Холестатический гепатоз беременных: патогенез, клиника, лечение

Полный текст

Холестатический гепатоз является серьезным осложнением беременности. Отмечена связь этой патологии с повышенной частотой преждевременных родов и перинатальной патологией. По данным акушерской секции Королевского Госпиталя Принца Альфреда из рассмотренных 56-ти случаев с холестатическим гепатозом беременных показатель преждевременных родов составил — 36%, а перинатальной смертности — 11% [13, 14, 15].

В настоящее время разрабатываются новые подходы в изучении патогенеза, диагностики и лечения холестатического гепатоза беременных. Вопрос о природе этой патологии связан с нарушением процесса транспортировки желчи на уровне гепатоцита и желчных капилляров. Понятие холестатического гепатоза включает в себя процесс уменьшения поступления в двенадцатиперстную кишку желчи вследствие нарушения ее образования, экскреции и (или) выведения [6]. Современные представления о развитии этого процесса связаны с изучением транспортных процессов внутри гепатоцитов, ответственных за перемещение составных частей желчи через мембрану клетки в желчные капилляры. При расшифровке структуры транспортных белков мембраны гепатоцита и внутриклеточных транспортных белков были обнаружены и врожденные дефекты их строения, в результате чего происходит нарушение процесса выведения составных частей желчи, а это в свою очередь приводит к задержке в организме веществ, в норме удаляемых с желчью через кишечник. Более 2/3 объема сухого осадка желчи составляют желчные кислоты, накопление которых в повышенных концентрациях приводит к повреждению мембраны гепатоцита вследствие растворения липидов, входящих в структуру мембраны, а также в результате повреждения желчными кислотами мембраны митохондрий. Непосредственной причиной холестаза является нарушение метаболизма самих желчных кислот. В частности, как новый класс метаболических болезней печени описаны врожденные дефекты синтеза желчных кислот в печени из холестерина. Отсутствие первичных желчных кислот в желчи сопровождается образованием антипичных желчных кислот, не секретируемых транспортными системами мембран гепатоцитов. Такие метаболические нарушения развиваются при холестатическом гепатозе во время беременности и при приеме контрацептивов [6]. Таким образом, можно предположить, что эти дефекты играют ведущую роль в развитии данной патологии, а беременность является лишь провоцирующим фактором.

Введение

Основными клиническими проявлениями холестатического гепатоза беременных является кожный зуд, диспептические расстройства (изжога, тошнота, снижение аппетита, рвота), изменения лабораторных показателей.

Цель данного исследования состояла в выявлении факторов риска, изучении особенностей клинического течения и исходов беременностей при холестатическом гепатозе и в разработке более эффективных методов лечения данной патологии.

Материалы и методы исследования

Обследованы 103 беременные с холестатическим гепатозом в возрасте от 18 до 40 лет при сроке беременности от 24 до 40 нед (из них: со сроком беременности 24-29 нед — 15 чел. , 30—36 нед — 58 чел. , 37—40 нед — 30 чел. ). Первобеременные — 39 чел. , повторнобеременные — 64 чел. , из последних: первородящие — 44 чел. , повторнородящие — 20 чел.

Из обследованных беременных с холестатическим гепатозом выделены 2 группы пациенток:

• группа — 73 беременных с традиционной «базисной» терапией, включающую гепатопротекторы (хофитол 5 мл внутривенно капельно на 400 мл физиологического раствора в течение 7—10 дней или по 1 таб. 3 раза в день, гепабене 1 таб. 2 раза в день 14—21 дн. , урсофальк 1 кап. 2 раза 14 дн. , урсосан 1 кап. 2 раза 14 дн. ); антиоксиданты в виде инфузии аскорбиновой кислоты 5%-ной — 5,0 и унитиола 5,0 на 400 мл 5%-ного раствора глюкозы, витамин Е 1 кап. 2 раза; энтеросорбенты (полифепан
• ст. л. 2 раза 14 дн. , активированный уголь до 10 таб. /сут 14 дн. ); эубиотики (ламинолакт
• др. 3 раза, энтерол 5 доз 3 раза 14—21 дн. и др. ), поливитамины.
• группа — 30 беременных, которым на фоне «базисной» проводилась и эфферентная терапия — мембранный плазмаферез на аппарате «Феникс» с плазмофильтрами «Роса» с удалением 600—800 мл плазмы (около 0,3 объема циркулирующей плазмы) — 4 сеанса через день, а также гемосорбция на аппарате «Феникс» с пропусканием 4—7 л крови через колонки ВНИИТУ-1 (1—1,5 объема циркулирующей крови) — 1—2 сеанса [3].

У всех 30 беременных II группы, которым применялась эфферентная терапия, была тяжелая степень холестатического гепатоза с выраженным генерализованным кожным зудом со следами расчесов, а также диспептические расстройства (изжога, тошнота, отсутствие аппетита), нарушение сна, раздражительность, плохое настроение. Возраст беременных в этой группе составил 28—33 лет, срок беременности 27—34 нед, из них:

• первобеременные — 9 чел. ;
• повторнобеременные — 21 чел. ;
• первородящие — 18 чел. ;
• повторнородящие — 12 чел.

Всем беременным проводилось общеклиническое и биохимическое обследование. Определялся уровень «холестатических» ферментов — общей щелочной фосфатазы (ОЩФ), плацентарной щелочной фосфатазы (ПЩФ), γ- глутамилтранспептидазы (γ-ГТ), а также билирубина, холестерина, АЛТ, ACT. Кроме того, определялся уровень средних молекул, диеновых конъюгат, антирадикальной активности, как показателей активации перекисного окисления липидов и эндогенной интоксикации [1, 12].

Расчеты проводились с использованием критерия парных сравнений, также методом вычисления вероятности ошибки по критерию Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

Классическими клиническими проявлениями холестатического гепатоза беременных являются кожный зуд, диспептические расстройства, изменения лабораторных показателей. Необходимо отметить, что эти симптомы появляются при значительном нарушении экскреторной функции гепатоцитов и не всегда являются ранними [6, 9].

В начальной стадии и при умеренно выраженном холестатическом гепатозе у 24 беременных I группы клинически значимыми симптомами были диспептические расстройства. При этом наиболее часто беременные жаловались на изжогу, тошноту, снижение или отсутствие аппетита. У 5 беременных отмечалась рвота с примесью желчи.

При тяжелом течении холестатического гепатоза у 79 беременных основным «маркером» холестатического гепатоза беременных являлся генерализовнный кожный зуд различной интенсивности с преимущественной локализацией на коже передней брюшной стенки, предплечий, голеней, усиливающийся в ночное время. Зуд кожи значительно ухудшал качество жизни пациенток, усиливая раздражительность, нарушая сон, настроение.

Природу кожного зуда традиционно объясняют раздражением нервных окончаний дермы и эпидермиса желчными кислотами, хотя прямая корреляция между выраженностью зуда и уровнем желчных кислот не отмечена [6]. Экскреция желчных кислот нарушается сравнительно рано, поэтому их определение в сыворотке крови имеет большое значение в диагностике холестаза [5].

Но необходимо отметить, что в последнее время в возникновении кожного зуда предполагают участие эндогенных опиатов, которые в избыточном количестве синтезируются в печени при холестазе. Косвенным подтверждением возможной роли эндогенных опиатов в развитии зуда может служить уменьшение или исчезновение последнего при использовании антагонистов опиатных рецепторов [6, 4].

Желтуха была у 28 беременных, но интенсивность ее была незначительной, что вероятно, объясняется нерезким повышением билирубина до 40—50 мМ/л.

Основные клинические проявления холестатического гепатоза сведены в таблице 1.

 

Таблица 1. Клинические проявления холестатического гепатоза беременных

Симптом	Количество больных
	Абсолютное число (n=103)	Частота (%)
Зуд кожи	79	76,7
Диспепсия:	54	52,4
— изжога	40	38,8
— тошнота	50	48,5
— снижение аппетита	45	43,7
— рвота	5	4,8
Желтуха	28	27,2
Нарушение сна	79	76,7
Раздражительность, ухудшение настроения	49	47,6

 

В клинической практике диагностика холестатического гепатоза беременных осуществляется с помощью определения активности «холестатических» ферментов — ОЩФ и γ-ГТ. На начальных этапах поражения гепатоцитов уровень ОЩФ может оставаться в пределах нормы и повышаться лишь при явных признаках поражения печени. Необходимо отметить, что уровень ОЩФ часто возрастает еще до выявления желтухи и может оставаться повышенным после ее исчезновения [11]. Повышение активности γ-ГТ обычно наблюдается при холестазе одновременно с увеличением активности ОЩФ. Однако известно, что диагностической особенностью холестатического гепатоза беременных является отсутствие повышения уровня γ-ГТ [6], что подтвердилось и в настоящем исследовании — ни в одном случае повышения уровня γ-ГТ не отмечалось.

Повышение холестерина и билирубина при холестатическом гепатозе беременных происходит позднее и не во всех случаях [6, 9]. У беременных с умеренными проявлениями гепатоза отмечалось лишь незначительное повышение билирубина до уровня 20-26 мкМ/л. У беременных с тяжелой степенью гепатоза отмечалось повышение билирубина от 24 до 89 мМ/л (у 28 беременных билирубин превышал 30 мкМ/л). Отмечалось и повышение содержания холестерина от 7 до 9 мМ/л.

Длительный холестатический гепатоз беременных, независимо от его этиологии, вызывает некробиоз гепатоцитов в результате детергентного действия желчных кислот, вследствие чего отмечается повышение уровня АЛТ, ACT [9]. В настоящем исследовании также выявлено повышение уровней АЛТ и ACT в 2—3 раза при умеренно выраженном гепатозе и до 8—10 раз — при тяжелой его степени.

Более подробно характер изменений биохимических показателей представлен в табл. 2.

 

Таблица 2. Изменения биохимических показателей при холестатическом гепатозе у беременных

Биохимические показатели крови	Норма	Легкая степень заболевания (n=24)	Тяжелая степень заболевания (n=79)
АЛТ (ед. /л)	5-30	81,04±9,04	285,00±30,55***
ACT (ед. /л)	5-35	67,50±4,71	174,20±20,94***
Билирубин (мкМ/л)	3,4-20,5	27,59±1,98	33,66±3,70
ОЩФ (ед. /л)	80-270	365,5±21,5	648,8±33,9
Холестерин (мМ/л)	до 5,5	6,80±0,31	8,83±0,30***

*** - р <0,001.

 

В практике ведения беременных с холестатическим гепатозом основным терапевтическим подходом является «щадящий» лекарственный режим, включающий отмену как можно большего количества лекарственных средств, особенно гормональных, антибактериальных и других гепатотоксичных препаратов [8].

Беременным I группы проводилась лишь так называемая «базисная» терапия, включающая гепатопротекторы, антиоксиданты, эубиотики, энтеросорбенты. Тем не менее при наблюдении и клинико-лабораторном обследовании у беременных этой группы отмечалось усиление кожного зуда и диспептических расстройств. В течение 2—3 нед от начала заболевания отмечалось повышение всех «холестатических» показателей, динамика которых представлена в табл. 3.

 

Таблица 3. Динамика биохимических показателей у беременных I группы

Биохимические показатели крови	Норма	Начало заболевания (n=44)	Перед родами (n=44)
АЛТ (ед. /л)	5-30	60,03114,01	134,50114,74***
ACT (ед. /л)	5-35	57,44114,41	87,4118,93
Билирубин (мкМ/л)	3,4-20,5	15,2210,95	22,4911,72***
ОЩФ (ед. /л)	80-270	278,00128,52	478,50158,28***
ПЩФ (ед. /л)	—	145,10±15,26	179,10127,81***
Холестерин (мМ/л)	до 5,5	6,5210,38	7,4510,31

*** - р< 0,001.

 

У 5-ти беременных I группы произошли преждевременные роды при сроке 35-36 нед, в двух случаях — антенатальная гибель плода при сроке 35—36 нед. Гипотрофия плода на фоне хронической фетоплацентарной недостаточности была у 10-ти беременных с холестатическим гепатозом. 12 беременных были родоразрешены путем операции кесарева сечения; у 15-ти — околоплодные воды были густо окрашены меконием; у 12-ти — в родах отмечалась слабость родовой деятельности (продолжительность родов составила более 10 ч).

Известно, что гепатоциты представляют собой единую систему, в связи с этим любой патологический процесс в пределах печени может способствовать развитию холестатического гепатоза, поэтому большое значение имеет выявление факторов риска, неблагоприятно воздействующих на функцию печени, особенно во время беременности.

При анализе выявленных факторов риска у беременных с холестатическим гепатозом обращает на себя внимание высокая частота и длительность применения антибактериальных и (или) гормональных средств до или во время беременности. У 76-ти беременных до и во время беременности выявлена скрытая урогенитальная инфекция, в связи с чем им проводилась (в некоторых случаях неоднократно) антибактериальная терапия (доксициклин до беременности, вильпрафен, сумамед, рулид, ревамицин, трихопол). 17 беременных связывали возникновение кожного зуда с аллергической реакцией на фоне приема антибиотиков или других препаратов (актовегин, эссенциале, трентал и др. ). У 12-ти беременных симптомы холестатического гепатоза возникли после ОРВИ с повышением температуры до 37,5—38 °C.

Первое место в структуре заболеваний, встречающихся при холестатическом гепатозе, занимали заболевания ЖКТ — 77%, в том числе перенесенные до беременности вирусные гепатиты, из которых наиболее часто встречался вирусный гепатит А — 10%.

Из заболеваний эндокринной системы на первом месте были диффузный нетоксический зоб, требующий длительного приема L-тирок- сина, и различные нарушения функции яичников (гиперпролактинемическая недостаточность яичников, недостаточность лютеиновой фазы, гиперандрогении смешанного генеза, ПКЯ, НГЭ), в результате которых пациентки до и во время беременности принимали гормональные препараты (парлодел, дюфастон, дексаметазон, диане-35, золадекс и др. ).

У 9 пациенток с холестатическим гепатозом беременность протекала на фоне ожирения I-II-III степени.

При изучении этиологии и патогенеза холестатического гепатоза беременных выявлено нарушение процессов транспортировки составных компонентов желчи и накопление желчных кислот и других ксенобиотиков, обладающих гепатотоксическим эффектом, нарушающих функцию печени, в первую очередь дезинтоксикационную. Необходимо учитывать, что сама по себе беременность увеличивает нагрузку на все органы и системы, в том числе и печень, а использование большого количества лекарственных препаратов, особенно гепатотропных, еще больше ухудшают ситуацию. Известно, что механизм действия эфферентных методов основан на процессах детоксикации путем экстракорпоральной элиминации экзогенных и эндогенных токсических веществ, поэтому данные методы и были включены в комплексную терапию холестатического гепатоза беременных. При выборе метода эфферентной терапии приоритетными были плазмаферез и гемосорбция.

Помимо детоксикационного механизма действия, плазмаферез и гемосорбция в совокупности обеспечивают и антиоксидантный эффект, удаляя из организма продукты свободнорадикального окисления, что приводит к увеличению активности факторов антиоксидантной защиты, а также и реокоррегирующий эффект, уменьшая вязкость крови, снижая периферическое сопротивление, улучшая тем самым процессы микроциркуляции, нормализуя измененный тканевой метаболизм. Обеспечивается и иммунокоррегирующий эффект путем элиминации ЦИК, антигенов, изменяя «направленность» иммунного ответа, а квантовая фотогемотерапия (лазерное облучение крови) еще больше стимулирует систему иммунной защиты [3, 7, 10].

Уже после первой процедуры плазмафереза и особенно после гемосорбции отмечалось значительное уменьшение кожного зуда и полное его исчезновение после всего курса эфферентной терапии. У 28 беременных исследуемой группы удалось достичь значительных положительных результатов, хотя у двух беременных с холестатическим гепатозом на фоне сахарного диабета добились лишь снижения интенсивности кожного зуда. Восстановление аппетита и общего самочувствия беременных с исчезновением изжоги и тошноты, рвоты отмечалось уже после 2—3 процедуры плазмафереза.

Динамика лабораторных показателей у беременных II группы представлена в таблице 4.

 

Таблица 4. Изменение биохимических показателей крови при применении эфферентной терапии

Биохимические показатели крови	Норма	До проведения эфферентной терапии (n=30)	После проведения эфферентной терапии (n=30)
АЛТ (ед. /л)	5-30	269,2130,14	73,06±11,36***
ACT (ед. /л)	5-35	175,3125,51	49,3818,88***
Билирубин (мкМ/л)	3,4-20,5	26,1113,06	11,78±0,70***
ОЩФ (ед. /л)	80-270	543,00148,34	427,80148,3
ПЩФ (ед. /л)	—	141,10115,19	151,00113,68
ПЩФ/ОЩФ (%)	—	26,0011,78	37,95±2,50**
Холестерин (мМ/л)	до 5,5	7,3410,26	5,4410,27***

**-р< 0,01;

*** - р< 0,001.

 

Из таблицы 5 видно, что уровень билирубина снижался до нормальных показателей (уже после первой процедуры плазмафереза). На фоне проводимой эфферентной терапии отмечалось постепенное снижение АЛТ, ACT (после первой процедуры — на 10%, после второй — на 25%, после четвертого сеанса — более, чем на 50%). После окончания всего курса эфферентной терапии отмечалось четырехкратное снижение печеночных ферментов.

Уровень ОЩФ снижался лишь после всего курса эфферентной терапии на 20% у 28 беременных, и лишь у 2-х беременных с холестатическим гепатозом и сахарным диабетом уровень ОЩФ оставался на исходном уровне или снижался незначительно (на 3—4%). Во всех случаях после завершения эфферентной терапии увеличивался уровень плацентарной щелочной фосфатазы (ПЩФ) на 10—15%, что свидетельствовало об улучшении функции плацентарного комплекса.

В настоящее время получены доказательства участия свободных радикалов (СР) в развитии гепатобилиарной патологии. Известно, что биологическая роль СР кислорода определяется с одной стороны их защитной функцией, связанной с активацией фагоцитов, с другой — токсическим действием, ведущим к клеточному повреждению, причем повреждению свободными радикалами могут быть подвержены все компоненты клетки — липиды, белки, нуклеиновые кислоты. Свободнорадикальная деструкция липидов основана на способности СР повреждать фосфолипиды мембраны клетки, активизируя в них процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ). Продукты ПОЛ вызывают значительные повреждения мембранных структур, приводя к серьезным расстройствам клеточного метаболизма.

Конечными продуктами ПОЛ являются диеновые конъюгаты — гидроперекиси липидов, при образовании которых в молекуле жирной кислоты формируются сопряженные двойные связи. Определяя уровень диеновых конъюгат можно судить об интенсивности протекания процесса ПОЛ [1, 12]. Эффективность эфферентной терапии по нормализации процессов ПОЛ и антирадикальной активности представлена в таблице 5.

 

Таблица 5. Показатели ПОЛ, антирадикальной активности до и после эфферентной терапии

Биохимические показатели крови	Норма	До проведения эфферентной терапии (n=30)	После проведения эфферентной терапии (n=30)
Диеновые конъюгаты (мкМ)	2,7-4,1	6,52±0,29	4,28±0,24***
Антирадикальная активность (мкМ)	760,0-900,0	660,3±20,4	839,3±22,4***

***-р< 0,001.

Разработанная таким образом комплексная терапия холестатического гепатоза беременных с применением плазмафереза и гемосорбции создала оптимальные условия для дальнейшего пролонгирования беременности до доношенного срока и возможность подготовки беременной к родам.

Значительные положительные сдвиги клинико-лабораторных показателей у беременных II группы определили и значительно лучшие исходы беременности, что представлено в таблице 6.

 

Таблица 6. Исходы беременности с холестатическим гепатозом в исследуемых группах

Осложнения беременности и родов	Беременные I группы (n=44)		Беременные II  группы (n=30)
	Абс. число	M±m, %	Абс. число	M±m, %
Преждевременные роды	5	11,3±4,8	0	0
Кесарево сечение	12	27,3±6,7	3	10,0±5,5
Гипоксия плода	15	34,1±7,1	0	0
Гипотрофия плода	10	22,7±6,3	0	0
ХФПН	10	22,7±6,3	0	0
Антенатальная гибель плода	2	4,5±3,1	0	0
Слабость родовой деятельности	12	27,3±6,7	0	0

 

Заключение

Таким образом, проанализировав причины возникновения, особенности течения и факторы риска холестатического гепатоза во время беременности, была предпринята попытка разработки более рациональной тактики ведения беременных с этой патологией с целью создания оптимальных условий для возможного пролонгирования беременности и уменьшения перинатальных осложнений, что и было получено в результате проделанной работы.

Результаты проведенного исследования с достаточной убедительностью показали, что применение эфферентной терапии (плазмаферез, гемосорбция) в комплексном лечении беременных с холестатическим гепатозом способствует улучшению клинического течения заболевания, нормализации клинико-биохимических показателей, оказывает положительное влияние на исход беременности.

Об авторах

Наталья Владимировна Дерябина

Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН

Автор, ответственный за переписку.
Email: info@eco-vector.com

старший научный сотрудник отделения патологии беременности

Россия, Санкт-Петербург

Эдуард Карпович Айламазян

Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН

Email: info@eco-vector.com

академик РАМН, заслуженный деятель науки РФ, профессор, директор НИИ

Россия, Санкт-Петербург

В. А. Воинов

Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова

Email: info@eco-vector.com
Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы