CHARACTERISTICS OF THE CYTOKINE PROFILE IN PHYSIOLOGICAL AND COMPLICATED PREGNANCY

Full Text

Актуальность изучения преэклампсии (ПЭ)и её осложнений определяется главенствующей позицией данного заболевания в материнской и перинатальной смертности [1; 9; 11]. По данным ряда авторов распространенность этого многофакторного мультисистемного расстройства, специфичного для беременных, в мире составляет порядка 5-8% [13; 15]. Преэклампсия характеризуется отеками, повышенным артериальным давлением и протеинурией.Наличие ПЭ повышает частоту неблагоприятных исходов, как для матери, так и для плода и новорожденного. Несмотря на большое количество исследований посвященных данной тематике, механизм и причины возникновения преэклампсии всё еще не окончательно ясны. Одна из теорий возникновения ПЭ, а именно, иммунологическая теория, основана на вероятности выработки организмом матери антиплацентарных антител по отношению к фетальному антигену трофобласта [4]. Это связано с дисбалансом клеток иммунной системы и нарушением цитокиновой регуляции.Цель исследования-датьхарактеристику цитокинового профиля при осложненной беременности (преэклампсия) в сравнении с неосложненной беременностью и контрольной группой. Объектом исследования послужили образцы крови 122 женщин. В основную группу вошли 71 беременных женщин с осложненной беременностью (преэклампсия). Средний возраст составил 28,84 ± 0,73 лет (от 17 до 41 лет). Контрольную группу составили 25 практически здоровых небеременных женщин. Средний возраст составил 28,80 ± 1,19 лет (от 18 до 42 лет). Группу сравнения составили 26 практически здоровых беременных женщин. Средний возраст составил 27,93 ± 0,96 лет (от 15 до 36 лет). Забор биологического материала (кровь) проводился при поступлении больных в лечебное учреждение. Все обследуемые подписывали форму информированного согласия. В работе с обследуемыми больными соблюдались этические принципы, предъявляемые ст. 24 Конституции РФ, Хельсинской Декларацией Всемирной Медицинской Ассоциацией, протокола Конвенции Совета Европы о правах человека и биомедицине 1999 года. Для определения концентрации интерлейкинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10) и интерферона-γ (ИНФ-γ) в плазме крови использовали наборы для иммуноферментного анализа (ИФА) производства ЗАО «Вектор-Бест». Статистический анализ полученных результатов проводили с использованием программы Statistica 10 и Microsoft Office Excel 2007 в Windows 10. Для оценки различий в группах использовался критерий Манна-Уитни (для попарного сравнения). Данные представлены в виде Медиана (25 квартиль-75 квартиль). Иммунологические особенности физиологической беременности уникальны, поскольку материнская иммунная система вынуждена принимать полуаллогенный плод, продукт двух гисто-несовместимых индивидуумов. Т.Г. Вегман предположил, что для того, чтобы принять наполовину чужеродный плод, мать должна находиться в состоянии иммуносупрессии [14] Это значит, что иммунная система беременной подавляется для сохранения плода, но в то же время она должна защищать плод и мать от инфекции. Таким образом, успешная беременность зависит от способности иммунной системы матери стать толерантной к отцовским антигенам, а также от способности отторгнуть плод в случае заражения патогеном [3]. Цитокины (ЦК) являются важнейшими медиаторами здоровой беременности. При нарушении регуляции или неадекватной экспрессии они потенциально могут действовать как тератогены и нарушать пути развития плода и плаценты, приводя к осложнениям или потери беременности [2; 5]. По механизму действия цитокины иммунной системы можно условно подразделить на следующие группы: Провоспалительные ЦК (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12, ФНО-α, ИНФ-α, ИНФ-β, ИНФ-γ, хемокины - ИЛ-8, моноцитарный хемотоксический фактор и др.) продуцируются и действуют на иммунокомпетентные клетки, инициируя воспалительный ответ. Противовоспалительные ЦК (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР-β и др.), регулирующие специфические иммунные реакции и ограничивающие развитие воспаления. ИЛ-2, секретируется Т-хелперами 1-го типа, стимулирует пролиферацию и дифференцировку Т- и В-лимфоцитов, естественных киллеров(ЕК), моноцитов. При здоровой беременности данный показатель достоверно повышен на 11% относительно группы здоровых не беременных женщин. При преэклампсий данный показатель повышен на 266% относительно здоровых беременных женщин (табл.1). Таблица 1 Содержание провоспалительных цитокинов плазме исследуемых групп 1 Контроль (не беременные) n=25 2 Контроль (Беременные) n=26 3 Преэклампсия n=71 Ме Q25-Q75 Ме Q25-Q75 Ме Q25-Q75 ИЛ-2, пг/мл 1,25 1,15-1,28 1,39 1,27-1,47 5,09 3,86-6,07 р1-2=0,0002 р1-3=0,0000001 р2-3=0,0000001 ИЛ-6, пг/мл 0,86 0,77-1,15 1,10 0,94-1,25 4,96 3,70-6,18 р1-2=0,001 р1-3=0,0000001 р2-3=0,0000001 INF-γ, пг/мл 0,79 0,78-0,80 0,93 0,87-1,05 3,57 2,90-5,88 р1-2=0,0000001 р1-3=0,0000001 р2-3=0,0000001 р1-2 - значимость различий при сравнении контрольной группы небеременных женщин с группой здоровых беременных женщин; р1-3 - значимость различий при сравнении контрольной группы небеременных женщин с группой беременных женщин с преэклампсией; р2-3 - значимость различий при сравнении группы здоровых беременных женщин с группой с группой беременных женщин с преэклампсией. ИЛ-6 выделяется Т-лимфоцитами и макрофагами, индуцирует экспрессию различных белков, ответственных за острое воспаление, и играет важную роль в пролиферации и дифференцировке клеток у человека [12]. У беременных здоровых женщин данный показатель превышает показатели контрольной группы на 28%. При преэклампсий данный показатель повышен на 351% относительно здоровых беременных женщин (табл.1). ИНФ-γ представляет собой плейотропную молекулу с ассоциированными антипролиферативными, проапоптотическими и противоопухолевыми механизмами. По данным литературы ИНФ-γ продуцируется децидуальными ЕК и может индуцировать апоптоз первичных трофобластов, что ведет к ослаблению экстравиллярной инвазии трофобласта (ЭВТ) и приводит к неглубокой имплантации плаценты [7;8]. У беременных здоровых женщин данный показатель превышает показатели контрольной группы на 18%. При преэклампсий данный показатель повышен на 284% относительно здоровых беременных женщин (табл.1). При ПЭ наблюдается чрезмерное воспалительное состояние, характеризуемое увеличением концентрации провоспалительных цитокинов, что может привести к нарушению эндокринно-иммунных взаимосвязей в системе мать - плод и цитопатогенным эффектам на клетки трофобласта. Противовоспалительные цитокины выполняют множество функций во время физиологической беременности: способствуют плацентарному образованию, моделируют инвазию и дифференцировку трофобласта, индуцируют плацентарную пролиферацию и ангиогенез, а также ингибируют провоспалительные цитокины. ИЛ-4- фактор роста В-лимфоцитов, стимулирует их пролиферацию на раннем этапе дифференцировки, обнаруживается на границе мать-плод во время всех фаз беременности. При физиологической беременности наблюдается достоверное повышение данного показателя на 177% относительно группы здоровых не беременных женщин. При преэклампсии же наблюдается достоверное снижение концентрации данного цитокина на 28%(Таблица 2). ИЛ-10- выделяется То, Тх 1 и Тх 2, В-клетками, макрофагами, активи¬рованными кератоцитами, стимулирует моноциты и ЕК, подавляет образование провоспалительных цитокинов [6; 10]. При физиологической беременности наблюдается достоверное повышение данного показателя на 43% относительно группы здоровых не беременных женщин. При преэклампсии наблюдается достоверное снижение концентрации данного цитокина на 83%(табл.2). Таблица 2 Содержание противоспалительных цитокинов плазме исследуемых групп 1 Контроль (не беременные) n=25 2 Контроль (Беременные) n=26 3 Преэклампсия n=71 Ме Q25-Q75 Ме Q25-Q75 Ме Q25-Q75 ИЛ-4, пг/мл 2,43 2,05-2,81 6,74 6-33-7,24 4,84 4,43-5,29 р1-2=0,0000001 р1-3=0,0000001 р2-3=0,000001 ИЛ-10, пг/мл 10,15 9,84-10,77 14,48 13,38-15,35 2,53 2,10-3,10 р1-2=0,0000001 р1-3=0,0000001 р2-3=0,0000001 р1-2 - значимость различий при сравнении контрольной группы небеременных женщин с группой здоровых беременных женщин; р1-3 - значимость различий при сравнении контрольной группы небеременных женщин с группой беременных женщин с преэклампсией; р2-3 - значимость различий при сравнении группы здоровых беременных женщин с группой с группой беременных женщин с преэклампсией. Противовоспалительные цитокины ограничивают воспаление при беременности за счет ингибирования действия провоспалительных цитокинов, при преэклампсии данная система не функционирует оптимально, что может привести к стойкому воспалению и осложнениям беременности. У беременных с преэклампсией в плазме крови выявлено достоверное повышение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-6, ИНФ-γ) и достоверное снижение противовоспалительных цитокинов(ИЛ-4, ИЛ-10), что свидетельствует о сдвиге цитокиновой регуляции при преэклампсии в сторону Th1-механизма. При активации Т-хелперов 1-го типа происходит продукции провоспалительных цитокинов, что ведет к нарушению эндокринно-иммунных взаимосвязей в системе мать-плод и цитопатогенным эффектам на клетки трофобласта.

About the authors

M. V Kruglyakova

Siberian Federal University

O. V Smirnova

Research Institute of Medical Problems of the North

Ph.D.

N. M Titova

Siberian Federal University

References

Supplementary files