The factors of risk of trombophyllia and aterosclerosis: influence of age and reception of estrogen-gestagen OCP's

Full Text

Изменение фармакологии эстроген-гестагенных препаратов (снижение дозы и появление низкоандрогенных прогестагенов), а также признание их значения не только для профилактики абортов, но и снижения риска развития рака эндометрия, доброкачественных и злокачественных опухолей яичников, эндометриоза, остеопороза и анемии привели к переоценке возрастных противопоказаний к использованию гормональной контрацепции [9, 16, 19]. Опубликованные в 1996 г. рекомендации ВОЗ предусматривают возможность применения комбинированных гормональных контрацептивов до наступления менопаузы при отсутствии таких противопоказаний, как курение, тромбоз глубоких вен в анамнезе, гипертоническая болезнь с уровнем АД 160/100 мм.рт.ст. и более, сахарный диабет с сосудистыми осложнениями, ИБС, нарушение мозгового кровообращения в анамнезе [8].

В настоящее время комбинированные препараты также широко используются в терапии дисфункциональных нарушений менструального цикла, хронической ановуляции, преждевременного истогцения яичников, предменструального синдрома, дисменореи, функциональных кист яичников, эндометриоза [1]. В перименопаузе на фоне снижения гормональной активности яичников низкодозированные комбинированные контрацептивы могут применяться с целью гормональной заместительной терапии [1, 14]. Очевидно, что потребность в использовании препаратов с профилактической и терапевтической целью возрастает у женщин старше 35 - 40 лет [7].

С другой стороны, в этом возрасте повышается частота тромбофилии, гипер- и дислипидемии, что может несколько увеличивать риск сердечно-сосудистых осложнений при использовании синтетических стероидов [13]. Термином “тромбофилия” обозначается повышенная склонность к развитию тромбозов, вызванная наследственными или приобретенными нарушениями в системе гемостаза. В последнее время появились данные о новых малоизученных факторах тромбофилии, в том числе определяющих наследственную предрасположенность к развитию тромбозов. Ранее известные генетически детерминированные дефекты синтеза естественных антикоагулянтов, антитромбина III, протеинов С и S, а также тканевого активатора плазминогена выявлялись только у небольшого числа больных с тромбозами.

В настоящее время установлено, что наиболее частой среди генетически детерминированных вариантов является тромбофилия, обусловленная аномалией фактора V, расшифрованной в 1993 г. Мутантный фактор V обозначается как “фактор V Лейден” по названию города, где произошло его открытие. В европейских странах встречаемость фактора V Лейден в популяции колеблется в пределах от 2 до 14%. Этот дефект вызывает резистентность к активированному протеину С (РАПС) - важнейшему естественному антикоагулянту, что приводит к повышению генерации тромбина, гиперкоагуляции и, при определенных условиях, к развитию тромбоза. Носители мутации фактора V Лейден составляют не менее 20-30% среди больных с первым эпизодом глубокого венозного тромбоза, 50% среди больных с семейной тромбофилией и 70% среди имевших рецидивы тромбозов [5, 15, 17]. Кроме наследственной резистентности к АПС, обусловленной мутацией фактора V Лейден, описаны и приобретенные формы РАПС, которые могут быть вызваны такими причинами, как повышение активности фактора VIII, сахарный диабет, беременность. Приобретенная форма РАПС выявляется у 10-20% больных с наклонностью к тромбообразованию. Общепризнано, что тромбофилическое действие комбинированных контрацептивов связано с дозой эстрогенного компонента [4]. В последние годы появились сведения о роли резистентности к активированному протеину С в развитии тромбофилии, возможно, связанной с прогестагенным компонентом препаратов [17].

Важным фактором тромбофилии, приводящей к венозным и артериальным тромбозам, являются также антифосфолипидные антитела (АФЛА). Механизмы тромбофилического действия АФЛА до конца не выяснены. Одним из них, вероятно, является нарушение активации протеина С, а также формирование резистентности к активированному протеину С и замедление деградации фактора Va. Кроме того, АФЛА обладают способностью реагировать с компонентами сосудистого эндотелия, что вызывает подавление синтеза простациклина и увеличение синтеза фактора Виллебранда [6]. В результате повышается прокоагулянтная активность и снижается гепаринзависимая активация антитромбина III.

Влияние эстроген-гестагенных препаратов на метаболизм липопротеидов находится в центре внимания исследователей, так как атеросклеротический компонент, наряду с тромботическим, является одним из важнейших механизмов развития сердечно-сосудистой патологии. Современные комбинированные препараты, содержащие низкоандрогенные прогестагены, за счет баланса эстрогенных и прогестагенных эффектов не оказывают значимого влияния на липидный спектр или даже обладают антиатерогенным действием ]2,12]. Повышение содержания липопротеидов высокой плотности и апопротеина А на фоне применения низкодозированных контрацептивов, содержащих прогестагены третьего поколения, снижает риск сердечно-сосудистой патологии [18]. Возрастные изменения липидного обмена, проявляющиеся в усилении липолиза, повышении синтеза триглицеридов в печени, увеличении концентрации липопротеидов низкой плотности, формируют атерогенный фактор риска сердечно-сосудистой патологии [3]. Особенности спектра липопротеидов плазмы крови у женщин старшего возраста при приеме комбинированных препаратов изучены недостаточно.

Целью настоящей работы явилось исследование влияния низко- дозированных комбинированных контрацептивов на. показатели системы гемостаза, в том. числе резистентность к активированному протеину С и метаболизм липопротеидов у женщин старшего репродуктивного и пременопаузального возраста.

Материалы и методы

Проведено обследование 93 женщин, 20 из которых в возрасте от 18 до 30 лет (средний возраст - 23,5 ±0,3 года) составили контрольную группу и 73 в возрасте от 35 до 49 лет (средний возраст -39,7 ±0,4 года) - основную группу. Женщины основной группы обследованы до и через 2 и 6 циклов приема комбинированных препаратов разного состава: 20 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) в сочетании со 150 мкг дезогестрела (ДЗГ), 30 мкг ЭЭ со 150 мкг ДЗГ, 30 мкг ЭЭ с 300 мкг норгестрела. Проведенное обследование включало тесты, оценивающие внутренний и внешний механизмы активации свертывания крови: время свертывания венозной крови, каолиновое время свертывания плазмы, активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ), протромбиновый индекс, тромбиновое время, концентрация фибриногена, активность факторов VII и VIII. Для оценки противосвертывающей системы исследовалась активность антитромбина III, лизис эуглобулиновой фракции и Хагеман-зависимый лизис. Уровень фактора Виллебранда в плазме определяли с помощью непрямого им'муноферментного анализа с использованием моноклональных антител. Для определения резистентности к активированному протеину С применялись реактивы “Coatest” фирмы Chromogenix, Швеция. В качестве скринингового метода для выявления антифосфолипидных антител использовался коагуляционный метод - тест ингибирования тканевого тромбопластина (ТИТТ). Индекс ТИТТ представляет отношение протромбинового времени в исследуемой и контрольной плазме с разными разведениями тромбопластина (1:50 и 1:500). Увеличение индекса более, чем на 1,1 указывает на наличие антифосфолипидных антител, обозначаемых как волчаночный антикоагулянт. Генетические исследования мутации гена фактора V Лейден выполнены с помощью теста, основанного на полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Содержание общего холестерина (Хс), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и триглицеридов определяли ферментным методом на биохимическом анализаторе “Согтау” (фирма “Roche”, Швеция). Содержание липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) рассчитывали по формулам Фридвальда, коэффициент пo формуле: (Xe-ЛПВП)/ ЛПВП. Для определения апопротеинов А-I и В применялся иммунологический турбидиметрический метод с использованием анализатора “CobasMira” (“Roche”, Швеция).

Результаты исследования

Сравнительный анализ гемостазиологических показателей в контрольной и основной группах до начала использования комбинированных препаратов показал, что женщины старшего репродуктивного и пременопаузального возраста без факторов риска тромбофилии (курение, тромбозы глубоких вен и тромбоэмболия в анамнезе, тяжелая экстрагенитальная патология с сосудистыми осложнениями) имеют незначительные различия показателей, характеризующих внешний и внутренний механизмы свертывания крови и противосвертывающую систему по сравнению с более молодыми женщинами. У женщин основной группы отмечено некоторое увеличение активности фактора VIII (151,0±10,4% против 125,1± 7,8%; р<0,05), которое, однако, не превысило верхнюю границу физиологических значений. Индекс АП С (2,7±0,06 и 2,6±0,08) и содержание фактора Виллебранда (73,5±12,8% и 68,7±10,5%) в основной и контрольной группах не имели существенных различий.

При генетическом обследовании среди обследованных основной и контрольной групп у 5 (5,4%) женщин обнаружена мутация фактора V Лейден. Все женщины с выявленной мутацией имели гетерозиготный генотип. Отсутствие лиц с гомозиготным генотипом является, по-видимому, не случайным фактом, а обусловленным особенностями группы, в которую не включены женщины с тромбозами в анамнезе, являющимися противопоказанием для применения синтетических эстрогенов. РАПС наследуется по аутосомно-доминанщному типу [11]. Учитывая доминантный тип наследования и значительную частоту встречаемости этого дефекта среди больных с первым эпизодом глубокого венозного тромбоза, с семейной тромбофилией и особенно среди больных с рецидивами тромбозов, личный и семейный анамнез позволяет оценивать генетическую предрасположенность к тромбозам и риск тромбофилии при приеме эстроген-гестагенных контрацептивов. При гетерозиготном генотипе риск венозного тромбоза в 7-10 раз, а гомозиготном — в 80-100 раз выше по сравнению с лицами, не имеющими данного дефекта. У обследованных женщин с гетерозиготным генотипом по мутации фактора V Лейден индекс АПС- резистентности был достоверно ниже по сравнению с женщинами, не имеющими мутации (2,1 ±0,1 и 2,7 ± 0,1; р<0,01). На фоне приема комбинированных контрацептивов у женщин, имеющих мутацию фактора V Лейден, выявлялось достоверное снижение индекса АП С-резистентности относительно исходного значения до приема препаратов (1,7± 0,1 и 2,1±0,1; р<0,01).

Через 2 цикла приема комбинированных контрацептивов у женщин основной группы, по сравнению с исходными показателями гемостаза, отмечено уменьшение каолинового времени свертывания плазмы (66,5 ± 1,8 сек и 76,8 ±2,2 сек; р<0,001, в норме 65-90 сек), снижение индекса АПТВ (0,92±0,02 и 0,99 ± 0,02; р<0,05, в норме 0,8-1,1 ) и увеличение активности фактора VIII (195,3 ± 15,1% и 151,0±10,4%; р<0,05, в норме 58-180%). Следует отметить, что эти колебания, за исключением фактора VIII, были в пределах физиологических значений. Существенных колебаний показателей гемостаза через 6 циклов по сравнению с 2 циклами приема препаратов не наблюдалось. При сравнительном анализе гемостазиологических данных на фоне применения препаратов разного состава отмечены различия в активности антитромбина III. При использовании препаратов с дезогестрелом в сочетании с 20 или 30 мкг этинилэстрадиола значимых изменений активности антитромбина III через 2 и 6 циклов приема не наблюдалось. На фоне применения препарата, содержащего 30 мкг этинилэстрадиола и 300 мкг норгестрела, через 2 цикла отмечено достоверное снижение активности антитромбина III по сравнению с исходными показателями (117,0±8,3% и 132,4 ±6,4 %; р<0,05). Однако, после 6 циклов приема активность антитромбина III не отличалась от исходного уровня (132,9±8,0 и 132,4±6,4 %). Уровень фактора Виллебранда в плазме до начала и через 2 и 6 циклов приема препаратов достоверно не изменялся (до приема - 73,5±12,8%; через 2 цикла - 69,2±7,5 %; через 6 циклов - 69,9±12,2%). Отсутствовали различия этого показателя у жен- гцин, получавших препараты разного состава.

Среди обследованных женщин, не имеющих мутации фактора V Лейден, до начала приема комбинированных контрацептивов резистентность к АПС выявлена в 3,1 % случаев, а на фоне приема препаратов - в 14,3% (р<0,05). Повышение частоты РАПС наблюдалось после 2 циклов приема препарата. При обследовании через 6 циклов не отмечены изменения в частоте РАПС по сравнению с 2 циклами приема. У женщин с положительным ТТИТ, указывающим на наличие антикоагулянта волчаночного типа, резистентность к АПС выявлялась достоверно чаще по сравнению с обследованными, не имеющими антифосфолипидных антител (25,0% и 8,7%; р <0,05).

У женщин основной группы до начала приема эстроген-гестагенных препаратов наблюдались признаки гипер- и дислипидемии, увеличение коэффициента атерогенности. По сравнению с контрольной группой у них выявлено достоверное повышение содержания холестерина (6,42±0,42 против 4,09± 0,29 ммолъ/л; р<0,001), ЛПНП (4,36±0,37 против 3,08±0,28 ммолъ/л; р<0,05), ЛПОНП (0,64±0,10 против 0,45±0,03 ммолъ/л; р<0,05), триглицеридов ( 1,45±0,21 против 0,97±0,06, ммолъ/л; р<0,001 ), коэффициента атерогенности (3,89±0,45 против 2,85±0,33; р<0,05) и апопротеина В ( 1,07±0,10 против 0,88±0,04 г/л; р<0,05). Наличие умеренной гиперлипидемии, согласно данным литературы, не рассматривается как противопоказание к применению комбинированных препаратов, содержащих низкоандрогенные прогестагены [10]. Через 6 циклов приема препарата с прогестагеном второго поколения норгестрелом не отмечено достоверных изменений показателей липидного спектра крови. При использовании препаратов с прогестагеном третьего поколения дезогестрелом в сочетании с 30 мкг этинилэстрадиола в течение 6 циклов отмечены следующие изменения: повышение содержания ЛПВП (1,77±0,15 против 1,40±0,11 ммолъ/л; р<0,05), апопротеина А 1 (2,37±0,24 против 1,87±0,15 г/л; р<0,05) и снижение коэффициента атерогенности (2,51 ±0,34 против 3,39±0,45; р<0,05). Такие же изменения наблюдались при использовании препарата, содержащего меньшую дозу этинилэстрадиола - 20 мкг и прогестаген ДЗГ. Выявленные особенности соотношения липопротеидов и апопротеинов при использовании препаратов с прогестагеном третьего поколения дезогестрелом свидетельствуют о наличии их антиатерогенного эффекта.           

Заключение

Современные комбинированные эстроген-гестагенные препараты применяются с контрацептивной и лечебными целями у женщин разных возрастных групп вплоть до наступления менопаузы. Оценка факторов риска тромбофилии и атеросклероза, обусловленных возрастом и приемом препаратов, является актуальной для выбора препаратов и критериев наблюдения в процессе их применения. Результаты проведенного исследования показали, что женщины в возрасте 35-49 лет не имеют значимых различий показателей гемостаза по сравнению с контрольной группой. В то же время у них отмечены возрастные изменения соотношения липопротеидов в плазме крови. При приеме низкодозированных препаратов с прогестагенами второго и третьего поколения наблюдаются незначительные изменения показателей плазменного звена гемостаза. Эти изменения могут быть обусловлены появлением резистентности к активированному протеину С у женщин, не имеющих мутации фактора V Лейден, и повышением активности фактора VIII. Развитие резистентности к АПС чаще наблюдается при наличии волчаночного антикоагулянта. Индекс резистентности к АПС, активность фактора VIII и определение АФЛА являются наиболее информативными лабораторными критериями тромбофилии при использовании комбинированных препаратов. Важным неконтрацептивным эффектом при использовании синтетических эстроген-гестагенных контрацептивов с прогестагеном дезогестрел является повышение антиатерогенных свойств плазмы крови у женщин старшего репродуктивного и пременопаузального возраста.

About the authors

M. A. Tarasova

Pavlov State Medical University; Blood Coagulation Laboratory, Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, St. Petersburg; St. Petersburg

V. A. Kobylianskaya

Pavlov State Medical University; Blood Coagulation Laboratory, Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, St. Petersburg; St. Petersburg

References

Supplementary files