Влияние ожирения и сахарного диабета матери на развитие мозга ребенка (механизмы и профилактика)

Полный текст

Рост частоты ожирения и сахарного диабета у пациентов репродуктивного возраста вызывает серьезную обеспокоенность в мире, поскольку данная патология матери определяет не только высокую перинатальную заболеваемость и смертность, но и развитие у потомства в последующие годы жизни нервно-­психических расстройств [1–3]. Особое внимание исследователей привлечено к изучению неблагоприятных последствий гестационного сахарного диабета, осложняющего течение беременности у женщин с избыточной массой тела или ожирением [4, 5], количество которых среди лиц репродуктивного возраста в США увеличилось до 70 %, а в Европе достигает 20–27 % [6]. Одновременно в мире наблюдается рост заболеваний нервной системы у детей и подростков [3, 7], ­поэтому выяснение механизмов, лежащих в основе их развития, и разработка мер профилактики явля­ются акту­альной проблемой [8, 9].

Результаты многочисленных эпидемиологических исследований показали, что у потомства женщин с ожирением в 3,6 раза повышен риск нарушения когнитивного развития [10], в 2,8 раза — риск синдрома дефицита внимания с гиперактивностью [11, 12], значительно снижен показатель уровня интеллекта — IQ [9, 13, 14]. Установлена связь частоты аутизма с величиной индекса массы тела матери [15–17], а также между материнским ожирением и развитием у потомства агрессивного поведения, тревожных, депрессивных состояний и шизофрении [18–22].

Подобные результаты получены и при изуче­нии влияния сахарного диабета на развитие центральной нервной системы потомства. Описаны нарушения когнитивных функций, речевого, психомоторного развития, обращено внимание на высокую частоту синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, шизофрении [23–26], особенно при осложнении беременности сахарным диабетом [27, 28]. Подчеркивается, что при недостаточном контроле гликемии у потомства в большей степени выражены нарушения речевого и интеллектуального развития [29]. Следовательно, при наличии у беременной и ожирения, и сахарного диабета существенно возрастает неблагоприятное влияние окружающей среды на развертывание генетической информации и развитие мозга, что может иметь долгосрочные последствия.

Известно, что при ожирении и гестационном сахарном диабете наблюдается совокупность гормональных и метаболических нарушений в единой функциональной системе «мать – плацента – плод» [30]. У беременной отмечаются гиперлептинемия, гиперинсулинемия и гипергликемия вследствие инсулинорезистентности [31, 32]. Изменен липидный спектр сыворотки крови: повышено содержание триглицеридов, холестерола, липопротеинов низкой и очень низкой плотности и снижено липопротеинов высокой плотности [33]. Гипергликемия, гиперлипидемия, гиперинсулинемия и инсулинорезистентность способствуют активации синтеза свободных радикалов кислорода в митохондриальной цепи, увеличению продукции окиси азота, ухудшению электронной транспортной системы и митохондриальной проницаемости, что ведет к развитию митохондриальной дисфункции — ведущего фактора в инициации патологических процессов практически во всех функциональных системах организма (нервной, иммунной, эндокринной и др.) [34].

В результате окислительной модификации белков нарушается функция клеточных мембран, рецепторов, ферментов, внутриклеточных структур, в частности эндоплазматического ретикулума, и развивается эндотелиальная дисфункция [35]. Окислительный стресс эндоплазматического ретикулума ведет к активации воспалительного ответа, индуцируя секрецию интерлейкинов (IL-1α, IL-1β, IL-6) в жировой ткани [36]. Совокупность патологических процессов в организме беременной негативно влияет на морфофункциональное формирование плаценты. Нарушение ее трофической, метаболической, эндокринной и транспортной функций лежит в основе программирования перинатальной и отдаленной патологии потомства [37].

В раннем онтогенезе мозг ребенка претерпевает значительные изменения как в структурной, так и в функциональной организации, включая в антенатальном периоде процессы нейруляции, клеточной пролиферации и миграции, а в постнатальном — синаптогенез, увеличение в размере и сложности строения дендритического древа большинства нейронов. Миелинизация нейронных отростков и окончаний также начинается с рождения. Окружающая среда и генетический аппарат взаимодействуют на всех стадиях развития мозга. Экспрессия генов в клетках мозга может меняться в определенных пределах селективным включением или выключением участков ДНК. У новорожденных от матерей с ожирением и диабетом установлены изменения экспрессии генов, вовлеченных в регуляцию развития мозговых структур, воспаления и иммун­ной сигнализации, углеводного, липидного гомеостаза и окислительного стресса [38, 39]. Эпигенетические изменения под воздействием неблагоприятных факторов окружающей среды определяют последствия перинатальных мозговых повреждений, что интен­сивно изучается в области нейробиологии на животных.

Экспериментальные исследования показали, что у потомства матерей с ожирением и у больных сахарным диабетом в гиппокампе увеличено перекисное окисление липидов, нарушены пролиферация нейронов, формирование нейронных сетей [40], подавлена активность рецепторов к инсулину и инсулиноподобному фактору роста [41], снижен объем коры головного мозга [42]. Окислительный стресс в мозге персистирует в последующие месяцы жизни, что влияет на перестройку хроматина в ядрах клеток и лежит в основе нарушений когнитивного развития, повышенной возбудимости, судорожного синдрома и депрессии [43].

При ожирении и гестационном сахарном диа­бете в крови матерей, в плаценте и у плода повышено содержание провоспалительных цитокинов [44, 45], что нарушает микроциркуляцию и оксигенацию мозговых структур, активирует продукцию клетками микроглии цитокинов и свободных радикалов, подавляет созревание олигодендроцитов и процесс миелинизации, ведет к активации перекисного окисления и повреждению нейрональных структур [46–48]. В последующем у ребенка происходит задержка когнитивного развития и возникают аутистические расстройства [49]. Результаты многочисленных экспериментальных исследований подтвердили, что у потомства самок с ожирением выражено нейрональное и системное воспаление, отмечаются дефицит внимания, гиперактивность, нарушение познавательной способности [50, 51].

Известно, что воспалительные изменения в жировой ткани и скелетных мышцах плода способствуют инсулинорезистентности и избыточной продукции инсулина поджелудочной железой [52]. Рецепторы к инсулину значительно экспрессированы в коре и гиппокампе, а синаптическая инсулиновая сигнализация играет ключевую роль в процессах обучения и памяти [53, 54]. В эксперименте при ожирении и гипер­инсулинемии у матери в гиппокампе плода наблюдали подавление экспрессии генов инсулиновых рецепторов и транспортеров глюкозы, что оказывало неблагоприятное влияние на функциональное развитие центральной нервной системы [55].

Гиперлептинемия и лептинорезистентность у беременных с ожирением и гестационным сахарным диабетом также являются значимым неблагоприятным фактором в сенситивный период развития мозга плода, поскольку наблюдаемое при этом подавление экспрессии генов рецепторов лептина в коре, таламусе, гипоталамусе нарушает дифференциацию нейронов, синаптическую пластичность и программирует задержку психомоторного развития ребенка [56, 57].

В условиях повышенного уровня провоспалительных цитокинов в мозге плодов отмечено снижение плотности серотониновых аксонов, что негативно отражалось на нейрональной миграции, кортикальном нейрогенезе, способствовало апоптозу нейронов и в конечном счете приводило к гиперактивности, тревожному состоянию потомства экспериментальных животных [55, 58].

При материнском ожирении и гестационном сахарном диабете нарушено не только развитие серотонинергической, но и допамин­ергической системы мозга плода, участвующей в регуляции различных форм поведения, в том числе и пищевого [59–62]. У человека, как извест­но, нарушение допаминовой сигнализации выявлено в генезе шизофрении, аутизма, синдрома гиперактивности и расстройств пищевого поведения [63]. Следует отметить, что способность к восстановлению и развитию нарушенных функций у потомства снижена в связи с подавленной экспрессией гена мозгового фактора роста нервов (BDNF) в коре и гиппокампе [64, 65]. Как показали результаты экспериментальных исследований, это приводит к дефициту пространственной памяти и неспособности к обучению не только в первые недели жизни, но и у взрослых животных [66].

Полученные в последнее десятилетие данные о влиянии ожирения и сахарного диабета матери на развитие мозга ребенка и механизмах, определяющих неблагоприятные последствия, привлекли внимание исследователей к разработке методов профилактики и ранней диагностики патологии центральной нервной системы. Установлено, что исключение высокожировой диеты во время беременности и лактации вместе с физической нагрузкой способствовало нормальному развитию нейронов гиппокампа, улучшало синаптическую пластичность и обуче­ние [67]. По данным иссле­дований, пренатальное введение мелатонина препятствует развитию воспалительного процесса в мозге плодов беременных крыс с инду­цированным воспалением [68] и мелатонин и его метаболиты активируют репаративные процессы и рост аксонов, что предотвращает в последующем развитие неврологических расстройств [69]. Мелатонин в условиях окислительного стресса уменьшал повреждение, вызванное гипоксией, улучшал созревание олигодендроглии и подавлял активацию микроглии, что способствовало нормализации процесса миелинизации у новорожденных животных [70]. Кроме того, в условиях гипергликемии при диабетической беременности у мышей он стимулировал пролиферацию стволовых клеток, подавлял апоптоз, предотвращал пороки развития головного и спинного мозга [71], что позволило авторам рекомендовать использование мелатонина в клинической практике с целью репрограммирования нарушений развития мозга в перинатальный период жизни ребенка [72]. Серьезным основанием является отсутствие при ожирении и диабете циркадного ритма материнского мелатонина, играющего ключевую роль в развитии мозга плода и в его защите от неблагоприятных влияний окружающей среды [73].

Таким образом, профилактика нервно-психических заболеваний у потомства женщин с ожирением и/или сахарным диабетом должна быть проведена еще на этапе планирования семьи и направлена на нормализацию сна, метаболизма, антиоксидантного статуса организма в сочетании с постоянным контролем гликемии, выявлением и лечением сопутствующей патологии, с индивидуальным подбором диеты и двигательной активности [74]. До достижения необходимых показателей здоровья рекомендовано применение специфических методов контрацепции [75]. Строгий контроль за состоянием гликемии, использование фолиевой кислоты, антиоксидантов, витаминов, полиненасыщенных жирных кислот во время беременности, профилактика гипоксии плода в родах, гипогликемии новорожденного и грудное вскармливание обеспечивают условия для нормального развития мозга детей больных матерей [76].

Об авторах

Инна Ивановна Евсюкова

Автор, ответственный за переписку.
Email: eevs@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4456-2198

д-р мед. наук, профессор, ведущий ­научный сотрудник отделения физиологии и патологии новорожденных

Список литературы

Дополнительные файлы