母亲肥胖和糖尿病对儿童大脑发育的影响（机制和预防）

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育龄患者肥胖症和糖尿病发病率的增加是世界上的一个严重问题，因为母亲的这种病理不仅决定了围产期的高发病率和死亡率，而且也决定了后代在随后几年的生活中神经精神疾病的发展[1-3]。妊娠期糖尿病的不良影响的研究引起了研究者的特别关注，使超重或肥胖妇女怀孕复杂化[4, 5]，在美国育龄人群中，这一数字已经上升到70%，在欧洲，达到20- 27%[6]。与此同时，世界上儿童和青少年的神经系统疾病呈上升趋势[3, 7]，找出其发生机制并制定预防措施是当务之急[8, 9]。

大量流行病学研究的结果表明，肥胖妇女的后代认知发育受损的风险增加3.6倍[10]，患注意缺陷多动障碍的风险为2.8倍[11, 12]，智商指标明显降低[9, 13, 14]。建立了自闭症发病频率与母亲体重指数值的关系[15-17]，以及母亲肥胖与子女攻击性行为、焦虑、抑郁、精神分裂症的发展之间的关系[18-22]。

在研究糖尿病对后代中枢神经系统发育的影响时，也得到了类似的结果。

其中描述了认知功能、语言和精神运动发育的迟缓，并引起了人们对注意力缺陷多动障碍、精神分裂症的关注[23-26]，尤其是在妊娠合并糖尿病的情况下[27, 28]。需要强调的是，在后代血糖控制不足的情况下，语言和智力发育障碍更为明显[29]。因此，如果孕妇同时患有肥胖症和糖尿病，环境对遗传信息和大脑发育的不利影响会显著增加，这可能会产生长期的后果。

据了解，在肥胖和妊娠糖尿病中，母体-胎盘-胎儿统一功能系统存在一套激素和代谢紊乱[30]。孕妇因胰岛素抵抗而出现高瘦素血症、高胰岛素血症和高血糖[31, 32]。改变血清脂质谱：甘油三酯、胆固醇、低密度和极低密度脂蛋白含量升高，高密度脂蛋白降低[33]。高血糖、高脂血症、高胰岛素血症和胰岛素抵抗有助于激活线粒体链中氧的自由基合成，增加一氧化氮的产生，使电子运输系统和线粒体通透性恶化，这导致了线粒体功能障碍的发展，而线粒体功能障碍是机体几乎所有功能系统（神经、免疫、内分泌等）病理过程启动的主要因素[34]。

由于蛋白质的氧化修饰，细胞膜、受体、酶和细胞内结构，特别是内质网的功能被破坏，内皮功能紊乱形成[35]。内质网的氧化应激导致炎症反应的激活，诱导脂肪组织中分泌白细胞介素（IL-1α、IL-1β、IL-6）[36]。在孕妇体内的全部病理过程对胎盘的形态功能形成产生负面影响。其营养、代谢、内分泌和运输功能的破坏是规划子代围产期和长期病理的基础[37]。

在个体发育的早期，儿童的大脑在结构和功能组织上都经历了重大的变化，包括在产前期间的神经细胞生长、细胞增殖和迁移的过程，而在新生后突触形成中，大多数神经元的树突树结构的大小和复杂性都有所增加。神经过程和末梢的髓鞘形成也在出生时开始。在大脑发育的各个阶段，环境和遗传器官都相互作用。通过选择性地开启或关闭DNA片段，脑细胞中的基因表达可以在一定范围内改变。在来自肥胖和糖尿病母亲的新生儿中，发现了与大脑结构发展、炎症和免疫信号、碳水化合物和脂质稳态以及氧化应激相关的基因表达的变化[38, 39]。不良环境因素影响下的表观遗传变化决定了围产期脑损伤的后果，这是动物神经生物学领域的研究热点。

实验研究表明，肥胖的母亲的后代和糖尿病患者增加了脂质过氧化反应在海马体中，受损的神经元增殖，神经网络的形成[40]，抑制胰岛素受体的活性和胰岛素样生长因子[41]，降低大脑皮层的体积[42]。大脑中的氧化应激持续几个月，影响细胞核中染色质的重排，是认知发育障碍、兴奋性增强、惊厥综合征和抑郁的基础[43]。

肥胖和妊娠期糖尿病时，母体、胎盘和胎儿血液中促炎细胞因子含量增加[44, 45]，这破坏了大脑结构的微循环和氧化作用，激活了小胶质细胞细胞因子和自由基的产生，抑制了少突胶质细胞的成熟和髓鞘化过程，导致过氧化反应的激活和神经元结构的损伤[46-48]。随后，儿童出现发育迟缓，并自闭症障碍[49]。大量实验研究结果证实，肥胖女性的后代存在神经和全身炎症、注意缺陷、多动症和认知能力受损[50, 51]。

众所周知，胎儿脂肪组织和骨骼肌的炎症变化导致胰岛素抵抗和胰腺产生过量胰岛素[52]。胰岛素受体在皮质和海马中显著表达，突触胰岛素信号在学习和记忆过程中发挥关键作用[53, 54]。在孕妇肥胖和高胰岛素血症实验中，观察到胎儿海马区胰岛素受体和葡萄糖转运体基因表达抑制，对中枢神经系统功能发育产生不良影响[55]。

肥胖和妊娠糖尿病孕妇的高瘦素血症和瘦素抵抗也是胎儿脑发育敏感期的重要不利因素，因为观察到瘦素受体基因在皮质、丘脑和下丘脑表达的抑制破坏了神经元分化、突触可塑性，并延缓了儿童的精神运动发育[56, 57]。

在胎儿大脑中促炎细胞因子水平升高的情况下，血清素轴突密度降低，对神经元迁移和皮层神经发生产生负面影响，促进神经元凋亡，最终导致实验动物后代的过度活跃和焦虑[55, 58]。

在孕妇肥胖和妊娠糖尿病中，不仅血清素能的发育受到干扰，而且胎儿大脑中参与调节包括食物在内的各种行为的多巴胺能系统也受到干扰[59-62]。众所周知，在人类中，多巴胺信号的破坏在精神分裂症、自闭症、多动症和饮食紊乱的发生过程中被检测到[63]。值得注意的是，由于大脑皮层和海马中的脑源性神经营养因子（BDNF）基因表达受到抑制，后代恢复和发展受损功能的能力降低[64, 65]。实验研究结果表明，这不仅会导致生命最初几周的空间记忆缺失和学习障碍，成年动物也会出现空间记忆缺失和学习障碍[66]。

在过去的十年中获得的数据对孕产妇的影响肥胖和糖尿病的发展孩子的大脑和机制确定不良后果的发展吸引了研究者的注意方法预防和早期诊断中枢神经系统病理变化。研究发现，在妊娠和哺乳期排除高脂肪饮食和体育活动有助于海马神经元的正常发育，提高突触可塑性和学习能力[67]。研究表明，在妊娠期给予褪黑素可防止诱发炎症的妊娠大鼠胎儿脑部炎症过程的发生[68]，褪黑素及其代谢物可激活修复过程和轴突生长，从而防止神经系统疾病的后续发展[69]。氧化应激下的褪黑素降低了缺氧引起的损伤，提高了少突胶质细胞的成熟，抑制了小胶质细胞的激活，有助于新生动物的髓鞘化正常化[70]。此外，在小鼠糖尿病妊娠高血糖状态下，可刺激干细胞增殖，抑制细胞凋亡，防止脑和脊髓畸形[71]，其使得作者在临床实践中推荐使用褪黑素，以在围产期重新编程儿童的大脑发育障碍[72]。一个严重的原因是，在肥胖和糖尿病的昼夜节律中，母体褪黑素的缺失，而褪黑素在胎儿大脑的发育和保护其免受不利环境影响中发挥关键作用[73]。

因此，预防肥胖和/或糖尿病妇女的后代的神经精神疾病应在计划生育阶段进行，并旨在使睡眠、新陈代谢和身体的抗氧化状态正常化，并结合血糖的持续监测、共病的检测和治疗，以及饮食和运动活动的个体选择[74]。在达到必要的健康指标之前，建议采用特定的避孕方法[75]。严格控制血糖状态，孕期使用叶酸、抗氧化剂、维生素、多不饱和脂肪酸，预防分娩时胎儿缺氧、新生儿低血糖和母乳喂养都为患病母亲的孩子提供正常大脑发育的条件[76]。

作者简介

Inna Evsyukova

编辑信件的主要联系方式.
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ORCID iD: 0000-0003-4456-2198

MD, PhD, DSci (Medicine), Professor, leading researcher. The Department of Physiology and Pathology of the Newborn

参考

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