育龄妇女食饵性肥胖治疗对卵巢瘦素水平及激素功能的影响

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根据世界卫生组织（2016），超过19亿（39%）18岁及以上的成年人超重，其中超过6亿人肥胖（38%的男性和40%的女性）。自1980年以来，全世界的肥胖人数已经翻了一倍多。根据俄罗斯卫生部，在五年内（从2011年到2016年）， 诊断出患有肥胖的人数增加了一倍半—从2011年856500的人增加到2016年1245600的人，其中工作年龄的女性占30—40% [1]。2017年，俄罗斯被诊断患有肥胖症的人数达到了200万，占俄罗斯总人口的1.3%[2]。内脏脂肪组织过多与代谢和生殖障碍有关，包括无排卵和生育障碍，这些障碍在30%以上的超重或肥胖女性中可见[3-6]。肥胖显著降低了卵巢功能障碍引起的不孕症的治疗方法的有效性，因此进一步研究肥胖对生殖功能影响的机制具有重要意义[7]。

目前，肥胖和卵巢功能不全的治疗是基于胰岛素抵抗在肥胖女性卵巢功能不全形成中的致病作用。有证据表明，瘦素通过抑制雌二醇的产生直接影响卵巢[8]，通过刺激下丘脑的促性腺激素释放激素和垂体的促黄体激素的冲动分泌间接影响卵巢[9]。

治疗策略是减轻体重、雄激素水平和减少胰岛素抵抗，这在相当数量的患者导致自发恢复排卵和妊娠[10]。相当一部分患者体重下降5-0%，排卵功能得以恢复[3-6, 11]。每天有规律的锻炼（30分钟，每周至少3次）和饮食（低卡路里，每天1000—1200千卡）的第一级治疗这些病人，如果维持至少6个月，就足以降低胰岛素抵抗水平，并增加与性类固醇结合的蛋白质水平[10-13]。困难在于选择患者能够长期坚持的饮食和体育活动，因为如果不遵守饮食，停止体育活动，体重恢复和内分泌失调返回[14]。在大约6个月的饮食治疗和运动后，特别是高体重指数（BMI）（27 kg/m2 或更高）的女性，建议开始额外的药物治疗，包括减食欲药物（西布曲明）[11]。在肥胖和卵巢功能障碍的药物治疗中，增加胰岛素敏感性的药物—双胍类药（二甲双胍）占据了一个单独的位置。它们可引起肝脏葡萄糖生产减少，增加外周对胰岛素的敏感性，对降低高胰岛素血症、高雄激素血症和恢复排卵功能有显著作用[15-17]。Upadhyaya等人在2011年显示了[18]，在多囊卵巢综合征（PCOS）患者中使用二甲双胍可显著降低瘦素水平。那些血液中瘦素水平明显降低的患者更容易排卵。根据作者的说法，二甲双胍可以降低多囊卵巢综合征患者的瘦素抵抗。

这项研究的目的是研究肥胖治疗对育龄妇女瘦素水平和卵巢激素功能的影响。

材料与研究方法

主要组包括38例育龄妇女，BMI大于25.6 kg/m2。对照组为20例育龄健康妇女。除了在月经周期的第2-5天进行人体测量检查之外，在月经周期的第20-22天测定催卵泡激素、黄体生成素、雌二醇和催乳素的含量，以及催乳素和孕酮的含量。出现闭经时，进行一次激素检查。为此，在IMMULITE 2000，DPC（美国）装置上使用固相竞争免疫化学发光方法。采用美国DRG试剂盒的酶免疫法测定瘦素水平。为了评估碳水化合物代谢，研究了空腹胰岛素和葡萄糖水平，并进行了糖耐量试验。骨盆器官的超声检查采用日本Simens设备，腹部传感器频率为3.5 MHz，阴道传感器频率为7.5 MHz。在6个月的时间里，女性遵循低热量饮食（每天1200千卡）并增加体育活动。除饮食治疗外，19名妇女服用500毫克二甲双胍，每日2次，19名妇女服用西布曲明，每日10毫克。6个月后进行第二次检查，包括人体测量、血中瘦素、促性腺激素、胰岛素和性类固醇激素水平测定、空腹血糖、脂质代谢评估和盆腔超声检查。

使用R和Statistica 7.0软件包进行统计处理。计算如下参数：算术平均值（M）、平均值的误差（m）、Pearson和Spearman相关系数。使用判别分析。分类特征的独立性用精确菲舍尔标准来检验。采用Kruskal-Wallace检验检查几个独立样本的同质性。将概率（p值）的置信水平与显著性水平0.05进行比较，在p < 0.05时拒绝原假设。两组差异的显著性使用Wilcoxon检验，当样本内的分布规律符合正态分布规律时使用t检验，根据Shapiro - Wilk检验。为了研究各因素联合影响的显著性（属于排卵期、无排卵期或治疗前后观察时刻组），使用重复观测方差分析的ANOVA Repeated Measures来检验固定效应的显著性：群体、时间以及群体和时间因素的相互作用。

纳入主要组别的标准：

• 女性年龄为18-40岁；

• 研究期间没有怀孕；

• BMI> 25 kg/m2；

• 食饵性肥胖；

• 女人同意和希望治疗肥胖和遵循医生的建议。主组排除的标准：

• 1型或2型糖尿病；

• 垂体泌乳素瘤；

• 肾上腺皮质的先天性增生；

• 甲状腺功能减退，弥漫性毒性甲状腺肿；

• 多囊卵巢综合征；

• 妇科病理，伴卵巢激素不全；

• 症状性肥胖；

• 严重的躯体病理学。

研究结果与讨论

治疗前主要组（n = 38）中，BMI小于30 kg/m2的有15例，27例为30.1 至35 kg/m2，8例的大于35 kg/m2。在肥胖治疗背景下，BMI从31.2±0.6显著下降到28.7±0.7 kg/m2。平均体重指数从87.2±2.2 kg降至80.1±2.45 kg （p < 0.05），腰围/臀围比值（WC/HC） 从0.82±0.009 cm降至0.80±0.009 cm（p < 0.05）。经治疗达到排卵的主控组BMI（p < 0.05）由30.8±0.6显著降低至28.0±0.9 kg/m2（r = 0.86，p = 0.000013），而无排卵周期组BMI显著降低（30.5±1.0 kg/m2，p < 0.05）。

治疗后主组女性血中瘦素平均水平由35.9±3.0 ng/ml明显下降至28.5±3.0 ng/ml（p < 0.05），且与BMI下降动态相关（r = 0.2，p < 0.05）。

主组患者中，72%的患者发现卵巢功能不全，54%的患者表现为无排卵，18%的患者表现为黄体期功能不全。治疗后，24%的患者持续无排卵，76%的患者确认排卵。

比较两组得到的数据进行分析：在第一个亚组中，患者接受西布曲明的治疗，在第二个亚组中—二甲双胍。

通过对生活史的分析，各组间无显著差异。两个亚组的妇女发生躯体病理的频率没有显著差异。西布曲明组平均年龄为33.6±1.2岁，二甲双胍组平均年龄为31.7±1.3岁。两组的妇科病史数据无显著差异，估计月经初潮平均年龄、有无月经周期紊乱和不孕症。分析两组治疗前后促性腺激素、催乳素和性类固醇激素水平。治疗前后激素指标无显著差异，除雌二醇水平外，二甲双胍治疗后雌二醇水平由593.7±78.8显著下降至407.0±55.5 pmol/L，差异有统计学意义（p < 0.05）。经二甲双胍治疗后，血液中雌二醇水平平均下降186.6±59.6 pmol/L，在接受西布曲明治疗的女性亚组中，显著（p < 0.05）超过了这个指标，为93.9±58.9 pmol /L。

研究治疗前后人体测量指标和身体成分的变化。两个亚组中，腹部脂肪组织含量占比、脂肪组织质量和脂肪百分比均显著下降，而臀部非脂肪组织质量和脂肪百分比无变化（表1）。

表 1 / Table 1

治疗后6个月身体成分的变化

Changes in body composition 6 months after treatment

测量周期	脂肪组织含量，%	脂肪组织重量，公斤	无脂织物重量，公斤	腹部脂肪百分比， %	臀部脂肪百分比， %
用西布曲明治疗前	40,1 ± 1,0	36,9 ± 1,1	52,4 ± 0,9	35,8 ± 1,1	42,6 ± 0,5
用西布曲明治疗后	33,5 ± 0,6*	29,5 ± 1,1*	50,5 ± 0,9	31,8 ± 0,8*	41,6 ± 0,6
用二甲双胍治疗前	38,3 ± 0,9	31,7 ± 1,7	50,5 ± 1,3	37,6 ± 0,9	41,8 ± 0,6
用二甲双胍治疗后	32,3 ± 0,5*	26,1 ± 1,0*	49,7 ± 0,8	27,8 ± 0,9*	40,5 ± 0,7

注：*与治疗前指标差异p < 0.05。

服用西布曲明亚组患者治疗6个月后，体重减轻9.6±0.2公斤（初始体重的10.9%）。治疗期间BMI由31.8±0.6明显下降至29.5±0.9 kg/m2。 在体重下降的背景下，腰围/臀围也有所下降。6个月的治疗后，腰围从95.2±2.5降至90.1±2.7厘米，平均下降为5.1±0.4厘米，臀围从116.7±1.7降至110.6±2.1厘米，平均下降为6.1±1.1厘米（5.2%），而腰围/臀围指数显著降低了从0.815±0.009到0.81±0.009。人体测量指标的改善伴随着身体成分的改变。接受二甲双胍治疗的亚组患者体重减轻为7.0±0.4公斤（初始体重的8.2%）。治疗期间BMI由30.7±0.6明显下降至28.4±0.9 kg/m2。6个月的治疗后，腰围从93.7±2.3降至88.2±2.0厘米，平均下降为5.5±0.3厘米，臀围平均下降为3.7±1.1厘米（3.2%），腰围/臀围指数由0.818±0.009下降至0.79±0.009。

因此，在所有接受西布曲明和二甲双胍治疗的患者中，治疗在减轻体重方面是有效的。体重的下降伴随着所有人体测量指标的改善。采用精确的菲舍尔标准分析机体成分，结果显示第一亚组和第二亚组患者的脂肪组织明显减少，分别为20和18% （表2）。

表 2 / Table 2

患者接受西布曲明（第一亚组）和二甲双胍（第二亚组）治疗6个月后人体测量指标和身体成分的变化，作为初始值的百分比

Changes in anthropometric indicators and body composition in patients after 6 months of treatment with sibutramine (1st subgroup) and metformin (2nd subgroup), as a percentage of the initial values

指标	第一组 (n = 19)	第二组 (n = 19)
BMI, кг/м2	–7,2 %	–7,5 %
体重，公斤	–10,9 %	–8,2 %
腰围/臀围	–1 %	–3,4 %
腹部脂肪百分比，%	–4 %	–9,8 %
脂肪组织重量，公斤	–20 %	–18 %
无脂织物重量，公斤	–3,6 %	–1,6 %

注：*比较指标间差异为p < 0.05。

二甲双胍治疗可显著降低腹部脂肪组织比例以及腰围/臀围的比例。

分析两亚组患者治疗前后血中瘦素水平。数据显示，西布曲明治疗后瘦素水平显著下降（p < 0.05），而二甲双胍治疗前后瘦素水平变化较少（图1）。

图1。两个亚组治疗前后瘦素水平

第一亚组19例接受西布曲明治疗的患者中，10例患者在治疗前月经周期正常（53%），8例患者因月经过稀出现月经周期异常（42%），1例患者出现闭经（5%）。观察了7名妇女（37%）排卵周期，12名（63%）出现无排卵。西布曲明治疗6个月后，有13名（68%）妇女出现排卵周期。第二亚组19例接受二甲双胍治疗的患者中，11例（58%）在治疗前月经周期正常，8例（42.1%）因闭经、月经过稀出现月经紊乱。经过6个月的二甲双胍治疗，有16名（84%）妇女出现排卵周期。

因此，在接受西布曲明治疗的亚组患者中，经过6个月的治疗后，具有排卵期的女性数量从37%增加到68%。经过一个疗程的二甲双胍治疗，排卵周期从58%增加到84%。两组的结果无显著差异（图2）。

图2。两组治疗前后的排卵周期比

在一组接受二甲双胍治疗的妇女中，与接受西布曲明治疗的妇女相比，空腹血糖、胰岛素和HOMA-IR指数显著下降，治疗前和治疗后的指标没有显著差异。两组治疗前的指标也无显著差异 （表3）。

表 3 / Table 3

治疗前后两组患者的血糖、胰岛素水平和胰岛素抵抗情况

Glucose and insulin levels and insulin resistance in women in the two study groups before and after treatment

测量周期	空腹血糖，mmol/L	60分钟后血糖，mmol/L	胰岛素，mEd/L	HOMA-IR
用西布曲明治疗前	5,3 ± 0,2	7,3 ± 0,4	9,5 ± 1,6	2,2 ± 0,2
用西布曲明治疗后	5,2 ± 0,1	7,0 ± 0,2	9,01 ± 1,4	2,08 ± 0,2
用二甲双胍治疗前	5,6 ± 0,2	7,4 ± 0,3	11,08 ± 0,9	2,7 ± 0,2
用二甲双胍治疗后	5,2 ± 0,1*	7,2 ± 0,2	8,7 ± 1,0*	1,9 ± 0,2*

注：*与治疗前指标差异为p < 0.05。

用精确的菲舍尔标准比较两种药物的疗效及其对超重妇女减肥后恢复排卵功能的影响，服用西布曲明的排卵概率为0.789（79%），服用二甲双胍为0.63（63%），差异不显著（p = 0.476）。因此，与服用二甲双胍和西布曲明治疗食饵性肥胖的亚组患者相比，在减轻体重后实现排卵方面没有显著差异。

对普通组的各项指标进行分析，以评估体重减轻后排卵恢复的预后及体征。

经治疗达到排卵的主组女性，BMI由30.8±0.6显著变化为28.0±0.9 kg/m2， 差异有统计学意义（p < 0.05）。在p = 0.000013时，r—Spearman为0.86， r—Pearson为0.86（图3）。

图3。超重和肥胖患者的体重指数（BMI）随治疗后排卵情况的变化（n = 29)

经治疗达到排卵的女性，其初始瘦素水平（32.3±3.7 ng/ml）明显低于经治疗无排卵的女性（52.07±6.8 ng/ml）（p < 0.02）（图4）。

图 4. 超重和肥胖患者血液中瘦素基线水平取决于治疗后排卵情况

研究发现，治疗后体重超标的女性排卵期与血液中瘦素水平的动态变化之间存在相关性（r—Spearman为0.75， p < 0.02）。

研究发现，治疗期间实现的排卵与血液中雌二醇水平下降的动态相关（r—Pearson为0.61，p < 0.02）。R-Spearman为0.89（p < 0.02）与获得的排卵数据和卵巢中腔卵泡数呈正相关，而肥胖妇女的胰岛素抵抗指数与体重减轻后排卵恢复的预测之间呈负相关（r = -0.59，p < 0.005）。

为了确定超重肥胖患者恢复排卵周期最重要的预后指标，进行了判别分析（DF），将4个对实现排卵影响最大的指标纳入相关分析。

分析得出了一个方程形式的数学模型

Z = –0.02 · Х1 – 0.535 · Х2 – 0.64 · Х3 + 0.001 · Х4 – 5.684，

其中Z为判别函数（DF），根据判别函数可以预测治疗的结果—减肥后恢复排卵；X1—瘦素的初始水平；X2—胰岛素抵抗初始指标（HOMA-IR）；X3—卵巢中卵泡的数目；X4—雌二醇初始水平。

如果Z > -1.406，可以期待治疗的阳性结果，体重减轻后排卵恢复的概率为0.97；如果Z值< -1.406， 治疗的结果将是阴性的，即在减肥过程中无排卵（图5）。

图 5. 判别函数Z的系数的值取决于治疗结果排卵的实现

该模型的预测准确率为97%，灵敏度为100%，特异性为91%。

一般认为，伴食饵性肥胖和卵巢激素不全的育龄妇女体重下降或正常，往往通过消除继发性多囊病而导致排卵功能恢复和卵巢结构正常化[1, 3 - 6, 10, 11]。 在我们的研究中也得到了类似的结果。主要组中46%的患者观察到治疗前的排卵周期，治疗6个月后，该指标明显升高（p < 0.05），达76%。到目前为止，影响育龄并发食饵性肥胖患者卵巢激素不全形成的机制尚未明确。在肥胖背景下，决定卵巢激素不全发展的发病因素是胰岛素抵抗和高雄激素血症。高胰岛素血症会增加卵巢对促黄体激素的敏感性，导致小卵泡黄体化。这导致了窦卵泡生长的停止和闭锁。胰岛素还能抑制结合性激素的球蛋白的产生，从而导致血液中游离雄激素水平的升高，导致卵巢多囊性变[4, 19, 20]。在被检查的女性中，HOMA-IR基线水平与卵巢排卵功能呈负相关（r = -0.59，p < 0.005）。

近年来，有证据表明，高瘦素血症导致下丘脑大量分泌促性腺激素释放激素，垂体大量分泌促性腺激素[9]，并伴有卵泡发育和甾体发育的改变。本研究结果显示，排卵期女性治疗后血清瘦素初始水平明显低于治疗后无排卵期女性血清瘦素初始水平（p < 0.005）。治疗后卵巢腔卵泡的初始数量与排卵情况呈负相关（r = -0.89，p < 0.02），在减肥过程中，雌二醇减少的动态与排卵的实现也呈正相关（r = 0.61，p < 0.02）。治疗合并卵巢激素不全的肥胖的主要环节是低热量饮食（1000-1200千卡），规律的体育活动和食欲抑制剂控制作用的服用（西布曲明）和胰岛素敏感药物，双胍衍生物（二甲双胍）。关于肥胖患者药物治疗后开始排卵的数据是矛盾的。根据一些作者的说法，多囊卵巢综合征患者在使用二甲双胍后瘦素水平显著下降的患者更容易排卵[10]。其他作者基于俄罗斯和国外的临床研究来评估厌食症药物西布曲明用于减肥的有效性和安全性的报告认为，6个月的药物疗程和低热量饮食后，体重下降，脂质代谢明显改善，卵巢排卵功能恢复[11, 21]。

关于肥胖治疗对瘦素血症的影响以及瘦素对肥胖女性卵巢功能的影响，目前还没有足够的数据。结果表明，卵巢排卵功能的恢复取决于体重指数的降低程度。经治疗后，排卵组BMI（p < 0.05）由30.8±0.6显著下降至28.0±0.9 kg/m2 （r = 0.86，p = 0.000013），其下降动态较无排卵组更明显。治疗后排卵的恢复与血液中瘦素水平的下降有很强的正相关（r = 0.75，p < 0.02）。在服用西布曲明的那组患者中，瘦素水平明显下降。在本组中，68%的妇女观察到治疗后的排卵功能。当使用二甲双胍时，瘦素水平也有下降的趋势，84%的患者有排卵功能。

结论

1. 食饵性肥胖女性治疗后平均瘦素水平由35.9±3.0 ng/ml显著降低至28.5±3.0 ng / ml（p < 0.05），与BMI降低动态呈正相关（r = 0.2，p < 0.05）。

2. 以下指标对有食饵性肥胖和卵巢激素不全的育龄妇女减肥后能否实现排卵具有预后价值：瘦素水平，血液中的雌二醇含量，窦卵泡的数量和胰岛素抵抗。

3. 在六个月的治疗过程中，与接受二甲双胍治疗的患者相比，在西布曲明治疗的患者中观察到瘦素水平（基线水平的34.9％）和排卵（68％的女性）的存在更显着的降低（瘦素水平的下降为6.5％，84％的患者记录了排卵功能）。

作者简介

Ekaterina Riazantceva

Clinical Diagnostic Medical Center of the Office of the President of the Russian Federation

编辑信件的主要联系方式.
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SPIN 代码: 3500-9510
Scopus 作者 ID: 859980

MD, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

Marina Tarasova

The Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott

Email: tarasova@ott.ru
SPIN 代码: 8166-3356
Scopus 作者 ID: 507261

MD, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

Natalia Tkachenko

The Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott

Email: liberin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6189-3488
SPIN 代码: 9633-6701
Researcher ID: K-1734-2018

PhD, Head of the Laboratory of Endocrinology. The Department of Endocrinology of Reproduction

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

Alexander Gzgzyan

The Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott

Email: agzgzyan@gmail.com
SPIN 代码: 6412-4801

MD, PhD, DSci (Medicine), Professor, Head of Reproduction Department

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

参考

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