Drug-induced mydriasis in infants born at different gestation terms

Elvira I. Saidasheva; Сайдашева Эльвира Ирековна; Svetlana V. Biyanovskaya; Буяновская Светлана Владимировна; Fedor V. Kovshov; Ковшов Фёдор Владиславович; Marina S. Petrachkova; Петрачкова Марина Сергеевна; Olga S. Dolgova; Долгова Ольга Сергеевна; Yuriy V. Levadnev; Леваднев Юрий Викторович

doi:10.17816/OV11485-92

Медикаментозный мидриаз у младенцев, родившихся на разных сроках гестации

Авторы: Сайдашева Э.И.¹, Буяновская С.В.¹, Ковшов Ф.В.¹, Петрачкова М.С.¹, Долгова О.С.¹, Леваднев Ю.В.¹
Учреждения:
1. ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России
Выпуск: Том 11, № 4 (2018)
Страницы: 85-92
Раздел: Статьи
Статья получена: 20.02.2019
Статья опубликована: 15.12.2018
URL: https://journals.eco-vector.com/ov/article/view/11127
DOI: https://doi.org/10.17816/OV11485-92
ID: 11127

Цитировать

Полный текст

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

Введение. В настоящее время актуальной является проблема выбора глазных капель с минимальными побочными эффектами для достижения адекватного мидриаза для скрининга ретинопатии недоношенных.

Цель — оценить клиническую эффективность комбинированных глазных капель мидриатического действия Феникамид у младенцев, родившихся на разных сроках гестации.

Материал и методы. Под наблюдением находилось 75 (150 глаз) новорождённых и младенцев в возрасте от одного дня до трёх месяцев (в среднем — 38,2 ± 32,2 дня). Пациенты были распределены на три группы в зависимости от гестационного возраста: первую группу составили 25 доношенных детей, вторую группу — 25 недоношенных детей и третью группу — 25 глубоко недоношенных детей. Для достижения мидриаза однократно по 1 капле закапывали комбинированное лекарственное средство 5 % фенилэфрин и 0,8 % тропикамид. Наблюдали динамику изменения диаметра зрачка в течение четырёх часов в каждой группе и фиксировали побочные эффекты препарата в течение 24 часов. С помощью педиатрической ретинальной камеры RetCam 3 оценивали качество визуализации глазного дна.

Результаты. Максимальное расширение зрачка (в среднем — 6,5 ± 0,5 мм) достигалось в среднем к 60 ± 14-й минуте после закапывания, сохранялось в течение одного часа и нормализовалось через четыре часа. Мидриаз варьировал от 5,9 мм у глубоко недоношенных детей до 7 мм у доношенных новорождённых (p > 0,05) и позволил в полном объёме и качественно исследовать глазное дно всех пациентов, включая визуализацию периферических зон сетчатки при скрининге ретинопатии недоношенных. Установлено, что побочные эффекты на препарат отсутствовали у 76 % (57) детей, присутствовали у 24 % (18) пациентов, преимущественно в виде местной реакции.

Заключение. Глазные капли Феникамид являются эффективным мидриатиком, с удобным режимом инстилляции, обладают минимальными побочными эффектами и могут быть рекомендованы для скрининга и мониторинга ретинопатии недоношенных.

Ключевые слова

расширение зрачка, комбинированный мидриатик, побочные эффекты, новорождённые, ретинопатия недоношенных

Полный текст

Введение

В соответствии с нормативной базой МЗ РФ первичное профилактическое офтальмологическое обследование всех детей, которое представляет собой чрезвычайно важный этап в обследовании органа зрения, должно быть проведено в возрасте одного месяца, включая офтальмоскопию глазного дна [1]. Скрининг детей, рождённых преждевременно, с целью выявления ретинопатии недоношенных (РН) также осуществляется начиная с неонатального возраста и на основании ряда регламентирующих документов федерального значения [2, 3]. Общеизвестно, что для качественной диагностики патологии сетчатки необходимы определённые условия, и в первую очередь достижение адекватного медикаментозного мидриаза. В этой связи вопрос выбора эффективного лекарственного препарата мидриатического действия в педиатрической практике остаётся крайне актуальным. К этому надо добавить сохраняющуюся проблему легитимности применения современных лекарственных средств, в том числе и глазных форм в неонатологии, большинство из которых не разрешены у новорождённых из-за недостаточной исследовательской базы. В настоящее время в РФ в качестве диагностического мидриатика детям первого года жизни официально разрешён только 0,5 % тропикамид, дающий достаточно «мягкий» эффект. Однако у недоношенных детей, для которых характерна физиологическая ригидность зрачка ввиду снижения уровня концентрации медиаторов парасимпатической нервной системы, инстилляции данных глазных капель не обеспечивают достижения максимального и стабильного мидриаза как непременного условия проведения исследования крайней периферии сетчатки на предмет РН [3–5]. Кроме того, особое внимание уделяют подбору лекарственных средств во избежание возникновения ятрогенных эффектов.

Уже давно предполагалось, что сочетание активных ингредиентов симпатомиметиков и парасимпатолитиков в качестве глазных капель оптимально для адекватной дилятации зрачка с целью выявления РН [6–8]. Отсутствие фиксированных комбинированных глазных форм, содержащих как фенилэфрин, так и тропикамид, циклопенталат или атропин, стимулировало проведение исследований, направленных на выбор рационального режима инстилляций указанных препаратов в различных комбинациях с учётом минимальной эффективной дозы. С другой стороны, известны многочисленные публикации, описывающие побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой и нервной систем при применении мидриатиков парасимпатического механизма действия, среди которых только тропикамид, по-видимому, является самым безопасным доступным препаратом, особенно у недоношенных детей первого года жизни [9–13].

Несмотря на появление с 90-х гг. прошлого столетия комбинированных глазных капель для дилятации зрачка, эффективность которых выше, чем при отдельном назначении их компонентов, до сих пор нет консенсуса относительно выбора препарата, концентрации, количества капель и способа их использования для достижения максимального мидриаза у недоношенных детей [14–19].

Данная проблема была решена при разработке федеральных клинических рекомендаций «Диагностика, мониторинг и лечение активной фазы ретинопатии недоношенных» (Национальный протокол), 2012 г., в которых был учтён опыт зарубежных и отечественных специалистов в области неонатальной офтальмологии и для расширения зрачка у недоношенных детей предложено использовать комбинированные препараты (фиксированные комбинации) — 5 % фенилэфрин и 0,8 % тропикамид. Особо отмечено, что применение раствора атропина с указанной целью у данной категории детей, особенно с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) при рождении, нецелесообразно в связи с высоким риском негативных побочных явлений (аллергических реакций) и системных осложнений (апноэ, нарушение сердечного ритма, артериального давления, рвота и др.) [3].

Несмотря на достаточно широкий перечень комбинированных препаратов, выпускаемых многими фармацевтическими компаниями, из них лишь Мидримакс («Сентисс Фарма», Индия) и Аппамид Плюс («Вартамана Фарма», Индия) разрешены к применению в РФ. Но в 2018 г. отечественная фармацевтическая компания Solopharm (Санкт-Петербург) получила регистрационное удостоверение в МЗ РФ на глазные капли Феникамид, относящиеся к аналогичной фармакологической группе лекарственных средств. Эффект рассматриваемых фиксированных комбинаций определяется фармакологическим воздействием на мышцы радужки и цилиарного тела активных ингредиентов (м-холиноблокаторов и α-адреномиметиков), оказывающих синергическое действие.

Принимая во внимание собственный многолетний опыт использования различных как отдельных, так и комбинированных лекарственных средств для расширения зрачка у доношенных и недоношенных новорождённых и младенцев, мы решили проанализировать эффективность отечественного препарата Феникамид у данной категории детей.

Цель — оценить клиническую эффективность комбинированных глазных капель мидриатического действия Феникамид у младенцев, родившихся на разных сроках гестации.

Материал и методы

Проспективное исследование проводили в августе 2018 г. в условиях крупнейшего в РФ нео натального центра (188 коек, среди которых 68 коек — реанимационные) при ГБУЗ «Детская городская больница № 1», являющегося клинической базой кафедры офтальмологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. Мы наблюдали 75 детей (150 глаз), находившихся на выхаживании и лечении в возрасте от одного дня до трёх месяцев (в среднем — 38,2 ± 32,2 дня). Из них 59 % (44 ребёнка) были новорождённые и 41 % (31 ребёнок) — младенцы. Масса тела (МТ) при рождении варьировала от 579 до 4100 граммов (в среднем — 1882,7 ± 1168,3 грамма); фактическая МТ детей на момент исследования в среднем составляла 2379,7 ± 1051,4 грамма. Пациенты были распределены на три группы в зависимости от степени зрелости/гестационного возраста (ГВ): первую группу составили 25 доношенных детей с ГВ 38–40 недель, вторую группу — 25 недоношенных детей с ГВ 28–36 недель и третью группу — 25 глубоко недоношенных детей с ГВ 22–27 недель. Средние значения указанных характеристик в исследуемых группах представлены в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика детей в исследуемых группах в зависимости от срока гестации, М ± м

Table 1. Characteristics of children in the studied groups depending on gestation term, М ± м

Показатели	Первая группа (n = 25)	Вторая группа (n = 25)	Третья группа (n = 25)	Всего (n = 75)
Гестационный возраст, недели	40 ± 1,3	30,64 ± 2,6	24,92 ± 1,2	31,85 ± 1,7
Возраст, дни	17,7 ± 34,6	35,1 ± 20,3	63,4 ± 22,6	38,2 ± 32,2
Масса тела при рождении, г	3342,9 ± 458,1	1505,6 ± 571,7	773,9 ± 143	1882,7 ± 1168,3
Масса тела фактическая, г	3551,48 ± 654	2031,4 ± 533,6	1554,7 ± 648,1	2379,7 ± 1051,4

Критерии невключения пациентов в исследование: дети с врождёнными пороками развития органа зрения и сердца, дети с острыми инфекционно-воспалительными заболеваниями глаз. До начала исследования оформляли добровольное информированное согласие родителя/законного представителя ребёнка. Протокол исследования одобрен этическим комитетом ГБУЗ «Детская городская больница № 1» 06.08.2018.

Для достижения мидриаза перед офтальмоскопией однократно в конъюнктивальную полость обоих глаз закапывали по одной капле комбинированное лекарственное средство Феникамид, затем наблюдали динамику изменения диаметра зрачка, который измеряли по горизонтали при ярком свете в течение четырёх часов. Одновременно, при участии анестезиолога-реаниматолога и неонатолога, с помощью объективных методов контроля оценивали параметры витальных функций ребёнка: влияние на дыхательную и сердечно-сосудистую системы, артериальное давление, сатурацию. Полученные данные заносились в специально разработанную (совместно с анестезиологом-реаниматологом и неонатологом) индивидуальную карту наблюдения за пациентом, где также регистрировали побочные эффекты препарата. Офтальмоскопию осуществляли с помощью бинокулярного офтальмоскопа, ретинальной педиатрической камеры экспертного класса RetCam 3 (Clarity, США) с оценкой качества проведения процедуры.

Размер выборки предварительно не рассчитывали. Результаты обрабатывали с использованием пакета прикладных программ Statistica v. 6,1 (StatSoft Inc., США). Для непрерывных нормально распределённых переменных вычисляли среднее арифметическое (M), стандартное отклонение (SD) и категориальные данные (в процентах). Для сравнения количественных показателей в группах использовали критерий Манна – Уитни. Различия между показателями выборок считали достоверными при p < 0,05.

Результаты и обсуждение

На первом этапе оценивали исходный размер зрачка, который в среднем составлял 3,76 ± 0,6 мм. Анизокория менее 1 мм наблюдалась в 18,7 % случаев, более 1 мм не отмечена. У исследуемых новорождённых и младенцев мидриаз на фоне однократной инстилляции глазных капель Феникамид начинал развиваться через 10 минут и достигал максимума в среднем к 60 ± 14-й минуте. Максимальное расширение зрачка (в среднем — 6,5 ± 0,5 мм) сохранялось в течение одного часа и нормализовалось через четыре часа (рис. 1).

Рис. 1. Динамика расширения зрачка у исследуемых детей, n = 75

Fig. 1. Dynamics of pupil dilation in examined children, n = 75

Максимальное увеличение диаметра зрачка у доношенных детей достигало 7 мм, тогда как у недоношенных детей второй группы и у глубоко недоношенных детей третьей группы данный показатель составлял 6,6 и 5,9 мм соответственно (рис. 2). Сравнительный анализ мидриатического действия препарата Феникамид у пациентов с различным сроком гестации показал, что статистически значимых изменений выявлено не было (p > 0,05). Полученные результаты коррелируют с недавно опубликованными данными французских исследователей A.L. Lux, A. Degoumois, A. Barjol, F. Mouriaux (2017), которые изучали эффективность применения аналогичной комбинации 5 % фенилэфрина (1 капля) и 0,5 % тропикамида (2 капли) в качестве глазных капель (официально разрешённой во Франции для скрининга РН) у 30 недоношенных детей с ГВ ≤ 30 недель и МТ при рождении ≤ 1500 г (соответствуют пациентам третьей группы нашего исследования). Авторы установили, что максимальный диаметр расширенного зрачка составил 6 мм. Таким образом, результаты обоих независимых исследований подтверждают наличие относительной ригид ности зрачка у детей с глубокой степенью незрелости по сравнению с детьми, рождёнными в срок.

Рис. 2. Динамика расширения зрачка у исследуемых детей в зависимости от срока гестации

Fig. 2. Dynamics of pupil dilation in examined children depending on gestation term

Мы также оценили качество визуализации периферических зон сетчатки при обследовании глазного дна у недоношенных детей как необходимое условие диагностики начальных стадий РН. Процедуру офтальмоскопии осуществлял один и тот же опытный офтальмолог через 45–60 минут после инстилляции в конъюнктивальную полость Феникамида с помощью педиатрической ретинальной камеры RetCam 3. Достигнутая максимально возможная дилятация зрачка позволила в 100 % случаев в полном объёме исследовать глазное дно, в том числе и у глубоко недоношенных детей, что согласуется с мнением авторов вышеприведённой зарубежной публикации.

Литературные данные и собственный многолетний опыт свидетельствуют, что мидриатические глазные капли могут подвергаться системной абсорбции через контакт с кожей вокруг глаз, роговицу, конъюнктиву, слизистую носа и носо-слёзный канал и вызывать неблагоприятные системные явления [4, 15, 19, 20]. Поэтому завершающим этапом настоящего исследования стал анализ побочных реакций на инстилляцию глазных капель Феникамид, которые фиксировал неонатолог и/или анестезиолог-реаниматолог в процессе непрерывного мониторинга за состоянием пациента в течение 24 часов. В частности, контролировали частоту сердцебиения и дыхания, артериальное давление, кислородное насыщение крови, отмечали изменение цвета кожи и другие возможные неблагоприятные эффекты. В целом неблагоприятная реакция на препарат отсутствовала у 76 % (57) обследованных детей, присутствовала — у 24 % (18) пациентов (рис. 3).

Рис. 3. Структура системных реакций на инстилляцию Феникамида у исследуемых детей

Fig. 3. Structure of systemic reactions to Fenikamidе instillation in examined children

В абсолютном большинстве случаев (14–77,8 %) наблюдали кратковременную местную реакцию в течение одного часа после закапывания мидриа тика в конъюнктивальную полость глаза в виде периорбитального побледнения кожных покровов за счёт спазма сосудов кожи век. Интересно, что данный феномен в два раза реже отмечали у детей, рождённых раньше срока (4–16 %), по сравнению с доношенными младенцами (8–32 %), возможно, из-за сниженной реактивности организма на фоне глубокой незрелости и/или общей бледности кожных покровов по причине ранней анемии недоношенных (рис. 4).

Рис. 4. Частота побочных реакций на инстилляцию Феникамида в зависимости от гестационного возраста исследуемых детей

Fig. 4. Incidence of side effects to Fenicamidе instillation depending on gestation term in in examined children

В структуре системных реакций на препарат Феникамид в группе доношенных детей в 4 % (1 ребёнок) случаев регистрировали брадикардию; во второй группе отмечено повышенное слюноотделение через один час после закапывания препарата в 8 % (2 детей) случаев, в течение двух часов наблюдалась брадикардия в 4 % (1 ребёнок) случаев; в третьей группе, представленной детьми с экстремально низкой массой тела при рождении, в 8 % (2 ребёнка) случаев отмечали снижение артериального давления в течение одного часа. Общее количество случаев системных реакций на однократную инстилляцию препарата Феникамид у исследуемых детей было невелико — 8 % (6 детей), а значимых достоверных отличий в группах сравнения не было (p > 0,05).

Таким образом, среди нежелательных явлений, связанных с однократной инстилляцией фиксированной комбинации 5 % фенилэфрина и 0,8 % тропикамида, чаще всего у исследуемых детей наблюдалась кратковременная местная реакция (периорбитальное побледнение кожных покровов), не ухудшающая общее соматическое состояние. Системные побочные эффекты —брадикардию (2,7 %), снижение артериального давления (2,7 %) и повышенное слюноотделение (2,7 %) — регистрировали в единичных случаях в течение первых двух часов наблюдения. В то же время нарушения дыхания, колебания сатурации и расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта не установлены.

Согласно национальному протоколу по скринингу и лечению РН, принятому в Великобритании в 2008 г., в качестве мидриатика рекомендовано использовать комбинацию отдельных глазных форм — 2,5 % фенилэфрина и 0,5 % циклопентолата с режимом закапывания 2–3 дозы каждого препарата с интервалом 5 минут. Однако, несмотря на минимальные концентрации лекарственных средств, авторы предупреждают о высоком риске развития побочных эффектов у недоношенных младенцев за счёт действующего вещества циклопентолата и синергизма данной лекарственной комбинации, которые проявляются преимущественно в виде дисфункций желудочно-кишечного тракта (снижение тонуса и ослабление перистальтики, метеоризм, рвота) и брадикардии, связанных с кормлением ребёнка, и сохраняются в течение 24 часов после медикаментозной подготовки к проведению офтальмоскопии глазного дна [15]. Напротив, препарат Феникамид демонстрирует хорошую переносимость даже глубоко недоношенными пациентами.

Заключение

Результаты настоящего исследования позволяют утверждать, что препарат Феникамид представляет собой эффективный мидриатик, с удобным режимом инстилляции (однократно, одна доза), минимальными побочными эффектами, хорошо переносится новорождёнными, в том числе и недоношенными детьми с экстремально низкой массой тела при рождении, и может быть рекомендован для скрининга и мониторинга РН.

Кроме того, Феникамид является продуктом высокотехнологичного отечественного производства, поэтому его использование экономически целесообразно по сравнению с зарубежными аналогами и отвечает современной стратегии импортозамещения в здравоохранении РФ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование исследования и публикации не осуществлялось.