FOLATE METABOLISM IMPAIRMENT IN SMOKING PREGNANT WOMEN
- 作者: Semenova T.V.1, Milyutina Y.P.1, Arutyunyan A.V.1, Arzhanova O.N.1
-
隶属关系:
- D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS
- 期: 卷 62, 编号 2 (2013)
- 页面: 34-42
- 栏目: Articles
- ##submission.dateSubmitted##: 15.05.2013
- ##submission.datePublished##: 15.05.2013
- URL: https://journals.eco-vector.com/jowd/article/view/2634
- DOI: https://doi.org/10.17816/JOWD62234-42
- ID: 2634
如何引用文章
全文:
详细
全文:
Репродуктивная система является маркером, биологическим индикатором состояния окружающей среды, экологии. Она тонко реагирует на действие неблагоприятных экологических факторов как в условиях производственной среды, так и окружающем человека мире [1]. Табакокурение является одной из актуальных проблем здравоохранения. Россия входит в число стран с очень высоким уровнем потребления табака. Распространенность табакокурения значительно шире, чем в других странах Европы и мира. По данным Федеральной службы государственной статистики (2004) в России курит до 70 % мужчин и 30 % женщин в возрасте 18–49 лет. Количество смертей от курения возросло за 20 лет в 1,5 раза и составляет за год до 400 тыс. человек [19]. Табачный дым содержит сотни химических веществ (никотин, канцерогены, соли тяжелых металлов, угарный газ и др.), которые нарушают обменные процессы и оказывают повреждающее действие на плод. В последнее время отмечается рост распространенности табакокурения, в том числе и среди женщин [2, 14]. Количество курильщиков-женщин в стране за последние два десятилетия возросло более чем в 2 раза, абсолютный прирост составил >6,6 млн человек, в связи с чем проблема рождения полноценного здорового потомства стала особенно актуальной [19]. В США более половины беременных являются курящими, причем 20–25 % продолжают курить или в лучшем случае незначительно уменьшают количество выкуриваемых сигарет, каждая третья продолжает злоупотреблять табаком во время лактации [31, 60]. Частота курения в России одна из самых высоких среди индустриально развитых стран. Особую тревогу вызывает тенденция к росту числа курящих детей, подростков и особенно девушек [20]. В возрасте 16–17 лет в России курят 16 % девушек, а в более взрослом — не меньше трети женщин [5, 17]. Проблема рождения полноценного, здорового ребенка актуализируется в связи с ростом числа курящих женщин. Распространенность курения среди женского населения Москвы наивысшая (19 %) в возрастной группе 30–39 лет и наименьшая (8 %) в группе 40–49-летних. Повторные исследования через 7 лет в одном и том же районе Москвы показали, что распространенность привычки к курению в этих же возрастных группах не имеет тенденции к уменьшению [18]. Частота встречаемости табакокурения среди беременных женщин в Санкт-Петербурге составляет около 26,4 %, из них ежедневно курят 18,9 %, эпизодически — 7,5 %. В условиях физиологически протекающей беременности на фоне накопления в организме беременной и плода избыточного количества продуктов промежуточного, конечного или извращенного метаболизма, оказывающих токсическое действие на органы и системы жизнеобеспечения, происходит развитие синдрома эндогенной интоксикации (ЭИ), проявляющейся повышением уровня содержания веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНиСММ) и олигопептидов (ОП) [9]. Анализ изменений биохимических и гематологических показателей и их корреляция с ВНиСММ и ОП позволяет объективизировать проявления ЭИ, что может быть использовано в оценке степени тяжести ЭИ. Структура взаимосвязей в корреляционных плеядах отражает системные проявления ЭИ в условиях хронической никотиновой интоксикации [19]. У беременных женщин с никотиновой зависимостью, в сравнении с беременными без никотиновой зависимости, наблюдаются проявления эндотоксемии, выражающиеся в повышении содержания олигопептидов на 19,6 % и веществ низкой и средней молекулярной массы на 40,7 % в плазме с соответствующим увеличением значения величины катаболического пула на 56,7 % и снижении концентрации средне- и низкомолекулярных веществ в моче на 24,5 %. Снижение содержания маркеров эндотоксемии в моче ассоциируется со снижением удельной плотности, что является отражением снижения компенсаторных возможностей выделительной системы [19]. Особенностями изменения биохимических показателей при беременности у женщин с никотиновой зависимостью является вовлеченность азотистого обмена, проявляющаяся повышением уровня конечных продуктов катаболизма белков — креатинина на 88,5 %, мочевины на 115,7 % и снижением содержания альбумина на 28,5 %, что может неблагоприятно отразиться на развитии плода и исходе беременности. Полученные рядом авторов данные позволили им предположить, что под действием сигаретного дыма происходит развитие материнской метгемоглобинемии, следствием чего является накопление железа в мозгу плодов и новорожденных [64]. Каскад окислительных процессов под действием компонентов табачного дыма может приводить к появлению окисленных форм гемоглобина. При этом увеличивается содержание железа в окисленной форме (Fe3+), а уровень восстановленного железа (Fe2+) снижается. Во время беременности окисленное железо, характеризующееся неспособностью связывать и транспортировать кислород, может проходить через плацентарный барьер и тормозить высвобождение кислорода в фетальных тканях, вызывая гипоксию [45]. Трехвалентное железо также легко проникает через гематоэнцефалический барьер, вызывая повреждения ДНК нейронов. Имеются также данные о том, что в пуповинной крови детей, родившихся у курящих матерей, была достоверно снижена концентрация сывороточного железа и наблюдалась тенденция к уменьшению уровня трансферрина по сравнению с новорожденными, матери которых не курили. Изменения гематологических показателей у беременных женщин в условиях табачной интоксикации в сравнении с некурящими беременными проявлялись в увеличении количества эритроцитов на 4,9 %, цветного показателя на 7,2 %, концентрации гемоглобина на 4,1 %. Исследование системы гемостаза у пациенток с такими осложнениями беременности, как гестоз, преждевременные роды, синдром задержки развития плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, показало, что у них имеются существенные изменения в системе гемостаза, проявляющиеся в гиперагрегации тромбоцитов, гиперкоагуляции в плазменном звене гемостаза, а также появлении маркеров активации внутрисосудистого свертывания крови [58]. Иммунологическое обследование курящих женщин выявило увеличение числа лейкоцитов крови в среднем на 30 % по сравнению с нормой, угнетение киллерной активности Т-лимфоцитов [18]. При изучении неспецифической резистентности организма выявлено, что табачный дым подавляет фагоцитарную и деградационную функции печени и селезенки, тормозит выделение лизосомальных ферментов [8]. Обработка свежей сыворотки крови сигаретным дымом резко снижает ее бактерицидные свойства, однако одновременное применение антиоксидантов предотвращает данный эффект [39]. У младенцев, рожденных курящими матерями, повышался риск появления мышечной атонии в четыре раза. У курящей женщины риск родить младенца с недостаточной массой тела в три раза больше, чем у некурящей [55]. Кроме того, курение матери в период беременности с возрастом может являться причиной развития у детей расстройства дыхания, социальных поведенческих проблем, сердечно-сосудистых заболеваний, ожирения, сахарного диабета 2 типа [26, 27, 30, 48, 50, 62]. Осложнения беременности (угроза прерывания, анемия, гестоз) и родов (аномалии родовой деятельности, гипоксия плода) у курящих женщин наблюдаются в 1,5–2 раза чаще, чем у некурящих [13, 16, 35]. Причем угроза прерывания и анемия имеют более тяжелое течение и труднее поддаются терапии. У беременных женщин с никотиновой зависимостью нарушения фетоплацентарной системы и состояния внутриутробного плода наблюдаются в 7,3 раза чаще, чем в контрольной группе [10]. Имеются данные, что женщины, выкуривающие более 10 сигарет в день в течение первого триместра беременности, подвержены повышенному риску выкидыша. Авторами высказано предположение, что курение является определяющим фактором в 9 % спонтанных абортов [66]. Однако механизмы влияния курения на течение беременности остаются по-прежнему малоизученными, отчасти это связано с тем, что табачный дым представляет собой весьма сложную смесь более 7000 химических соединений [51]. Табакокурение является одним из факторов риска развития гипергомоцистеинемии (ГГЦ), которая, в свою очередь, является маркером в нарушении обмена фолатов в организме. Во время беременности в норме уровень гомоцистеина имеет тенденцию к снижению. Это снижение происходит обычно на границе первого и второго триместров беременности и затем остается относительно стабильным. Нормальные уровни гомоцистеина восстанавливаются через 2–4 дня после родов. Считается, что снижение уровня гомоцистеина при беременности благоприятствует плацентарному кровообращению. Уровень гомоцистеина в крови обратно пропорционален массе плода и новорожденного [6]. Гомоцистеин — цитотоксичная аминокислота, метаболизм которой неразрывно связан с активной формой фолиевой кислоты (5-метилентетрагидрофолатом) и витамином В12, которые участвуют в реметилировании гомоцистеина до нетоксичной формы — метионина. В норме метаболизм ГЦ осуществляется двумя путями: 1) реметилированием; 2) транссульфированием. Реметилирование происходит за счет удаления одноуглеродного фрагмента из серина с образованием метионина, при участии фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR). В результате транссульфирования ГЦ превращается в нетоксичную аминокислоту цистеин с помощью цистатион-бета-синтетазы. Для осуществления вышеперечисленных превращений ГЦ в качестве катализаторов необходимы: цианокобаламин, пиридоксин, фолиевая кислота [4]. Присутствие в крови ГЦ более 8–10 мкмоль/л в современной литературе называют независимыми факторами риска тромбоваскулярной болезни [21]. При достижении 12–20 мкмоль/л уровень ГЦ в плазме крови оценивают как умеренную ГГЦ, представляющую опасность нежелательного взаимодействия с клетками крови и сосудистой стенкой [21]. Причины нарушения обмена ГЦ бывают генетически детерминированными и приобретенными. К первым относят генетические дефекты, которые приводят к неполноценности ферментов, ответственных за метаболизм ГЦ. На практике специалисты основываются на частоте встречаемости дефектов гена MTHFR. Гомозиготная недостаточность этого фермента встречается в 9,3 % среди популяции, а гетерозиготная форма генетического дефекта в 40 % случаев. При гомозиготном дефекте MTHFR отмечается преждевременное поражение сосудистой стенки, развитие тромбозов и различные поражения нервной системы. Риск преждевременного развития сердечно-сосудистых заболеваний увеличивается при этом в 3 раза. К приобретенным причинам ГГЦ относят недостаток поступления с пищей витаминов — кофакторов ферментов, участвующих в метаболизме ГЦ (витамин В12 — цианокобаламин, витамин В6 — пиридоксин, витамин В2 — флавин) и фолиевой кислоты, которая является субстратом для лабильных метильных групп метионинового цикла. Именно недостаток фолатов более всего повышает уровень ГЦ в плазме крови. Гипергомоцистеинемии способствуют такие заболевания, как артериальная гипертензия, хроническая почечная недостаточность, гипотиреоз, В12-дефицитная анемия, сахарный диабет 1 и 2 типа. Метаболизм ГЦ нарушается при употреблении многих лекарственных препаратов, которые влияют на его продукцию, а также вызывают изменения в усвоении витаминов и гормонального статуса. Курение, употребление большого количества кофе, физические нагрузки, хронический алкоголизм также способствуют повышению уровня ГЦ. Имеются данные, что при неосложненной беременности потребление кофеина в начале второго и в третьем триместре беременности ведет к повышению плазменного содержания ГЦ у женщин, которые курили, тогда как у некурящих изменения его уровня не наблюдалось [46]. Многие авторы отмечают повышение уровня ГЦ у курильщиков [28, 41, 57]. Кроме того, этот эффект является дозазависимым. Это может быть связано с тем, что никотин резко снижает в крови уровень пиридоксальфосфата, что, в свою очередь, приводит к нарушению транссульфирования ГЦ в цистеин [33]. Однако имеются данные, что краткосрочное прекращение курения не приводит к изменению уровня общего ГЦ [33, 49, 65]. Другие же исследователи утверждают, что только прекращение, но не сокращение курения, уменьшает содержание ГЦ [63]. Еще больше противоречивых данных имеется об уровне фолиевой кислоты и витамина В12 у курильщиков. Так, отмечено, что содержание фолиевой кислоты в сыворотке крови матерей, которые курили в течение беременности, не отличается от его уровня у некурящих женщин. Однако в пуповинной крови новорожденных, родившихся от матерей, которые продолжали курить во время беременности, уровень ГЦ был значимо выше, а содержание фолата было на 20 % ниже, чем у детей, родившихся у некурящих матерей [63]. Другие же исследователи наблюдают статистически значимое снижение фолата в плазме курящих беременных женщин [28, 33, 37, 65]. Ими было также отмечено снижение при курении концентрации общих нитритов сыворотки крови по сравнению с некурящими беременными [28]. Можно предположить, что снижение NO, с одной стороны, вызвано активацией окислительного стресса с образованием активных форм кислорода и истощением системы клеточных антиоксидантов под действием табачного дыма [44], а с другой стороны, может быть обусловлено повышением уровня ГЦ. Установлено, что снижение уровня NO при высоком уровне ГЦ связано либо с образованием пероксинитрита, либо с подавлением активности NO-синтазы [34]. В плаценте выявлено присутствие эндотелиальной NO-синтазы, которая локализована в ворсинчатом эндотелии сосудов и синцитиотрофобласте. Рядом авторов было показано, что высокий уровень ГЦ не влияет на экспрессию эндотелиальной NO-синтазы, но вызывает снижение синтеза NO. Установлено, что ГЦ способствует окислению сульфгидрильных групп в ферменте, что снижает его эффективность [34]. Эти процессы ведут к ухудшению вазодилатации и способствуют тромбообразованию в плаценте. Фолаты, будучи акцепторами супероксидного анион-радикала и пероксинитрита, препятствуют нарушению синтеза оксида азота [36]. Исследования последних лет показали, что эндотелий играет ведущую роль в регуляции тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, осуществляя активное взаимодействие с тромбоцитами, лейкоцитами и гуморальными компонентами систем свертывания крови и фибринолиза. Показано, что повышенный уровень гомоцистеина оказывает прямое токсическое действие на эндотелий сосудов. Вследствие этого усиливается адгезия тромбоцитов, отложение липопротеидов низкой плотности в стенке артерий, активируется коагуляционный каскад, нарушается нормальный баланс окислительно-восстановительных реакций [54]. Микротромбообразование и нарушения микроциркуляции приводят к целому ряду акушерских осложнений. Нарушение плацентации и фетоплацентарного кровообращения, вызванные ГГЦ, могут быть причиной репродуктивной недостаточности, невынашивания беременности, гестоза, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, послеродовых кровотечений и других [10]. В патогенезе гестоза доказана роль повреждения эндотелия и дисфункции эндотелиальных клеток, что является одним из механизмов действия повышенного содержания гомоцистеина [31]. На более поздних сроках беременности гипергомоцистеинемия является причиной развития хронической фетоплацентарной недостаточности и хронической внутриутробной гипоксии плода. Это приводит к рождению детей с низкой массой тела и снижению функциональных резервов всех жизнеобеспечивающих систем новорожденного и развитию целого ряда осложнений периода раннего онтогенеза [3, 61]. Гомоцистеин способен беспрепятственно проникать через плаценту и оказывать токсическое действие на плод [7]. На разных сроках гестации уровень гомоцистеина в плазме крови меняется. В 8–16 недель уровень гомоцистеина составляет в среднем 5,6 мкмоль/л, в 20–28 недель — 4,3 мкмоль/л, в 36–42 недели его уровень составляет 5,5 мкмоль/л [25]. В метанализе рандомизированных исследований было показано, что влияние фолиевой кислоты на концентрацию гомоцистеина в крови является дозозависимым: чем выше доза фолиевой кислоты, тем более выраженное снижение уровня гомоцистеина наблюдается при ее приеме. Использование в терапии фолиевой кислоты, витаминов группы В, антиоксидантов и, по показаниям, низкомолекулярных гепаринов у пациенток с осложнениями второй половины беременности улучшает течение гестационного процесса, функциональное состояние плода, а также течение послеродового периода. При обнаружении врожденной или приобретенной гипергомоцистеинемии в состав комплексной терапии целесообразно включать фолиевую кислоту в дозе 3 мг/сут, витамины группы В: пиридоксина гидрохлорид В6 по 10–20 мг в сутки, витамин В12 по 200–400 мкг/сут внутримышечно через день 10 инъекций на курс. В дальнейшем при снижении уровня гомоцистеина следует переходить на поддерживающие дозы фолиевой кислоты в составе поливитаминов (элевит, мультитабс-комплекс В) до конца беременности. Также в терапию должны быть включены полиненасыщенные жирные кислоты омега-3, витамин Е 200 МЕ/сут в качестве антиоксидантов [12]. Фолаты и витамины В6 и В12 являются водорастворимыми факторами роста всех типов клеток. Фолаты стимулируют пластические процессы во всех органах, особенно эритро-, лейко- и тромбопоэз. На клиническом уровне физиологические уровни фолатов оказывают антиатеросклеротическое, антионкологическое и ноотропное действие [59]. При добавлении фолатов к культуре клеток отмечается стимуляция роста и деления клеток [42]. Биохимические механизмы действия фолатов очень сложны и реализуются на генетическом уровне. Фолаты участвуют в метилировании ДНК, что является важным фактором активации и экспрессии генов. Неадекватное метилирование некоторых участков ДНК может иметь такой же эффект, как и дефекты генов, обычно называемые мутациями. Поэтому при влиянии на метилирование ДНК фолиевая кислота играет определяющую и очень важную роль в процессах деления клеток. Дефицит фолиевой кислоты уменьшает метилирование ДНК в плацентарной ткани до критически низких значений [32], что соответствует замедлению роста плаценты и, как следствие, гипотрофии плода. Самые распространенные дефекты развития при дефиците фолатов — пороки сердца (частота встречаемости в 10 раз выше, чем встречаемость сравнительно редких ДНТ). Часто у пациенток до беременности и в 1-м триместре имеется латентный дефицит фолиевой кислоты. Дефицит наиболее опасен именно в этот период, так как формирование нервной трубки начинается с первых дней зачатия и заканчивается на 28-й день беременности. В этот период женщина может даже не знать о беременности, поэтому и рекомендуется нутритивная подготовка к зачатию. При адекватной, необходимой и достаточной фармакологической поддержке (400 мкг в сутки) наблюдается понижение уровня гомоцистеина и возрастание уровня фолатов до нормы от 1-го к 3-му триместру [38, 53, 56] вследствие накопления фолатов после продолжительной нутриентной поддержки во время 1-го и 2-го триместров [40]. Поэтому можно рекомендовать снижение доз фолиевой кислоты от 1-го триместра к 3-му, например, от 400–800 мкг/сут до 400 мкг/сут, не забывая о диетарной поддержке, включающей все формы активных фолатов. В случае возникновения железодефицитной анемии во 2-м триместре лучше применять органические соли железа в сочетании с активными формами фолатов (например, в сочетании с фолинатом Са- препарат Ферлатум Фол). Основными причинами фолиевого дефицита являются низкое потребление витамина с пищей, нарушение адсорбции вследствие атрофии ЖКТ или гастроинтестинальных инфекций (Helicobacter pylori и др.) [23], также алкоголизм, ятрогенные и генетические причины. Фолиевый дефицит широко распространен во всем мире и является частью более общей проблемы полноценного питания. В России потребление фолатов всего около 170 мкг в сутки, что является недостаточным. Заболевания желудка (атрофический гастрит) и малого кишечника (глютеновая болезнь, синдром мальабсорбции, болезнь Крона) могут вести к дефициту фолатов из-за нарушения всасывания. Заболевания почек приводят к увеличению экскреции фолатов. Дефицит может возникнуть, когда имеет место повышенный расход фолатов (беременность, лактация). Потери фолатов высоки при приеме определенных антибиотиков, препаратов онкологической направленности и пероральных контрацептивов (например: метотрексат, сульфаниламиды, противосудорожные, нитрофураны, ацетилсалициловая кислота, средства лечения ревматоидного артрита и язвенного колита, метформин, триамтерен) [11]. Фолиевая кислота широко распространена в тканях организма человека, особенно в печени. Заболевания печени приводят к рассеиванию фолатного депо и дефициту фолатов. Всем женщинам, планирующим беременность, необходимо начинать прием фолиевой кислоты в суточной дозе 400–800 мкг в сутки за 2–3 месяца до зачатия и продолжать его в течение 1-го триместра беременности [15]. Например, исследование 6353 беременностей в Нидерландах показало, что дополнение рациона фолиевой кислотой в период преконцепции и 1-го триместра уменьшало риск гипотрофии плода, прием фолиевой кислоты профилактирует синдром Дауна [52], врожденные пороки сердца [24], аномалии эмбриогенеза мозга, сердечно-сосудистой системы, мочевыделительной системы, образование расщелины верхнего неба, дефектов конечностей, дефектов больших артерий и омфалоцеле [47]. В группу риска по развитию фолатдефицитных состояний входят женщины, у которых в анамнезе были дефекты нервной трубки (ДНТ) или у их близких родственников, риск ДНТ составляет 2–5 % для последующей беременности. Эпилепсия у матери ассоциирована с 1–2 % риском ДНТ у потомства. Считается, что этот риск связан с использованием антиконвульсантов, в частности вальпроевой кислоты и карбамазепина. Поэтому при планировании беременности желательно снизить их дозу или заменить на другие. У матерей с плохо контролируемым СД риск ВПР у плода увеличивается в 4–5 раз, включая 1 % ДНТ [15]. Женщинам, у которых в прошлом были беременности, осложненные ДНТ, имеются случаи ДНТ в семейном анамнезе, а также женщинам с СД или эпилепсией показан прием фолиевой кислоты в суточной дозе 5 мг за 2–3 месяца до зачатия и в течение 1-го триместра беременности. Кроме того, назначение фолиевой кислоты в дозе 5 мг может быть оправдано у женщин, подверженных тератогенному воздействию (алкоголь, курение, наркотики), у женщин с ожирением (ИМТ > 35 кг/м²) [15]. Таким образом, в настоящий момент можно считать доказанным то, что прием фолиевой кислоты женщинами в периконцепционном периоде позволяет снизить частоту ДНТ у плода. При этом для достижения лучших результатов в профилактике этих пороков развития необходимо информировать всех женщин детородного возраста о необходимости приема фолиевой кислоты в необходимой в каждом конкретном случае дозировке как минимум за 2–3 месяца до зачатия[15]. При наличии доказанной гипергомоцистеинемии различного генеза патогенетическая терапия подразумевает назначение фолиевой кислоты в дозе не менее 4–5 мг в сутки. Фолиевая кислота является водорастворимым витамином и в случае избытка выводится из организма с мочой. На настоящий момент нет данных о том, что прием ФК в дозе 5 мг во время беременности причиняет какой-либо вред матери и плоду. Опасения относительно приема высоких доз этого витамина возникали в связи с возможным маскированием симптомов пернициозной (В12-дефицитной) анемии. В этом случае ФК, улучшая рутинно диагностируемые гематологические показатели, маскирует неврологические осложнения, которые могут прогрессировать в отсутствии терапии. Однако В12-дефицитная анемия чаще встречается у пожилых людей и редко у женщин репродуктивного возраста. В странах, проводящих обязательное обогащение зерновых продуктов ФК, не было отмечено увеличения частоты этого заболевания. Поэтому перед назначением ФК в суточной дозе 5 мг не требуется клинического или лабораторного обследования. Кроме того, взвешивая теоретически предполагаемые риски и пользу использования высоких доз ФК, необходимо учитывать, что их прием с целью профилактики ДНТ и осложнений беременности необходим в течение ограниченного времени в соответствии с общепринятыми рекомендациями [15]. Однако другие исследования показали, что прием избыточного количества фолиевой кислоты также может иметь неблагоприятные последствия. Когда фолиевая кислота поступает в организм, в плазме крови она связывается с фолаттранспортными белками, которые переносят ее внутрь клетки [29]. Фолаттранспортеры имеют более высокое сродство с экзогенными фолатами, чем с основными формами фолатов крови (тетрагидрофолатами). Поэтому избыток привнесенной с фармакологическими препаратами или при фортификации фолиевой кислоты в плазме крови будет ингибировать транспорт эндогенных фолатов. На фоне избытка экзогенных фолатов возникает недостаток эндогенных фолатов [22]. Избыток фолатов может ингибировать метилентетрагидрофолатредуктазу. Фолаты необходимы для роста и деления клеток, поэтому при злокачественных заболеваниях дефицит фолатов замедляет рост опухоли. С другой стороны, недостаток фолатов приводит к увеличению дефектов ДНК и увеличению количества спонтанных мутаций, что может способствовать развитию новообразований [43]. Важно помнить, что при длительном приеме фолиевой кислоты наблюдается понижение витамина В12, поэтому пациентам с В12-дефицитной анемией необходимо назначать фолаты с крайней осторожностью. В данном случае дозировка фолиевой кислоты не должна превышать 100 мкг/сут. Таким образом, дефицит фолатов требует проведения пищевой и фармакологической коррекции. Как недостаток, так и избыток фолиевой кислоты связан с повышением риска развития онкологических заболеваний, в том числе рака груди, аденоматоза толстого кишечника. Высокие дозы фолатов (>1000 мкг/сут), особенно в форме синтетичской фолиевой кислоты, оправданы исключительно у пациенток с патологией гемостаза, сопровождающейся подтвержденной лабораторными исследованиями гипергомоцистеинемией (>12 мкмоль/л) или же при крайне сниженных уровнях фолатов в крови (<6 нг/мл, норма 7,2–15,4 нг/мл). Поголовное назначение высоких доз синтетической фолиевой кислоты не рекомендуется, так как избыток фолиевой кислоты может приводить к метилированию ДНК и повышению вероятности возникновения онкологических заболеваний как у матери, так и у плода [12]. Также следует учитывать, что потребности в фолатах с учетом срока беременности меняются. Компенсация фолатного дефицита за счет дотации фолиевой кислоты — эффективная мера предотвращения большей части врожденных пороков развития. Приведенные в обзоре материалы свидетельствуют о том, что табакокурение при беременности вызывает серьезные нарушения в фолатном обмене, связанные, в первую очередь, с ГГЦ. В связи с этим назначение дополнительных доз фолиевой кислоты и других витаминов группы В (В12 и В6) курящим беременным, у которых обнаружен высокий уровень гомоцистеина, может способствовать улучшению исхода беременности и родов.作者简介
Tatyana Semenova
D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS
Email: semtan84@yandex.ru
postgraduate student, doctor of pregnancy pathology department
Yuliya Milyutina
D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS
Email: milyutina1010@mail.ru
PhD, research assistant
Aleksandr Arutyunyan
D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS
Email: arutjunyan@aa3703.spb.edu
Dr. Sci., head of department of biochemistry
Olga Arzhanova
D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS
Email: Arjanova-Olga@mail.ru
MD, professor, head of pregnancy pathology Department
参考
- Айламазян Э. К. Репродуктивное здоровье женщин как критерий биоэкологической диагностики и контроля окружающей среды // Журнал акушерства и женских болезней. — 1997. — № 1. — С. 6–10.
- Акушерство. В 3 ч. Ч. 1. Физиологическое акушерство. Акушерский мониторинг / ред. Радзинский В. Е. — М.: Изд-во РУДН, 2002.
- Аржанова О. Н., Кошелева Н. Г., Ковалева Т. Г. Этиопатогенез, диагностика и лечение плацентарной недостаточности: учебное пособие. — СПб., 2000. — 21 с.
- Арутюнян А. В., Козина Л. С., Арутюнов В. А. Токсическое влияние пренатальной гипергомоцистеинемии на потомство // Журнал акушерства и женских болезней. — 2010. — Т. LIX, вып. 4. — С. 16–23.
- Бабанов С. А. Клинико-иммунологические особенности, факторы риска и прогнозирование течения хронической обструктивной болезни легких в крупном промышленном центре Среднего Поволжья: автореф… дис. д-ра мед.наук. — Самара, 2008. — 26 с.
- Белобородова Е. В. Гипергомоцистеинемия и осложнения беременности: автореф. дис… канд. мед. наук. — М., 2005. — 19 с.
- Борисенко Л. В. Перинатальные аспекты табакокурения: автореф. дис… канд. мед. наук. — М., 2003. — 21 с.
- Борисенко Л. В., Штаркова Н. А. Иммунологические аспекты влияния табакокурения на организм женщин // Вестник РУДН. — 2002. — № 2. — С. 100–104.
- Ветров В. В., Бугаев Г. К. Синдром эндогенной интоксикации при позднем гестозе // Журнал акушерства и женских болезней. — 2000. — № 3. — С. 83–88.
- Гродницкая Е. Э. Роль нарушений обмена фолатов и гомоцистеина в развитии осложнений беременности // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2010. — № 4. — С. 20–22.
- Громова О. А., Торшин И. Ю. Роль фолиевой кислоты и цианкобаламина в профилактике патологии беременности и пороков развития плода: методическое пособие для врачей. — М., 2012. — 32 с.
- Громова О. А., Торшин И. Ю. Применение фолиевой кислоты в акушерско-гинекологической практике: методическое пособие. — М., 2010. — 53 с.
- Котикова И. В. Курение как фактор риска акушерского и перинатального неблагополучия // Тезисы докладов 36-й конференции молодых ученых. — Смоленск, 2008. — С. 118–119.
- Курение — основная причина высокой смертности россиян // Заридзе Д. Г., Карпов Р. С., Киселева С. М. и др. // Вестник РАМН. — 2002. — № 9. — С. 40–45.
- Курцер М. А., Гродницкая Е. Э. Фолиевая кислота в реализации репродуктивной функции: методические рекомендации. — М., 2011. — 23 с.
- Особенности течения беременности у курящих пациенток / Котикова И. В., Никифоровский Н. К., Покусаева В. Н., Беденкова Г. А. // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2010. — Т. 10, № 1. — С. 46–55.
- Сахарова Г. М. Вредное воздействие табакокурения на здоровье и подходы к лечению табачной зависимости // Справочник поликлинического врача. — 2008. — № 14–15. — С. 14–18.
- Сащенко А. И. Фетоплацентарная система при алкоголизме и табакокурении: автореф… дис. канд. мед. наук. — М., 2007. — 21 c.
- Синицкий В. В. Особенности детоксикационных систем организма при физиологически протекающей беременности в условиях никотиновой интоксикации: автореф… дис. канд. биол. наук. — Архангельск, 2009. — 21 с.
- Социальные аспекты табакокурения женщин / Суховская О. А., Лаврова О. В., Шаповалова Е. А. и др. // Журнал акушерства и женских болезней. — 2011. — Т. LX, вып. 2. — С. 115–118.
- Чермашенцев А. А. Гипергомоцистеинемия при невынашивании беременности ранних сроков: автореф. дис… канд. мед. наук. — М., 2005. — 19 с.
- A mathematical model of the folate cycle: new insights into folate homeostasis / Nijout H. F., Reed M. C., Budu.P, Ulrich C. M. // J. Biol. Chem. — 2004. — Vol. 279, N 53. — P. 55008–55016.
- Allen L. H. Causes of viyamin B12 and folate deficiency // Food Nutr. Bull. — 2008. — Vol. 2, suppl. — P. 20–34.
- Bailey L. B., Berry R. J. Folic acid supplementation and the occurrence of congenital heart defects, orofacial clefts, multiple births, and miscarriage // Am. J. Clin. Nutr. — 2005. — Vol. 81, N 5. — P. 1213–1217.
- Changes in homocysteine levels during normal pregnancy / Walker M. C., Smith G. N., Perkins S. L. et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1999. — Vol. 180. — P. 660–664.
- Chaves M. A. F., Leonart M. S. S., Nascimento A. J. Oxidative process in erythrocytes of individuals with hemoglobin S // Hematology. — 2008. — Vol. 13. — P. 187–192.
- Cigarette smoking and brain regulation of energy homeostasis / Chen H., Saad S., Sandow S. L., Bertrand P. P. // Front Pharmacol. — 2012. — Vol. 3. — P. 147.
- Coffee consumption and plasma total homocysteine: the hordaland homocysteine study / Nygard O., Refsum H., Ueland P. M. et al. // Am. J. Clin. Nutrition. — 1997. — Vol. 65. — P. 136–143.
- Complementary DNA for the folate binding protein correctly predicts anchoring to the membrane by glycosyl-phosphatidylinositol / Lacey S. W., Sanders J. M., Rothberg K. G. et al. // J. Clin. Invest. — 1989. — V. 84. — P. 715–720.
- Does maternal smoking during pregnancy have a direct effect on future offspring obesity? Evidence from a prospective birth cohort study / Mamun A., Lawlor D. A., Alati R. et al. // Am. J. Epidemiol. — 2006. — Vol. 164. — P. 317–325.
- Ebert L. M., Fahy K. Why do women continue to smoke in pregnancy? // Women Birth. — 2007. — Vol. 20, N 4. — P. 161–168.
- Effect of folate deficiency on placental DNA methylation in hyperhomocysteinemic rats / Kim J. M., Hong K., Lee J. H., Chang N. // J. Nutr. Bioch. — 2009. — Vol. 20, N 3. — P. 106–172.
- Effect of smoking on serum concentrations of total homocysteine, folate, vitamin B12, and nitric oxide in pregnancy: a preliminary study / Ozerol E., Ozerol I., Gökdeniz R., Temel I., Akyol O. // Fetal Diagn. Ther. — 2004. — Vol. 19, N 2. — P. 145–148.
- Effects of homocysteine on endothelial nitric oxide production / Zhang X., Li H., Jin H., Ebin Z. et al. // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. — 2000. — Vol. 279. — P. 671–678.
- England L., Zhang J. Smoking and risk of preeclampsia: a systematic review // Front. Biosci. — 2007. — Vol. 1, N 12. — P. 2471–2483.
- Faraci F. M., Lentz S. R. Hyperhomocysteinemia, oxidative stress, and cerebral vascular dysfunction // Stroke. — 2004. — Vol. 35, N 2. — P. 345–347.
- Folate levels in pregnant women who smoke: an important gene/environment interaction / McDonald S. D., Perkins S. L., Jodouin C. A., Walker M. C. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2002. — Vol. 187, N 3. — P. 620–625.
- Glorimar R., Pereira S. E., Trugo N. M. Longitudinal change in plasma total homocysteine during pregnancy and postpartum in Brazilian women and its relation with folate status and other factors // Int. J. Vitam. Nutr. Res. — 2004. — Vol. 74, N 2. — P. 95–101.
- Homocysteinaemia during pregnancy and placental disease / De Falco M., Pollio F., Scaramellino M., Pontillo M., Lieto A. D. // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. — 2000. — Vol. 27, N 3–4. — P. 188–190.
- Homocysteine is lower in the third trimester supplementation / Holmes V. A., Wallace J. M., Alexander H. D. et al. // Clin. Chem. — 2005. — Vol. 51, N 3. — P. 629–634.
- In pregnant women who smoke, caffeine consumption is associated with an increased level of homocysteine / Carlsen S. M., Jacobsen G., Vatten L., Romundstad P. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 2005. — Vol.84, N11. — P.1049–1054.
- Kamen B. Folate and antifolate pharmacology // Semin. Oncol. — 1997. — Vol. 24, N 5, suppl. — P. 18–30.
- Kim Y. I. Nutritional epigenetics: impact of folate deficiency on DNA methylation and colon cancer susceptibility // J. Nutr. — 2005. — Vol. 135, N 11. — P. 2703–2709.
- Marszałł M., Czarnowski W. Smoking influence on the level of homocysteine and 5-methyltetrahydrofolic acid in active and non smokers // Przegl. Lek. — 2007. — Vol. 64, N 10. — P. 685–688.
- Maternal smoking causes fetal hypoxia: experimental evidence / Socol M. L. et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1982. — Vol. 142, N 2. — P. 214–218.
- Methaemoglobinemia among neonates in a neonatal intensive care unit / Hjelt K., Lund J. T., Scherling B. et al. // Acta Paediatr. — 1995. — Vol. 84. — P. 365–370.
- National Birth Defects Preventin Network. Changes in the United States: findings from a multi-state population-based study / Canfield M. A., Collins J. S., Botto L. D. et al. // Birth. Defects Res. A Clin. Mol. Teratol. — 2005. — Vol. 73, N 10. — P. 679–689.
- Neonatal consequences of maternal smoking during pregnancy / Contal M., Masson G., Boyer C., Cazevielle C., Mares P. // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. — 2005. — Vol. 34, N 3. — P. 215–222.
- Novel risk factors for cardiovascular disease and tobacco smoke / Sobczak A., Szołtysek-Bołdys I., Zielińska-Danch W. et al. // Przegl Lek. — 2008. — Vol. 65, N 10. — P. 715–718.
- Orlebeke J. F., Knol D. L., Verhulst F. C. Child behavior problems increased by maternal smoking during pregnancy // Arch. Environ. Health. — 1999. — Vol. 54, N 1. — P. 9–15.
- Paternal and maternal smoking habits before conception and during the first trimester: relation to spontanteous abortion / Chatenoud L., Parazzini F., di Cintio E. et al. // Annals of Epidemiology. — 1998. — Vol. 8. — P. 520–526.
- Patterson D. Folate metabolism and the risk of Down syndrome // Downs Syndr. Res. Pract. — 2008. — Vol. 12, N 2. — P. 93–97.
- Periconceptional supplementation with folic acid for the primary prevention of congenital malformation / Ronfani L., Marchetti E., Bortolus R. et al. // Pediatr. Med. Chir. — 2004. — Vol. 26, N 2. — P. 105–111.
- Pinealon protecrs the rat offspring from hyperhomocysteinemia / Arutjunyan A., Kozina L., Stvolinskiy S., Bulygina Y., Mashkina A., Khavinson V. // Int. J. Clin. Exp. Med. — 2012. — Vol. 5, N 2. — P. 179–185.
- Pre- and postnatal growth in children of women who smoked in pregnancy / Vik T., Jacobsen G., Vatten L., Bakketeig L. S. // Early Hum. Dev. — 1996. — Vol. 45. — P. 245–255.
- Relationship between dietary folate intakes, maternal plasma total homocusteine and B vitamins during pregnancy and fetal growth in Japan / Takimoto H., Mito N., Umegaki K. et al. // Eur. J. Nutr. — 2007. — Vol. 46, N 5. — P. 300–306.
- Serum folate and homocysteine concentrations in women smoking during pregnancy and in umbilical cord blood of newborns / Ambroszkiewicz J., Chełchowska M., Lewandowski L. [et al.] // Przegl. Lek. — 2007. — Vol. 64, N 10. — P. 674–678.
- Shea A. K., Steiner M. Cigarette smoking during pregnancy // Nicotine Tob. Res. — 2008. — Vol. 10, N 2. — P. 267–278.
- Smith A. D., Kim Y. I., Refsum H. Is folic acid good for everyone? // Am. J. Clin. Nutr. — 2008. — Vol. 87, N 3. — P. 517–533.
- Smoking cessation in pregnancy: a review of postpartum relapse prevention strategies / Fang W. L., Goldstein A. O., Butzen A. Y et al. // J. Am. Board Family Practice. — 2004. — Vol. 17, N 4. — P. 264–275.
- Smoking cessation, but not smoking reduction, reduces plasma homocysteine levels / Stein J. H., Bushara M., Bushara K. et al. // Clin. Cardiol. — 2002. — Vol. 25. — P. 6–23.
- Stocks J., Dezateux C. The effect of parental smoking on lung function and development during infancy // Respirology. — 2003. — Vol. 8. — P. 266–285.
- Tonstad S., Urdal P. Does short-term smoking cessation reduce plasma total homocysteine concentrations? // Scand. J. Clin. Lab. Invest. — 2002. — Vol. 62. — P. 84–279.
- Ubbink J. B. The roie of vitamens in the pathogenesis and treatment of hyperhomocysteinemia // J. Inherit. Metab. Dis. — 1997. — Vol. 20. — P. 316–325.
- Van Wersch J. W., Janssens Y., Zandvoort J. A. Folic acid, Vitamin B (12), and homocysteine in smoking and non — smoking pregnant women // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod.Biol. — 2002. — Vol. 103, N 1. — P. 18–21.
- Whincup P. H., Cook D. G., Shaper A. G. Early influences on blood pressure: a study of children aged 5–7 years // BMJ. — 1989. — Vol. 299. — P. 587–591.