Cholestatic hepatosis in pregnant women: pathogenesis, symptoms, therapy.

Full Text

Холестатический гепатоз является серьезным осложнением беременности. Отмечена связь этой патологии с повышенной частотой преждевременных родов и перинатальной патологией. По данным акушерской секции Королевского Госпиталя Принца Альфреда из рассмотренных 56-ти случаев с холестатическим гепатозом беременных показатель преждевременных родов составил — 36%, а перинатальной смертности — 11% [13, 14, 15].

В настоящее время разрабатываются новые подходы в изучении патогенеза, диагностики и лечения холестатического гепатоза беременных. Вопрос о природе этой патологии связан с нарушением процесса транспортировки желчи на уровне гепатоцита и желчных капилляров. Понятие холестатического гепатоза включает в себя процесс уменьшения поступления в двенадцатиперстную кишку желчи вследствие нарушения ее образования, экскреции и (или) выведения [6]. Современные представления о развитии этого процесса связаны с изучением транспортных процессов внутри гепатоцитов, ответственных за перемещение составных частей желчи через мембрану клетки в желчные капилляры. При расшифровке структуры транспортных белков мембраны гепатоцита и внутриклеточных транспортных белков были обнаружены и врожденные дефекты их строения, в результате чего происходит нарушение процесса выведения составных частей желчи, а это в свою очередь приводит к задержке в организме веществ, в норме удаляемых с желчью через кишечник. Более 2/3 объема сухого осадка желчи составляют желчные кислоты, накопление которых в повышенных концентрациях приводит к повреждению мембраны гепатоцита вследствие растворения липидов, входящих в структуру мембраны, а также в результате повреждения желчными кислотами мембраны митохондрий. Непосредственной причиной холестаза является нарушение метаболизма самих желчных кислот. В частности, как новый класс метаболических болезней печени описаны врожденные дефекты синтеза желчных кислот в печени из холестерина. Отсутствие первичных желчных кислот в желчи сопровождается образованием антипичных желчных кислот, не секретируемых транспортными системами мембран гепатоцитов. Такие метаболические нарушения развиваются при холестатическом гепатозе во время беременности и при приеме контрацептивов [6]. Таким образом, можно предположить, что эти дефекты играют ведущую роль в развитии данной патологии, а беременность является лишь провоцирующим фактором.

Введение

Основными клиническими проявлениями холестатического гепатоза беременных является кожный зуд, диспептические расстройства (изжога, тошнота, снижение аппетита, рвота), изменения лабораторных показателей.

Цель данного исследования состояла в выявлении факторов риска, изучении особенностей клинического течения и исходов беременностей при холестатическом гепатозе и в разработке более эффективных методов лечения данной патологии.

Материалы и методы исследования

Обследованы 103 беременные с холестатическим гепатозом в возрасте от 18 до 40 лет при сроке беременности от 24 до 40 нед (из них: со сроком беременности 24-29 нед — 15 чел. , 30—36 нед — 58 чел. , 37—40 нед — 30 чел. ). Первобеременные — 39 чел. , повторнобеременные — 64 чел. , из последних: первородящие — 44 чел. , повторнородящие — 20 чел.

Из обследованных беременных с холестатическим гепатозом выделены 2 группы пациенток:

• группа — 73 беременных с традиционной «базисной» терапией, включающую гепатопротекторы (хофитол 5 мл внутривенно капельно на 400 мл физиологического раствора в течение 7—10 дней или по 1 таб. 3 раза в день, гепабене 1 таб. 2 раза в день 14—21 дн. , урсофальк 1 кап. 2 раза 14 дн. , урсосан 1 кап. 2 раза 14 дн. ); антиоксиданты в виде инфузии аскорбиновой кислоты 5%-ной — 5,0 и унитиола 5,0 на 400 мл 5%-ного раствора глюкозы, витамин Е 1 кап. 2 раза; энтеросорбенты (полифепан
• ст. л. 2 раза 14 дн. , активированный уголь до 10 таб. /сут 14 дн. ); эубиотики (ламинолакт
• др. 3 раза, энтерол 5 доз 3 раза 14—21 дн. и др. ), поливитамины.
• группа — 30 беременных, которым на фоне «базисной» проводилась и эфферентная терапия — мембранный плазмаферез на аппарате «Феникс» с плазмофильтрами «Роса» с удалением 600—800 мл плазмы (около 0,3 объема циркулирующей плазмы) — 4 сеанса через день, а также гемосорбция на аппарате «Феникс» с пропусканием 4—7 л крови через колонки ВНИИТУ-1 (1—1,5 объема циркулирующей крови) — 1—2 сеанса [3].

У всех 30 беременных II группы, которым применялась эфферентная терапия, была тяжелая степень холестатического гепатоза с выраженным генерализованным кожным зудом со следами расчесов, а также диспептические расстройства (изжога, тошнота, отсутствие аппетита), нарушение сна, раздражительность, плохое настроение. Возраст беременных в этой группе составил 28—33 лет, срок беременности 27—34 нед, из них:

• первобеременные — 9 чел. ;
• повторнобеременные — 21 чел. ;
• первородящие — 18 чел. ;
• повторнородящие — 12 чел.

Всем беременным проводилось общеклиническое и биохимическое обследование. Определялся уровень «холестатических» ферментов — общей щелочной фосфатазы (ОЩФ), плацентарной щелочной фосфатазы (ПЩФ), γ- глутамилтранспептидазы (γ-ГТ), а также билирубина, холестерина, АЛТ, ACT. Кроме того, определялся уровень средних молекул, диеновых конъюгат, антирадикальной активности, как показателей активации перекисного окисления липидов и эндогенной интоксикации [1, 12].

Расчеты проводились с использованием критерия парных сравнений, также методом вычисления вероятности ошибки по критерию Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

Классическими клиническими проявлениями холестатического гепатоза беременных являются кожный зуд, диспептические расстройства, изменения лабораторных показателей. Необходимо отметить, что эти симптомы появляются при значительном нарушении экскреторной функции гепатоцитов и не всегда являются ранними [6, 9].

В начальной стадии и при умеренно выраженном холестатическом гепатозе у 24 беременных I группы клинически значимыми симптомами были диспептические расстройства. При этом наиболее часто беременные жаловались на изжогу, тошноту, снижение или отсутствие аппетита. У 5 беременных отмечалась рвота с примесью желчи.

При тяжелом течении холестатического гепатоза у 79 беременных основным «маркером» холестатического гепатоза беременных являлся генерализовнный кожный зуд различной интенсивности с преимущественной локализацией на коже передней брюшной стенки, предплечий, голеней, усиливающийся в ночное время. Зуд кожи значительно ухудшал качество жизни пациенток, усиливая раздражительность, нарушая сон, настроение.

Природу кожного зуда традиционно объясняют раздражением нервных окончаний дермы и эпидермиса желчными кислотами, хотя прямая корреляция между выраженностью зуда и уровнем желчных кислот не отмечена [6]. Экскреция желчных кислот нарушается сравнительно рано, поэтому их определение в сыворотке крови имеет большое значение в диагностике холестаза [5].

Но необходимо отметить, что в последнее время в возникновении кожного зуда предполагают участие эндогенных опиатов, которые в избыточном количестве синтезируются в печени при холестазе. Косвенным подтверждением возможной роли эндогенных опиатов в развитии зуда может служить уменьшение или исчезновение последнего при использовании антагонистов опиатных рецепторов [6, 4].

Желтуха была у 28 беременных, но интенсивность ее была незначительной, что вероятно, объясняется нерезким повышением билирубина до 40—50 мМ/л.

Основные клинические проявления холестатического гепатоза сведены в таблице 1.

 

Таблица 1. Клинические проявления холестатического гепатоза беременных

Симптом	Количество больных
	Абсолютное число (n=103)	Частота (%)
Зуд кожи	79	76,7
Диспепсия:	54	52,4
— изжога	40	38,8
— тошнота	50	48,5
— снижение аппетита	45	43,7
— рвота	5	4,8
Желтуха	28	27,2
Нарушение сна	79	76,7
Раздражительность, ухудшение настроения	49	47,6

 

В клинической практике диагностика холестатического гепатоза беременных осуществляется с помощью определения активности «холестатических» ферментов — ОЩФ и γ-ГТ. На начальных этапах поражения гепатоцитов уровень ОЩФ может оставаться в пределах нормы и повышаться лишь при явных признаках поражения печени. Необходимо отметить, что уровень ОЩФ часто возрастает еще до выявления желтухи и может оставаться повышенным после ее исчезновения [11]. Повышение активности γ-ГТ обычно наблюдается при холестазе одновременно с увеличением активности ОЩФ. Однако известно, что диагностической особенностью холестатического гепатоза беременных является отсутствие повышения уровня γ-ГТ [6], что подтвердилось и в настоящем исследовании — ни в одном случае повышения уровня γ-ГТ не отмечалось.

Повышение холестерина и билирубина при холестатическом гепатозе беременных происходит позднее и не во всех случаях [6, 9]. У беременных с умеренными проявлениями гепатоза отмечалось лишь незначительное повышение билирубина до уровня 20-26 мкМ/л. У беременных с тяжелой степенью гепатоза отмечалось повышение билирубина от 24 до 89 мМ/л (у 28 беременных билирубин превышал 30 мкМ/л). Отмечалось и повышение содержания холестерина от 7 до 9 мМ/л.

Длительный холестатический гепатоз беременных, независимо от его этиологии, вызывает некробиоз гепатоцитов в результате детергентного действия желчных кислот, вследствие чего отмечается повышение уровня АЛТ, ACT [9]. В настоящем исследовании также выявлено повышение уровней АЛТ и ACT в 2—3 раза при умеренно выраженном гепатозе и до 8—10 раз — при тяжелой его степени.

Более подробно характер изменений биохимических показателей представлен в табл. 2.

 

Таблица 2. Изменения биохимических показателей при холестатическом гепатозе у беременных

Биохимические показатели крови	Норма	Легкая степень заболевания (n=24)	Тяжелая степень заболевания (n=79)
АЛТ (ед. /л)	5-30	81,04±9,04	285,00±30,55***
ACT (ед. /л)	5-35	67,50±4,71	174,20±20,94***
Билирубин (мкМ/л)	3,4-20,5	27,59±1,98	33,66±3,70
ОЩФ (ед. /л)	80-270	365,5±21,5	648,8±33,9
Холестерин (мМ/л)	до 5,5	6,80±0,31	8,83±0,30***

*** - р <0,001.

 

В практике ведения беременных с холестатическим гепатозом основным терапевтическим подходом является «щадящий» лекарственный режим, включающий отмену как можно большего количества лекарственных средств, особенно гормональных, антибактериальных и других гепатотоксичных препаратов [8].

Беременным I группы проводилась лишь так называемая «базисная» терапия, включающая гепатопротекторы, антиоксиданты, эубиотики, энтеросорбенты. Тем не менее при наблюдении и клинико-лабораторном обследовании у беременных этой группы отмечалось усиление кожного зуда и диспептических расстройств. В течение 2—3 нед от начала заболевания отмечалось повышение всех «холестатических» показателей, динамика которых представлена в табл. 3.

 

Таблица 3. Динамика биохимических показателей у беременных I группы

Биохимические показатели крови	Норма	Начало заболевания (n=44)	Перед родами (n=44)
АЛТ (ед. /л)	5-30	60,03114,01	134,50114,74***
ACT (ед. /л)	5-35	57,44114,41	87,4118,93
Билирубин (мкМ/л)	3,4-20,5	15,2210,95	22,4911,72***
ОЩФ (ед. /л)	80-270	278,00128,52	478,50158,28***
ПЩФ (ед. /л)	—	145,10±15,26	179,10127,81***
Холестерин (мМ/л)	до 5,5	6,5210,38	7,4510,31

*** - р< 0,001.

 

У 5-ти беременных I группы произошли преждевременные роды при сроке 35-36 нед, в двух случаях — антенатальная гибель плода при сроке 35—36 нед. Гипотрофия плода на фоне хронической фетоплацентарной недостаточности была у 10-ти беременных с холестатическим гепатозом. 12 беременных были родоразрешены путем операции кесарева сечения; у 15-ти — околоплодные воды были густо окрашены меконием; у 12-ти — в родах отмечалась слабость родовой деятельности (продолжительность родов составила более 10 ч).

Известно, что гепатоциты представляют собой единую систему, в связи с этим любой патологический процесс в пределах печени может способствовать развитию холестатического гепатоза, поэтому большое значение имеет выявление факторов риска, неблагоприятно воздействующих на функцию печени, особенно во время беременности.

При анализе выявленных факторов риска у беременных с холестатическим гепатозом обращает на себя внимание высокая частота и длительность применения антибактериальных и (или) гормональных средств до или во время беременности. У 76-ти беременных до и во время беременности выявлена скрытая урогенитальная инфекция, в связи с чем им проводилась (в некоторых случаях неоднократно) антибактериальная терапия (доксициклин до беременности, вильпрафен, сумамед, рулид, ревамицин, трихопол). 17 беременных связывали возникновение кожного зуда с аллергической реакцией на фоне приема антибиотиков или других препаратов (актовегин, эссенциале, трентал и др. ). У 12-ти беременных симптомы холестатического гепатоза возникли после ОРВИ с повышением температуры до 37,5—38 °C.

Первое место в структуре заболеваний, встречающихся при холестатическом гепатозе, занимали заболевания ЖКТ — 77%, в том числе перенесенные до беременности вирусные гепатиты, из которых наиболее часто встречался вирусный гепатит А — 10%.

Из заболеваний эндокринной системы на первом месте были диффузный нетоксический зоб, требующий длительного приема L-тирок- сина, и различные нарушения функции яичников (гиперпролактинемическая недостаточность яичников, недостаточность лютеиновой фазы, гиперандрогении смешанного генеза, ПКЯ, НГЭ), в результате которых пациентки до и во время беременности принимали гормональные препараты (парлодел, дюфастон, дексаметазон, диане-35, золадекс и др. ).

У 9 пациенток с холестатическим гепатозом беременность протекала на фоне ожирения I-II-III степени.

При изучении этиологии и патогенеза холестатического гепатоза беременных выявлено нарушение процессов транспортировки составных компонентов желчи и накопление желчных кислот и других ксенобиотиков, обладающих гепатотоксическим эффектом, нарушающих функцию печени, в первую очередь дезинтоксикационную. Необходимо учитывать, что сама по себе беременность увеличивает нагрузку на все органы и системы, в том числе и печень, а использование большого количества лекарственных препаратов, особенно гепатотропных, еще больше ухудшают ситуацию. Известно, что механизм действия эфферентных методов основан на процессах детоксикации путем экстракорпоральной элиминации экзогенных и эндогенных токсических веществ, поэтому данные методы и были включены в комплексную терапию холестатического гепатоза беременных. При выборе метода эфферентной терапии приоритетными были плазмаферез и гемосорбция.

Помимо детоксикационного механизма действия, плазмаферез и гемосорбция в совокупности обеспечивают и антиоксидантный эффект, удаляя из организма продукты свободнорадикального окисления, что приводит к увеличению активности факторов антиоксидантной защиты, а также и реокоррегирующий эффект, уменьшая вязкость крови, снижая периферическое сопротивление, улучшая тем самым процессы микроциркуляции, нормализуя измененный тканевой метаболизм. Обеспечивается и иммунокоррегирующий эффект путем элиминации ЦИК, антигенов, изменяя «направленность» иммунного ответа, а квантовая фотогемотерапия (лазерное облучение крови) еще больше стимулирует систему иммунной защиты [3, 7, 10].

Уже после первой процедуры плазмафереза и особенно после гемосорбции отмечалось значительное уменьшение кожного зуда и полное его исчезновение после всего курса эфферентной терапии. У 28 беременных исследуемой группы удалось достичь значительных положительных результатов, хотя у двух беременных с холестатическим гепатозом на фоне сахарного диабета добились лишь снижения интенсивности кожного зуда. Восстановление аппетита и общего самочувствия беременных с исчезновением изжоги и тошноты, рвоты отмечалось уже после 2—3 процедуры плазмафереза.

Динамика лабораторных показателей у беременных II группы представлена в таблице 4.

 

Таблица 4. Изменение биохимических показателей крови при применении эфферентной терапии

Биохимические показатели крови	Норма	До проведения эфферентной терапии (n=30)	После проведения эфферентной терапии (n=30)
АЛТ (ед. /л)	5-30	269,2130,14	73,06±11,36***
ACT (ед. /л)	5-35	175,3125,51	49,3818,88***
Билирубин (мкМ/л)	3,4-20,5	26,1113,06	11,78±0,70***
ОЩФ (ед. /л)	80-270	543,00148,34	427,80148,3
ПЩФ (ед. /л)	—	141,10115,19	151,00113,68
ПЩФ/ОЩФ (%)	—	26,0011,78	37,95±2,50**
Холестерин (мМ/л)	до 5,5	7,3410,26	5,4410,27***

**-р< 0,01;

*** - р< 0,001.

 

Из таблицы 5 видно, что уровень билирубина снижался до нормальных показателей (уже после первой процедуры плазмафереза). На фоне проводимой эфферентной терапии отмечалось постепенное снижение АЛТ, ACT (после первой процедуры — на 10%, после второй — на 25%, после четвертого сеанса — более, чем на 50%). После окончания всего курса эфферентной терапии отмечалось четырехкратное снижение печеночных ферментов.

Уровень ОЩФ снижался лишь после всего курса эфферентной терапии на 20% у 28 беременных, и лишь у 2-х беременных с холестатическим гепатозом и сахарным диабетом уровень ОЩФ оставался на исходном уровне или снижался незначительно (на 3—4%). Во всех случаях после завершения эфферентной терапии увеличивался уровень плацентарной щелочной фосфатазы (ПЩФ) на 10—15%, что свидетельствовало об улучшении функции плацентарного комплекса.

В настоящее время получены доказательства участия свободных радикалов (СР) в развитии гепатобилиарной патологии. Известно, что биологическая роль СР кислорода определяется с одной стороны их защитной функцией, связанной с активацией фагоцитов, с другой — токсическим действием, ведущим к клеточному повреждению, причем повреждению свободными радикалами могут быть подвержены все компоненты клетки — липиды, белки, нуклеиновые кислоты. Свободнорадикальная деструкция липидов основана на способности СР повреждать фосфолипиды мембраны клетки, активизируя в них процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ). Продукты ПОЛ вызывают значительные повреждения мембранных структур, приводя к серьезным расстройствам клеточного метаболизма.

Конечными продуктами ПОЛ являются диеновые конъюгаты — гидроперекиси липидов, при образовании которых в молекуле жирной кислоты формируются сопряженные двойные связи. Определяя уровень диеновых конъюгат можно судить об интенсивности протекания процесса ПОЛ [1, 12]. Эффективность эфферентной терапии по нормализации процессов ПОЛ и антирадикальной активности представлена в таблице 5.

 

Таблица 5. Показатели ПОЛ, антирадикальной активности до и после эфферентной терапии

Биохимические показатели крови	Норма	До проведения эфферентной терапии (n=30)	После проведения эфферентной терапии (n=30)
Диеновые конъюгаты (мкМ)	2,7-4,1	6,52±0,29	4,28±0,24***
Антирадикальная активность (мкМ)	760,0-900,0	660,3±20,4	839,3±22,4***

***-р< 0,001.

Разработанная таким образом комплексная терапия холестатического гепатоза беременных с применением плазмафереза и гемосорбции создала оптимальные условия для дальнейшего пролонгирования беременности до доношенного срока и возможность подготовки беременной к родам.

Значительные положительные сдвиги клинико-лабораторных показателей у беременных II группы определили и значительно лучшие исходы беременности, что представлено в таблице 6.

 

Таблица 6. Исходы беременности с холестатическим гепатозом в исследуемых группах

Осложнения беременности и родов	Беременные I группы (n=44)		Беременные II  группы (n=30)
	Абс. число	M±m, %	Абс. число	M±m, %
Преждевременные роды	5	11,3±4,8	0	0
Кесарево сечение	12	27,3±6,7	3	10,0±5,5
Гипоксия плода	15	34,1±7,1	0	0
Гипотрофия плода	10	22,7±6,3	0	0
ХФПН	10	22,7±6,3	0	0
Антенатальная гибель плода	2	4,5±3,1	0	0
Слабость родовой деятельности	12	27,3±6,7	0	0

 

Заключение

Таким образом, проанализировав причины возникновения, особенности течения и факторы риска холестатического гепатоза во время беременности, была предпринята попытка разработки более рациональной тактики ведения беременных с этой патологией с целью создания оптимальных условий для возможного пролонгирования беременности и уменьшения перинатальных осложнений, что и было получено в результате проделанной работы.

Результаты проведенного исследования с достаточной убедительностью показали, что применение эфферентной терапии (плазмаферез, гемосорбция) в комплексном лечении беременных с холестатическим гепатозом способствует улучшению клинического течения заболевания, нормализации клинико-биохимических показателей, оказывает положительное влияние на исход беременности.

About the authors

Natalia V. Deryabina

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D. O. Ott

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com

Senior Researcher, Department of Pregnancy Pathology

Russian Federation, Saint Petersburg

Eduard K. Ailamazyan

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D. O. Ott

Email: info@eco-vector.com

Academician of the Russian Academy of Medical Sciences, Honored Scientist of the Russian Federation, Professor, Director

Russian Federation, Saint Petersburg

V. А. Voinov

Saint Petersburg State Medical University named after I. I. acad. I. P. Pavlova

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files