, в норме 58-180%). Следует отметить, что эти колебания, за исключением фактора VIII, были в пределах физиологических значений. Существенных колебаний показателей гемостаза через 6 циклов по сравнению с 2 циклами приема препаратов не наблюдалось. При сравнительном анализе гемостазиологических данных на фоне применения препаратов разного состава отмечены различия в активности антитромбина III. При использовании препаратов с дезогестрелом в сочетании с 20 или 30 мкг этинилэстрадиола значимых изменений активности антитромбина III через 2 и 6 циклов приема не наблюдалось. На фоне применения препарата, содержащего 30 мкг этинилэстрадиола и 300 мкг норгестрела, через 2 цикла отмечено достоверное снижение активности антитромбина III по сравнению с исходными показателями (117,0±8,3% и 132,4 ±6,4 %; р<0,05). Однако, после 6 циклов приема активность антитромбина III не отличалась от исходного уровня (132,9±8,0 и 132,4±6,4 %). Уровень фактора Виллебранда в плазме до начала и через 2 и 6 циклов приема препаратов достоверно не изменялся (до приема - 73,5±12,8%; через 2 цикла - 69,2±7,5 %; через 6 циклов - 69,9±12,2%). Отсутствовали различия этого показателя у жен- гцин, получавших препараты разного состава.
Среди обследованных женщин, не имеющих мутации фактора V Лейден, до начала приема комбинированных контрацептивов резистентность к АПС выявлена в 3,1 % случаев, а на фоне приема препаратов - в 14,3% (р<0,05). Повышение частоты РАПС наблюдалось после 2 циклов приема препарата. При обследовании через 6 циклов не отмечены изменения в частоте РАПС по сравнению с 2 циклами приема. У женщин с положительным ТТИТ, указывающим на наличие антикоагулянта волчаночного типа, резистентность к АПС выявлялась достоверно чаще по сравнению с обследованными, не имеющими антифосфолипидных антител (25,0% и 8,7%; р <0,05).
У женщин основной группы до начала приема эстроген-гестагенных препаратов наблюдались признаки гипер- и дислипидемии, увеличение коэффициента атерогенности. По сравнению с контрольной группой у них выявлено достоверное повышение содержания холестерина (6,42±0,42 против 4,09± 0,29 ммолъ/л; р<0,001), ЛПНП (4,36±0,37 против 3,08±0,28 ммолъ/л; р<0,05), ЛПОНП (0,64±0,10 против 0,45±0,03 ммолъ/л; р<0,05), триглицеридов ( 1,45±0,21 против 0,97±0,06, ммолъ/л; р<0,001 ), коэффициента атерогенности (3,89±0,45 против 2,85±0,33; р<0,05) и апопротеина В ( 1,07±0,10 против 0,88±0,04 г/л; р<0,05). Наличие умеренной гиперлипидемии, согласно данным литературы, не рассматривается как противопоказание к применению комбинированных препаратов, содержащих низкоандрогенные прогестагены [10]. Через 6 циклов приема препарата с прогестагеном второго поколения норгестрелом не отмечено достоверных изменений показателей липидного спектра крови. При использовании препаратов с прогестагеном третьего поколения дезогестрелом в сочетании с 30 мкг этинилэстрадиола в течение 6 циклов отмечены следующие изменения: повышение содержания ЛПВП (1,77±0,15 против 1,40±0,11 ммолъ/л; р<0,05), апопротеина А 1 (2,37±0,24 против 1,87±0,15 г/л; р<0,05) и снижение коэффициента атерогенности (2,51 ±0,34 против 3,39±0,45; р<0,05). Такие же изменения наблюдались при использовании препарата, содержащего меньшую дозу этинилэстрадиола - 20 мкг и прогестаген ДЗГ. Выявленные особенности соотношения липопротеидов и апопротеинов при использовании препаратов с прогестагеном третьего поколения дезогестрелом свидетельствуют о наличии их антиатерогенного эффекта.
Заключение
Современные комбинированные эстроген-гестагенные препараты применяются с контрацептивной и лечебными целями у женщин разных возрастных групп вплоть до наступления менопаузы. Оценка факторов риска тромбофилии и атеросклероза, обусловленных возрастом и приемом препаратов, является актуальной для выбора препаратов и критериев наблюдения в процессе их применения. Результаты проведенного исследования показали, что женщины в возрасте 35-49 лет не имеют значимых различий показателей гемостаза по сравнению с контрольной группой. В то же время у них отмечены возрастные изменения соотношения липопротеидов в плазме крови. При приеме низкодозированных препаратов с прогестагенами второго и третьего поколения наблюдаются незначительные изменения показателей плазменного звена гемостаза. Эти изменения могут быть обусловлены появлением резистентности к активированному протеину С у женщин, не имеющих мутации фактора V Лейден, и повышением активности фактора VIII. Развитие резистентности к АПС чаще наблюдается при наличии волчаночного антикоагулянта. Индекс резистентности к АПС, активность фактора VIII и определение АФЛА являются наиболее информативными лабораторными критериями тромбофилии при использовании комбинированных препаратов. Важным неконтрацептивным эффектом при использовании синтетических эстроген-гестагенных контрацептивов с прогестагеном дезогестрел является повышение антиатерогенных свойств плазмы крови у женщин старшего репродуктивного и пременопаузального возраста.
作者简介
M. Tarasova
Pavlov State Medical University; Blood Coagulation Laboratory, Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology
编辑信件的主要联系方式.
Email: info@eco-vector.com
俄罗斯联邦, St. Petersburg; St. Petersburg
V. Kobylianskaya
Pavlov State Medical University; Blood Coagulation Laboratory, Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology
Email: info@eco-vector.com
俄罗斯联邦, St. Petersburg; St. Petersburg
参考
补充文件
![](/img/style/loading.gif)