The questions of pathogenesis of uterine cervix elongation (clinical-morphological and immunohistochemical investigation)

全文:

Опущение и выпадение внутренних половых органов (ОВВПО) составляет 28-38,9 % гинекологических заболеваний [1, 3]. Высокая степень инвалидизации женщин, поздняя обращаемость определяют необходимость хирургического лечения и его недостаточную эффективность. Больные с ОВВПО составляют 15 % оперированных в гинекологических стационарах, рецидивы при этом возникают у 2,3-33 % больных [5, 18].

Важность проблемы ОВВПО и ее изучения возрастает в связи с отчетливым возрастным сдвигом заболеваемости. В ряде работ имеются данные, требующие пересмотра привычного представления о ОВВПО, как болезни пожилого возраста, у 30 % больных эта патология диагностируется в возрасте 28-45 лет [2, 3, 12].

В литературе, как правило, обобщаются данные о развитых и/ или осложненных проявлениях ОВВПО. Элонгация шейки матки является малосимптомной стадией и/или частным проявлением ОВВПО, с которой на ранних этапах развития редко обращаются к врачу. Данные о частоте изолированной формы элонгации шейки матки (ЭШМ) в литературе практически отсутствуют. Вместе с тем ЭШМ характеризуют определенные клинико-морфологические проявления, особенности течения, прогрессии и осложнения. Проблема элонгации шейки матки в последнее время встает достаточно остро в связи с тем, что в стационарах появляется все больше молодых женщин с нарушением качества жизни, связанной с ЭШМ (дискомфррт, чувство инородного тела в области промежности, невозможность половой жизни и связанная с этим психологическая травма) [12, 42].

Выделяют три степени ЭШМ: I степень - удлинение шейки матки до 5 см; II - удлинение до 7,5-8 см; III - более 8 см [15]. Для ранней степени ЭШМ без опущения стенок влагалища характерно бессимптомное течение, редкое обращение к врачу-гинекологу и низкая диагностика, в диагнозе наличие ЭШМ не отражается. Считают, что при длительном и медленном течении за счет действия разнонаправленных сил на шейку матки происходит ее значительное удлинение и больная обращается к врачу уже со II и III степенью ЭШМ без и/или в сочетании с опущением матки. В сравнительно редких случаях при быстром течении процесса элонгация шейки матки диагностируется на ранней стадии [12].

Как известно, при ОВВПО широко выполняются оперативные методы лечения [5, 14]. Нередко используется хирургический метод лечения в объеме манчестерской операции при ЭШМ [14, 15, 29]. Но описанные в литературе способы операций по коррекции ЭШМ не всегда эффективны, что связывают с хирургической травмой, наложением швов, иногда вызывающих большее повреждение тканей, чем действие факторов риска [26]. Перспективным направлением лечения ОВВПО и ЭШМ в частности является патогенетическое обоснование профилактических и лечебных мероприятий. Однако вопросы патогенеза и этиологии этой патологии, несмотря на обширную литературу, остаются спорными, неясными и требуют дальнейшего изучения [2, 3, 19, 26, 27, 30, 39, 40].

В последние десятилетия одним из актуальных направлений изучения патогенетических механизмов многих заболеваний различных органов и систем является дисплазия соединительной ткани (ДСТ) [2, 3, 6-8, 31].

ДСТ - генетически обусловленная, наследственная патология, определяющая патогенез врожденного нарушения морфофункционального состояния соединительной ткани на уровне организма, органов и тканевых систем [24]. В соответствии с этим ДСТ рассматривают как наследственно обусловленное снижение прочности соединительной ткани [7, 10, 11, 24]. В многочисленных публикациях конкретизируются формы, особенности клиники, морфологии, иммуногистохимии соединительной ткани при различных формах и вариантах ДСТ. С ведущим значением этой патологии связывают ряд заболеваний сердечно-сосудистой, легочной, мочевыделительной систем, опорно-двигательного аппарата [4, 6, 8, 9, 16, 22, 23]. Предложено выделение больших (главных) и малых (второстепенных) признаков ДСТ К главным признакам относят: грыжи, варикозную болезнь, геморрой, привычные вывихи суставов и растяжения связок, нарушение моторной функции желудочно-кишечного тракта, поливалентную аллергию, пролапс гениталий у родственников первой линии, быстрые и/или стремительные роды в анамнезе с или без гипотонического кровотечения в третьем периоде родов. К второстепенным или малым признакам относят: астенический тип телосложения, плоскостопие, склонность к легкому образованию гематом, повышенную кровоточивость тканей, кровотечения в послеродовом периоде, отсутствие стрий на коже передней брюшной стенки у рожавших женщин, вегетососудистые дистонии, нарушение сердечного ритма и проводимости [2, 3, 19].

В соответствии с предложенной отечественными авторами [3, 19] балльной количественной оценкой главных (2 балла) и второстепенных (1 балл) признаков, по сумме баллов выделяют 3 степени ДСТ: 1 - легкая (слабовыраженная), 2 - средняя (умеренно выраженная), 3 - тяжелая (выраженная). На современном этапе диагностика ДСТ занижена до 2,4 % за счет увеличения числа малых форм, составляющих 68,8 % [19, 24]. При изучении биоптатов кожи предплечья у пациентов с пролапсом митрального клапана, который рассматривают как проявление ДСТ, выявлено увеличение содержания коллагена III типа (повышение соотношения коллагена III/III+I типов) [22]. В коже у больных ДСТ происходит снижение доли толстых и увеличение количества тонких коллагеновых волокон, возрастает количество основного вещества, фибробластов, эластических волокон [23].

Работы по выявлению ДСТ у больных с ОВВ- ПО единичны, изучение вопросов взаимоотношения этой формы гинекологической патологии с ДСТ находится на начальном этапе. С.Н. Буяновой и др. [3], Т.Ю. Смольновой и др. [19] изучены клинико-морфологические проявления ДСТ на операционном материале у больных с клиническими, функциональными, лабораторными данными, подтверждающими ДСТ. Изучены крестцово-маточные связки, участки стенок влагалища, слизистая периуретральной области. При комплексном обследовании больных подтверждена связь между пролапсом гениталий и проявлениями ДСТ. Морфологическим исследованием установлено незначительное разобщение гладкомышечных пучков, врастающими пучками коллагеновых волокон. Эти морфологические проявления рассматриваются как неспецифические, вспомогательные признаки ДСТ. Иммуногистохимическим исследованием установлено общее снижение коллагена на 40 %±15 % в основном за счет коллагена I типа с нарушением распределения коллагенов при нормальном синтезе и депонировании в фибробластах. Результаты работы позволили считать пролапс гениталий частным проявлением генерализованной ДСТ на уровне репродуктивной системы. При этом степень тяжести пролапса гениталий и сроки его возникновения находятся в прямой зависимости от степени выраженности клинических проявлений ДСТ. Это позволило предложить критерии выявления ДСТ у других категорий гинекологических больных [2, 3]. Единичные работы по изучению метаболизма соединительной ткани при генитальном пролапсе имеются в иностранной литературе. В частности, на биопсийном материале показано значительное снижение I, III, VI типов коллагена и вибронектина у женщин с ОВВПО в постменопаузе с и без стрессового недержания мочи [34].

Работы с комплексным, сравнительным изучением проявлений ДСТ при ЭШМ с морфологическим и иммуногистохимическим изучением шейки матки отсутствуют. Вместе с тем шейка матки имеет важное значение в осуществлении опорной функции, защиты от механических перегрузок, сократительной и запирательной деятельности полового аппарата. В соответствии с многообразием функций, шейка матки имеет сложное многотканевое строение с определенным топографическим и архитектоническим соотношением различных морфофункциональных тканевых структур. Постоянство топографических количественных и качественных характеристик коллагеновых, эластических волокон в рыхлой и плотной соединительной ткани, соединительнотканных, сосудистых, мышечных отношений в трех слоях мышечной ткани определяет устойчивость тканевой и функциональной организации шейки матки [17, 20, 21]. Инволютивные процессы при этом характеризуются прогрессированием склероза и атрофией мышечной ткани, коррелирующие с возрастом и гормональным гомеостазом [31, 33, 37].

Цель работы: комплексное, сравнительное клинико-морфологическое и иммуногистохимическое исследование, проведенное у 56 женщин в возрасте 29-70 лет с элонгацией шейки матки и клиническими проявлениями ДСТ, оперированных по поводу лейомиомы и/или ЭШМ. В работе выделено 2 возрастные группы больных: 1 - возраст 29-45 лет (средний возраст 39,2) - 13 человек; 2 - 46-70 лет (средний возраст 61 год) - 43 человека. Контрольную группу составили женщины без ЭШМ и ДСТ - 4 наблюдения (средний возраст - 45 лет).

Морфологическое исследование с субтотальным изучением шейки матки. Операционный материал фиксировался в 10 % нейтральном формалине, заливался в парафин. Гистологические срезы окрашивались гематоксилином и эозином, пикрофуксином (метод Ван-Гизон), альциановым синим, орсеином (метод Харта), по методу Маллори, использовалась импрегнация серебром на аргирофильные волокна (метод Гордона и Свита).

Гистохимическое исследование проведено с использованием поликлональных антител к коллагенам I, III, IV типов, фактора роста фибробластов, бета-трансформирующего фактора роста. Экспрессия иммуногистохимиеских маркеров определялась по интенсивности окрашивания с учетом топографии субстрата и оценивалась по- луколичественным методом: + - слабое; ++ - умеренное; +++ - выраженное; ++++ - интенсивное.

Иммуногистохимическое исследование проводилось в Московской государственной медицинской Академии им. И.М. Сеченова, кафедра патологической анатомии - профессор Коган Е.А.

Результаты исследования: из 56 больных с ЭШМ системные признаки ДСТ выявлены у 47 женщин (84 %), 2 человека без проявлений ДСТ относились к 1-й группе и 7 - ко 2-й. К наиболее часто выявляемым при активном анкетированном опросе сочетанным признакам относились: геморрой, варикозная болезнь, пролапс гениталий у родственников первой линии, быстрые и стремительные роды, плоскостопие, склонность к легкому образованию синяков, вегетососудистые дистонии, нарушение сердечного ритма и проводимости. Полученные данные по оценки степени ДСТ и ЭШМ и их соотношения в соответствии с рекомендацией С.Н. Буяновой и Т.Ю. Смольно- вой представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Корреляция степеней ЭШМ от степени ДСТ в различных возрастных группах

Возраст	Число обследованных	Степень ЭШМ	Степень ДСТ
			легкая	умеренная	тяжёлая	без признаков
29-45 лет	7 (46 %)	I	4	1		2
	5 (38,5 %)	II	4	1		-
	I (15,5 %)	III	-	1		-
46-70 лет	13(32%)	I	9	4		-
	29 (65 %)	II	16	6		7
	1 (3 %)	III	-	1		-

 

Примечание: ЭШМ -I степень - до 5 см; II - 6-8 см; III - больше 6 см. ДСТ -легкая - до 9 баллов; умеренная - 10-16; тяжелая -> 17 баллов.

 

Полная корреляция между степенями ЭШМ и степенью ДСТ отсутствует. В первой группе больных (до 45 лет) из 13 человек у 7 имелись главные признаки ДСТ (пролапс гениталий у родственников первой линии, варикозная болезнь, склонность к аллергическим реакциям), что коррелировало с определенной акушерской патологией (разрывы шейки матки в родах). Во второй группе главные признаки ДСТ выявлены у всех больных, но при наличии более разнообразной акушерской патологии (разрывы шейки матки и влагалища в родах) преобладали стремительные роды (10 больных), а у женщин без отягощенного акушерского анамнеза - пролапс у родственников первой линии и варикозная болезнь (8 больных). Эти данные определяют ДСТ как фактор риска для развития акушерской патологии.

При гистологическом исследовании шейки матки в обеих группах наблюдений установлен определенный комплекс морфологических процессов, существенно отличающих шейку матки при элонгации от контрольной группы. Для всех наблюдений характерно увеличение объема плотной соединительной ткани как в субэпителиальных отделах слизистой, так и (особенно) в глубоких - периваскулярно, в строме, в мышечных слоях. Этот процесс прогрессирующего склероза варьирует по протяженности и выраженности даже в пределах одного наблюдения, но характеризуется постоянством. Он коррелирует с нарушением отношений и состоянием соединительной, мышечной ткани, сосудов.

 

Рис. 1. Контрольное наблюдение (пациентка 45 лет). Слабо выраженная периваскулярная экспрессия коллагена I типа (1). Ув. 400.

 

В строме и стенках склерозированных артериальных сосудов с деформацией просвета происходит дезорганизация соединительной ткани, которая проявляется неравномерным мукоидным отеком, нарушением тинкториальных свойств коллагена, очаговым гиалинозом. В мышечных слоях наблюдается разрастание соединительной ткани вокруг и между пучками мышечной ткани, коллагенизация аргирофильных волокон между лейомиоцитами с их разобщением, сдавлением, смещением, атрофией мышечной ткани. Совокупность этих процессов приводит к нарушению архитектоники и соотношений мышечной и соединительной ткани. С этими процессами сочетается гипертрофия, набухание, фрагментация и уменьшение количества эластических волокон вокруг сосудов и мышечных пучков. Все описанные изменения варьируют в количественном и качественном отношении, но взаимосвязаны и коррелируют не столько с возрастом, сколько с давностью процесса и степенью ЭШМ. От инволютивных возрастных изменений их отличает значительное нарушение архитектоники тканевых структур, интенсивность и постоянство коллагенизации межмышечных аргирофильных волокон. Инволютивную природу исключает их постоянство и значительная выраженность у молодых женщин, не имеющих в анамнезе акушерской патологии, что подтверждает их причинно-следственную связь с ДСТ. Тем не менее это не исключает того, что закономерно нарастающие инволютивные процессы у женщин в менопаузальном и постменопаузальном периодах усугубляют прогрессирование ЭШМ, чем может объясняться больший, чем в группе больных в возрасте 29-45 лет, процент ЭШМ 2-3-й степени.

 

Рис. 2. ЭШМ I степени, ДСТ легкой степени (пациентка 34 лет). Выраженная экспрессия коллагена I типа в строме (1) и в мышечной ткани (2) шейки матки. Ув. 100.

 

Иммуногистохимическим исследованием установлены топографические, количественные, качественные особенности коллагенообразования и фибропластики при ЭШМ с проявлениями ДСТ в сравнении с контрольным наблюдением.

Характерно относительное снижение экспрессии антител к коллагену I типа в строме, стенках сосудов и повышение ее в пучках мышечных волокон и вокруг лейомиоцитов. В этих же структурах, как в поверхностных, так и в глубоких отделах шейки матки, повышаются и имеют распространенный характер экспрессируемые коллагены III и IV типов (рис. 1, 2, 3).

 

Рис. 3. ЭШМ I степени, ДСТ умеренной степени (пациентка 39 лет). Выраженная экспрессия коллагена III в межмышечной (1) и внутримышечной соединительной ткани (2). Ув. 400.

 

Наиболее выражены эти показатели в глубоких отделах шейки матки. При выраженной эксклетках стромы (1) и экстрацеллюлярном матриксе (2). Ув. 400.

прессии бета-трансформирующего фактора роста в клетках стромы и экстрацеллюлярном матриксе, в контрольной группе его экспрессия обнаруживается лишь в эпителии слизистой. Экспрессия фактора роста фибробластов в основной группе наблюдается, в отличие от контрольной, не только в строме, но и в экстрацеллюлярном матриксе (рис. 4, 5).Существенных возрастных отличий изученных показателей не обнаружено (табл. 2).

 

Рис. 4. ЭШМ I степени, ДСТ легкой степени (пациентка 34 лет). Выраженная экспрессия бета-трансформирующего фактора роста в экстрацеллюлярном матриксе (1) и в клетках стромы (2). Ув. 400.

 

Рис. 5. ЭШМ I степени, ДСТ умеренной степени (пациентка 39 лет). Экспрессия фактора роста фибробластов в клетках стромы (1) и экстрацеллюлярном матриксе (2). Ув. 400.

 

Таблица 2.Иммуногистохимическое исследование у больных с ЭШМ

Возраст	Степень ЭШМ	Степень ДСТ	Коллаген I типа	Коллаген III типа	Коллаген IV типа	ТФРФ	ФРФ
34 года	1	1	+++	++++	++++	+++	++
39 лет	2	2	++	+++	+++	+++	+
43 года	3	3	+++	+++	++	+++	++
64 года	3	2	+++	+++	+++	+++	+
Контроль 45 лет	-	-	+	+	++	++ (только эпителий)	+

Примечание: ТФРФ - трансформирующий фактор роста фибробластов, ФРФ - фактор роста фибробластов

 

Сопоставление результатов гистологического и иммуногистохимического исследований позволяет установить топографическую и морфологическую связь между экспрессией показателей коллагенопластики и коллагенизацией аргирофильных волокон в стенках сосудов, вокруг и внутри пучков мышечной ткани, между мышечными волокнами.

Это существенно отличает коллагенообразование при наличии ДСТ от характеристики соединительной ткани в норме. Как известно, для плотной соединительнотканной опорной стромы характерно значительное преобладание коллагена I типа, тогда как в стенках сосудов, в мышечных пучках, вокруг миоцитов имеется коллаген III, IV типов [25, 28].

Комплекс гистологических и иммуногистохимических показателей свидетельствует о постоянстве нарушений при ЭШМ коллагенообразования и фибропластики, значительной перестройки соединительнотканных, мышечных, сосудистых структур. Наличие этих изменений у женщин в группе до 45 лет даже на ранних стадиях ЭШМ свидетельствует об их первичности.

Заключение

Сравнительным клинико-морфологическим и иммуногистохимическим исследованием установлено, что при ЭШМ, независимо от ее стадии, преобладающая часть больных (84 %) имеет комплекс клинических, морфологических, иммуногистохимических проявлений ДСТ.

В шейке матки с проявлениями элонгации при наличии экстрагенитальных признаков ДСТ возникает коллагенопатия, ведущая к нарушению архитектоники, топографии тканевых структур и определяющая морфофункциональную неполноценность шейки матки. Этот процесс имеет определенный морфогенез. Коллагенопатия с включением в процесс стромы, сосудов, мышечной ткани ведет к прогрессирующему склерозу с дезорганизацией соединительной ткани, нарушением ее трофической, организующей функции. Качественное нарушение коллагенообразования приводит к внутримышечной коллагенизации аргирофильных структур с прогрессирующей атрофией мышечной ткани. Полученные нами данные не противоречат данным литературы о том, что при ДСТ имеет место нарушение соотношения различных типов коллагена. Прогрессирование процесса связано с нарушением накопления и распределения коллагенов I, III, IV типов и качественным нарушением коллагенообразования. Как справедливо отмечает Т.Ю. Смольнова с соавторами [19], атрофия мышечной ткани и склероз не являются специфическими признаками ДСТ. Однако комплекс этих процессов, типовое направление морфогенеза, особенно у молодых женщин без акушерской патологии, позволяет оценивать эти процессы как проявление ДСТ. Нарушение коллагенообразования с изменением соотношения и топографии изученных типов коллагена и с усилением их депонирования в экстрацеллюлярном матриксе и фибробластах, очевидно, определяет снижение опорной, формообразовательной, трофической функции соединительной ткани, снижение ее устойчивости при нагрузках. Совокупность и взаимосвязь этих процессов определяет тенденцию к прогрессированию неполноценности шейки матки, которая усугубляется факторами риска. Полученные данные создают патогенетические предпосылки для активного выявления ранних стадий ЭШМ с профилактическим направлением их стабилизации и выбора адекватных методов лечения.

作者简介

D. Kostyuchek

State Medical Academy named after I.I. Mechnikov

Email: info@eco-vector.com

Department of Obstetrics and Gynecology №1

俄罗斯联邦, St. Petersburg

А. Gordeladze

State Medical Academy named after I.I. Mechnikov

Email: info@eco-vector.com

Department of Pathological Anatomy

俄罗斯联邦, St. Petersburg

А. Klyukovkina

State Medical Academy named after I.I. Mechnikov

编辑信件的主要联系方式.
Email: info@eco-vector.com

Department of Obstetrics and Gynecology №1

俄罗斯联邦, St. Petersburg

参考

补充文件