Modern opportunities for the prevention and treatment of inflammatory eye diseases of an infectious nature in children

Full Text

Проблема воспалительных заболеваний глаз инфекционной этиологии у детей не теряет своей актуальности на протяжении многих лет. Острый и хронический конъюнктивит, дакриоцистит, кератит, язва роговицы и другие подобные заболевания главенствуют в структуре рассматриваемой патологии и хорошо знакомы каждому практикующему врачу. Не меньшую значимость представляют также и инфекционные осложнения внутриглазных оперативных вмешательств, открытой травмы глаза и др., среди которых лидирует гнойный эндофтальмит. Частота его развития после внутриглазных оперативных вмешательств сегодня варьирует от 0,03 до 1,77 % [1, 2]. При этом нередко развитие эндофтальмита приходится на этап амбулаторного лечения пациента и на первые дни после выписки из стационара.

Во многом возникновение инфекционных заболеваний глаз, в том числе и осложнений после внутриглазных операций, связано с активизацией микрофлоры, ещё изначально находившейся у пациента в конъюнктивальной полости.

Многочисленными исследованиями изучена частота обнаружения микроорганизмов, присутствующих в конъюнктивальной полости детей и взрослых, как в норме (табл. 1), так и при развитии у них различных воспалительных заболеваний глаз.

 

Таблица 1 / Table 1

Частота выделения микрофлоры из конъюнктивальной полости (%) у здоровых детей и взрослых (по: М.В. Зайцева и др., 2018)

The frequency of microflora isolation from the conjunctival cavity (%) in healthy children and adults (Zaitseva M.V. et al, 2018)

Год, автор / Year, author	Дети / Children	Взрослые / Adults
T.R. Singer et al., 1988 [4]	76,6	78,6
M. Eder et al., 2005 [5]	84–94*	–
И.Н. Околов и др., 2008 [6]	–	23,1–33,9**
N. Hua et al., 2010 [7]	23,9	–
Т.Н. Воронцова и др., 2010 [8]	63,8	–
Т.Н. Воронцова и др., 2012 [9]	72,1	–
М.В. Зайцева и др., 2018 [3]	67,3	–
Примечание. *В зависимости от времени взятия посева (в течение часа от рождения, через час после рождения). **В зависимости от страны проживания.

 

При этом состав микрофлоры в определённой степени зависит от возраста ребёнка, а также его пола, географического региона и условий окружающей среды, постоянно претерпевающих изменения [6, 7, 10–12]. Причем наличие в конъюнктивальной полости даже клинически здоровых детей сапрофитной и прочей микрофлоры служит потенциальной угрозой инфекционных осложнений как внутриглазных операций, так и различных микротравм роговицы и/или конъюнктивы, попадания инородных тел и т. п. [13]. Безусловно, эта микрофлора также служит элементом микст-инфекций при воспалительных заболеваниях роговицы и конъюнктивы бактериальной, вирусной и хламидийной этиологии.

По результатам проведенных Т.Н. Воронцовой и М.В. Михайловой (2010–2018) исследований, у детей даже при отсутствии клинических симптомов воспаления переднего отдела глазного яблока в 72,1 % случаев в конъюнктивальной полости обнаружены такие микроорганизмы, как Staphylococcus epidermidis (44,3 %), Staphylococcus aureus (12,8 %), Streptococcus faecalis (5,7 %) и Enterobacter (2,9 %), споровая палочка (2,9 %), дифтероиды (2,9 %) и Serratia saprophyticus (1,4 %). И лишь у 27,1 % здоровых детей посев оказался стерильным [3, 8, 9].

Следует, однако, отметить, что, по данным J. Ozkan et al. (2018), спектр микрофлоры оказался различным в пределах кожи и свободного края века, а также конъюнктивы и роговицы даже одного и того же здорового человека! В частности, указанные авторы обнаружили три типичных «сообщества» микроорганизмов. Так, на коже век чаще обитают бактерии видов Staphylococcus и Corynebacterium. Микроорганизмы Acinetobacter и Aeribacillus — на передней поверхности глазного яблока, а Pseudomonas — на конъюнктиве и свободном крае век [14].

В то же время у детей с хроническими воспалительными заболеваниями глаз (хронический конъюнктивит, дакриоцистит, блефарит и др.) микрофлора конъюнктивальной полости оказалась значительно более разнообразной. У таких пациентов чаще всего обнаруживали Staphylococcus epidermidis (42,7 %) и Staphylococcus aureus (19,9 %). В 8,1 % случаев определяли микст-инфекцию: ассоциацию стафилококков со стрептококками, представителями рода Pseudomonas, Candida и другими микроорганизмами. И лишь у 12,5 % пациентов посев оказался стерильным [8, 9].

Актуальной проблемой также является постоянный рост резистентности как сапрофитной, так и патогенной микрофлоры к широко используемым антибактериальным препаратам.

Рассмотренные обстоятельства закономерно стимулируют постоянно проводимые исследования по созданию новых антибактериальных препаратов, призванных как повысить эффективность лечения заболеваний глаз инфекционной природы, так и осуществить надёжную профилактику инфекционных осложнений внутриглазных оперативных вмешательств и повреждений глаза.

В последние годы наиболее широкую популярность получили схемы антибактериальной терапии, базирующиеся на применении 0,5 % раствора левофлоксацина: в 2007 г. этот препарат утверждён Европейским обществом катарактальных и рефракционных хирургов (ESCRS, European Society of Cataract and Refractive Surgeons) в качестве средства профилактики инфекционных осложнений внутриглазных операций [1].

Как известно, левофлоксацин является L-стереоизомером офлоксацина, он хорошо растворим в воде и может быть приготовлен в более высокой концентрации (0,5 %), чем другие фторхинолоны (обычно до 0,3 %), притом без риска осаждения лекарственного средства.

Как и другие фторхинолоны, левофлоксацин проявляет антимикробную активность посредством ингибирования ДНК-гиразы — фермента, участвующего в синтезе бактериальной ДНК. При этом, по данным P. Bezwada et al. (2008), он обладает минимальной цитотоксичностью, исследованной in vitro на культурах клеток человеческих кератоцитов и клеток эндотелия роговицы человека [15].

В частности, авторы установили, что единственная концентрация, при которой все исследованные ими фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин и гатифлоксацин) цитотоксичны, составляла 1 мг/мл. Из них наиболее токсичным оказался ципрофлоксацин. Другие же фторхинолоны в концентрациях 10 и даже 100 нг/мл не повреждали клетки роговицы, за исключением длительного (60 мин и более) воздействия офлоксацина. Хотя моксифлоксацин, гатифлоксацин и левофлоксацин в концентрации ≥1 мкг/мл и оказались токсичными для кератоцитов, эти эффекты все же зависели от времени воздействия сравниваемых препаратов: моксифлоксацин повреждал исследуемые клетки роговицы уже через 15 мин, тогда как цитотоксичность левофлоксацина не проявлялась до 60-й минуты [15].

Подобные же результаты получили S.-Y. Kim et al. (2007) при сравнении левофлоксацина с моксифлоксацином: при приблизительно равной антибактериальной активности (за исключением Serratia marcescens, более чувствительной к моксифлоксацину), левофлоксацин оказался все же более безопасным в отношении культуры эпителиальных клеток роговицы человека. При этом левофлоксацин, в отличие от моксифлоксацина, в эксперименте не подавлял репаративные процессы в роговице [16].

Левофлоксацин обладает широким спектром антибактериальной активности, практически вдвое более выраженной, чем у фторхинолонов II поколения и эффективен в отношении хламидий. Он легко проникает в роговицу и внутриглазные структуры (в радужку, цилиарное тело и жидкие среды глаза). В эксперименте на кроликах левофлоксацин по проникновению внутрь глазного яблока несколько уступил лишь моксифлоксацину, однако по токсичности в отношении эпителия глазной поверхности выгодно отличался от него [17]. При этом после четырёх инстилляций с интервалом в 15 мин 0,5 % левофлоксацина и 0,3 % ципрофлоксацина пациентам непосредственно перед взятием влаги из передней камеры средняя концентрация левофлоксацина составила 0,728 мг/мл, а ципрофлоксацина — лишь 0,080 мг/мл [18].

Согласно рекомендациям ESCRS, в целях так называемой периоперационной профилактики инфекционных осложнений, левофлоксацин следует четырежды закапать в конъюнктивальную полость за сутки до вмешательства, а также ещё за 1 ч и за 30 мин до операции. Инстилляции препарата повторяют на операционном столе: перед и после операции — двукратно, с интервалом в 5 мин. Далее 0,5 % левофлоксацин инстиллируют каждые 1–2 ч в день операции, а начиная со следующего дня — по 1 капле 4 раза в день в течение одной или двух недель, в зависимости от примененного оперативного доступа [1]. Сегодня эта схема является наиболее популярной в офтальмологических стационарах, в том числе и детских.

Среди многочисленных составов глазных капель на основе 0,5 % левофлоксацина, заслуживает внимание прежде всего его оригинальный препарат Офтаквикс^® (Santen, Финляндия). В США этот препарат компании Santen зарегистрирован под наименованием Quixin^®, а в Японии — Cravit^®.

Препарат предназначен для инстилляций в конъюнктивальную полость: в течение первых двух суток в период бодрствования — каждые 2 ч по 1–2 капли, до 8 раз в сутки. С 3-го по 5-й день лечения — по 1–2 капли 4 раза в сутки.

Эффективность Офтаквикса^® доказана многочисленными исследованиями, касающимися как профилактики и лечения инфекционных осложнений внутриглазных операций, так и терапии заболеваний глаз бактериальной и хламидийной этиологии у взрослых и детей: в лечении острых бактериальных и хламидийных конъюнктивитов, а также бактериальных кератитов и гнойной язвы роговицы. И в данном направлении клинического применения Офтаквикс^® также получил самые положительные рекомендации [19, 20].

В частности, наиболее масштабное исследование эффективности рассматриваемого препарата было выполнено в 2012 г. в Японии Y. Kanda et al. на 6760 пациентах, получавших Офтаквикс (Cravit^®) для лечения различных заболеваний глаз инфекционной природы [21]. При этом пациентам с конъюнктивитом, блефаритом, мейбомиитом, халязионами и дакриоцистом препарат закапывали 3–4 раза в день, с кератитом — 4 и с язвой роговицы — 4–6 раз в день. Средний период лечения для халязиона, кератита и язвы роговицы составлял 8 сут, для конъюнктивита — 9, для блефарита и мейбомиита — 10, а для дакриоцистита он достигал 29 сут.

Ожидаемый клинический эффект получен в общей сложности у 95 % пациентов. Он колебался от 88,3 % у больных хроническим дакриоциститом до 97,4 % — бактериальным кератитом. Его частота была ниже у пожилых пациентов, а также при длительном течении заболевания и его рецидивах. Столь же позитивные результаты были отмечены и в отношении эрадикации обнаруженной в конъюнктивальной полости микрофлоры [21].

Однако, несмотря на успешную разработку рассматриваемой проблемы во взрослой офтальмологической практике, у детей она всё же оказалась более далекой от оптимального решения. Во многом это связано с возрастными ограничениями к применению многих антибактериальных глазных капель у детей (табл. 2, 3) [22].

 

Таблица 2 / Table 2

Антибиотики и фторхинолоны, применяемые в офтальмологии (по: Сомов Е.Е. и др., 2019)

Antibiotics and fluoroquinolones used in ophthalmology (Somov E.E. et al., 2019)

Фармакологическая группа	Действующее вещество	Торговое название препарата и лекарственная форма	Производитель	Возрастной диапазон разрешенного использования
Аминогликозиды	Тобрамицин 0,3 %	Тобрисс, капли	Sentiss	С 2 мес.
		Тобрекс 2Х, капли	Alcon	С 1 года
		Тобропт, капли	Rompharm
		Тобрекс, капли	Alcon	Не указан
	Гентамицин 0,3 %	Гентамицин, капли	Московский эндокринный завод	С 1 года
		Гентамицин–Ферейн, капли	ЗАО «Брынцалов-А»
		Гентамицин, капли	POLFA
	Нетилмицин 0,3 %	Неттацин, капли	S.I.F.I.	С 3 лет
		Неттависк, мазь
Фармакологическая группа	Действующее вещество	Торговое название препарата и лекарственная форма	Производитель	Возрастной диапазон разрешенного использования
Фторхинолоны II поколения	Офлоксацин 0,3 %	Данцил, капли	Sentiss	С 1 года
		Офлоксацин-СОЛОфарм, капли	ООО «Гротекс»
		Унифлокс, капли, мазь	Unimed Pharma
		Офлоксацин, мазь	ОАО «Синтез»	С 15 лет
		Флоксал, капли, мазь	Baush+Lomb	Не указан
	Ципрофлоксацин 0,3 %	Ципрофлоксацин-СОЛОфарм, капли	ООО «Гротекс»	С рождения
		Ципролет, капли	Dr. Reddy’s Laboratories	С 1 года
		Ципрофлоксацин буфус, капли	ЗАО «Обновление»
		Офтоципро, мазь	ОАО «Татхим-фармпрепараты»	С 2 лет
		Ципромед, капли	Sentiss	С 15 лет
		Ципрофлоксацин-АКОС, капли	ОАО «Синтез»	С 18 лет
	Норфлоксацин 0,3 %	Нормакс, капли	IPCA	C 1 года
Фторхинолоны III поколения	Левофлоксацин 0,5 %	Офтаквикс, капли	Santen	C 1 года
		Сигницеф, капли	Sentiss
		Левофлоксацин, капли	Московский эндокринный завод
		Левофлоксацин-СОЛОфарм, капли	ООО «Гротекс»
		Л-ОПТИК, капли	Rompharm
Фторхинолоны IV поколения	Моксифлоксацин 0,5 %	Вигамокс, капли	Alcon	C 1 года
		Максифлокс, капли	Rompharm
		Моксифлоксацин-Оптик, капли	ЗАО «ЛЕККО»
	Гатифлоксацин 0,3 %	Зимар, капли	Allergan
Макролиды	Азитромицин 1,5 %	Азидроп, капли	Thea	С рождения
	Эритромицин 10 000 Ед/г	Эритромицин, мазь	ОАО «Татхим-фармпрепараты»
		Эритромицин-АКОС, мазь	ОАО «Синтез»
Амфениколы	Хлорамфеникол 0,25 %	Левомицетин, капли	ОАО «Татхим-фармпрепараты»	С рождения
			ЗАО «Обновление»	С 1 мес.
			ЗАО «ЛЕККО»
Тетрациклины	Тетрациклин 1 %	Тетрациклин, мазь	ОАО «Татхим-фармпрепараты»	С 8 лет
			ОАО «Синтез»
			ФГУП «МПЗ»
Фузидины	Фузидовая кислота 1 %	Фуциталмик, капли-гель	Leo Laboratories Ltd	Не указан

 

Таблица 3 / Table 3

Антибактериальные средства в комбинациях и антисептики, применяемые в офтальмологии (по: Сомов Е.Е. и др., 2019)

Antibacterials in combinations and antiseptics used in ophthalmology (Somov E.E. et al., 2019)

Действующее вещество	Торговое название препарата и лекарственная форма	Производитель	Возрастной диапазон разрешённого использования
Антибактериальные средства в комбинациях
Колистиметат натрия 18 000 000 МЕ + Тетрациклин 0,5 % + Хлорамфеникол 1 %	Колбиоцин, мазь	S.I.F.I.	С 8 лет
Грамицидин С 0,005 % + Фрамицетин 0,5% + Дексаметазон 0,05 %	Софрадекс, капли	Sanofi India Limited	С 1 года
Тобрамицин 0,3 % + Дексаметазон 0,1 %	Тобрадекс, капли	Alcon	С 2 лет
	ДексаТобропт, капли	Rompharm	С 12 лет
	Тобразон, капли	Cadila	Не указан
Неомицин 3500 МЕ + Полимиксин В 6000 МЕ + Дексаметазон 0,1 %	Макситрол, капли	Alcon
Гентамицин + Дексаметазон	Декса-Гентамицин, капли	Ursapharm
Гентамицин + Дексаметазон	Декса-Гентамицин, мазь	Ursapharm	С 18 лет
Ципрофлоксацин 0,3 % + Дексаметазон 0,1 %	Комбинил-Дуо, капли	Sentiss
Гентамицин 0,3 % + Бетаметазон 0,1316 %	Гентазон, капли	ОАО «Синтез»	С 8 лет
Антисептики
Пиклоксидин 0,05 %	Витабакт, капли	Thea	С рождения
	Бактавит, капли	Rompharm
Серебро коллоидное	Колларгол, капли	Аптечная заготовка, ЦХЛС-ВНИХФИ
Бензилдиметил-миристоиламино-пропиламмоний 0,01 %	Окомистин, капли	ООО «Инфамед»
Декаметоксин 0,02 %	Конъюнктин, капли	ООО «Опытный завод ГНЦЛС»	Не указан
Цинка сульфат 0,25 % + Борная кислота 2 %	Авитар, капли	ЗАО «Обновление»	С 18 лет
	Цинка сульфат, Борная кислота, капли
	Цинка сульфат-ДИА, капли	ЗАО «Диафарм»
Хлоргексидин	Хлоргексидин: Водный раствор 0,02 % (off-label ex tempore); 0,05 %	ООО НПО «Фарм-ВИЛАР»	Не указан
Сульфацетамид 20 %	Сульфацил натрия, капли	ООО «Славянская аптека»	С 2 мес.
		ООО «ЮжФарм»
	Сульфацил натрия (Альбуцид), капли	ЗАО «ЛЕККО»
	Сульфацил натрия–СОЛОфарм, капли	ООО «Гротекс»

 

С учётом того что Офтаквикс^® разрешён к применению детям уже с первого года жизни, он уже достаточно успешно зарекомендовал себя и при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний глаз у детей [23, 24].

В частности, Ю.Н. Антипова и Л.Н. Антипова (2009) дали положительные рекомендации рассматриваемому препарату в ходе профилактики инфекционных осложнений открытой и закрытой травмы глазного яблока, а также в лечении посттравматического эндофтальмита, гнойной язвы роговицы и бактериального конъюнктивита у детей. Всем детям в первые 2 дня с момента обращения были назначены инстилляции Офтаквикса^® с частотой 8 раз, а в последующие сутки — 4 раза в сутки. Сроки купирования воспалительного процесса варьировали от 5 дней при конъюнктивите до 14 — при эндофтальмите и гнойной язве роговицы. Санация конъюнктивальной полости была достигнута у всех детей [23].

Т.Г. Каменских и др. (2008) отметили высокую эффективность Офтаквикса^® в лечении детей и взрослых с бактериальным конъюнктивитом и посттравматическим кератитом. При этом сроки купирования воспалительных явлений у больных с конъюнктивитом, получавших Офтаквикс^®, составили 3,2–5,1 против 6,2–9,3 сут — на фоне инстилляций 0,3 % ципрофлоксацина. У пациентов с кератитом эти показатели составили соответственно 6,1 ± 1 и 8,5 ± 1 сут [24].

Исследованиями D.G. Hwang et al. (2003) в рамках III фазы клинических испытаний изучена эффективность препарата Офтаквикс (Quixin^®) при лечении 126 больных (28 % — дети от 2 до 11 лет) с острым бактериальным конъюнктивитом. Всем закапывали исследуемый препарат по 1–2 капли в пораженный глаз каждые 2 ч (до восьми раз в день) во время бодрствования в 1–2-й дни исследования, а затем каждые 4 ч (до четырёх раз в день) — в последующие 3–5 дней.

Спустя 5 сут такой терапии клиническое выздоровление отмечено у 88 % детей, по сравнению с 53 % в контрольной группе (инстилляции 0,005 % раствора хлорида бензалкония), а показатели микробной эрадикации, по сравнению с контролем, оказались в 3 раза выше (88 против 24 %), особенно в отношении S. pneumoniae и H. influenzae, наиболее часто обнаруженных у таких детей [19].

Следует также отметить, что в параллельном исследовании, выполненном I.R. Schwab et al. (2003), препарат Офтаквикс (Quixin^®) оказался столь же убедительно эффективнее инстилляций 0,3 % офлоксацина в лечении детей с острым бактериальным конъюнктивитом. Несмотря на то что клиническое выздоровление было достигнуто почти в равные сроки, все же светобоязнь на 5-й день терапии еще сохранялась у 27 % детей, получавших офлоксацин и лишь у 6 % — Офтаквикс^®. И, наконец, стерильным посев в результате 5-дневных инстилляций Офтаквикса^® (по упомянутой выше схеме) оказался в 90 %, а после закапывания офлоксацина — в 81 % случаев [20]. Авторы исследования подчеркивают необходимость соблюдения продолжительности лечения Офтаквиксом^® в течение 5 сут, в целях снижения риска последующей резистентности микрофлоры к левофлоксацину.

Проведенными кафедрой офтальмологии Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета в 2008–2014 гг. исследованиями изучены возможности инстилляций препарата Офтаквикс^® в лечении детей с воспалительными заболеваниями глаз бактериальной и хламидийной этиологии.

В частности, Т.Н. Воронцовой и др. (2012) установлена высокая эффективность инстилляций рассматриваемого препарата в купировании гнойно-воспалительного процесса при хроническом и флегмонозном дакриоцистите у детей до 3 лет. У таких детей обнаружена микрофлора (главным образом, Staphylococcus epidermidis и Staphylococcus aureus) с достаточно низкой чувствительностью к большинству антибактериальных препаратов, что, возможно, было связано с длительной нерациональной предшествующей антибактериальной терапией. В то же время наибольшая чувствительность выделенной микрофлоры (94,1 %) зафиксирована к левофлоксацину [25].

Те же авторы подтвердили эффективность Офтаквикса^® также и в лечении детей с острым и хроническим бактериальными конъюнктивитами. При пятикратных инстилляциях этого препарата в течение 7 сут достигнуто клиническое выздоровление в сочетании с эрадикацией патогенной микрофлоры. Так, зеленящий стрептококк и золотистый стафилококк полностью исчезли из конъюнктивальной полости. В повторных же посевах (в 4,8 % случаях) были обнаружены лишь единичные колонии эпидермального стафилококка [26].

Установлено также, что Офтаквикс^® достаточно эффективен и в лечении пациентов с хроническим конъюнктивитом хламидийной этиологии. Как известно, эта патология достаточно часто наблюдается и у детей в виде хламидийного конъюнктивита новорожденных, эпидемического хламидийного (так называемого бассейного) конъюнктивита, а также хронического хламидийного (фолликулярного) конъюнктивита [27, 28].

Вследствие того что жизненный цикл Chlamidia trachomatis характеризуется медленной репродукцией (48 ч), подход к терапии больных с офтальмохламидиозом имеет свои особенности. Для достижения эффекта содержание антибиотика в тканях и внутриклеточном пространстве обязательно следует поддерживать в пределах терапевтической концентрации длительное время.

Установлено также, что Офтаквикс^® достаточно эффективен и в лечении детей с хроническим конъюнктивитом хламидийной этиологии. В частности, на фоне инстилляций Офтаквикса^® курсом 4 недели (первую неделю — по 2 капли 4 раза в день, вторую–четвертую — 3 раза в день), по завершении 6-й недели терапии (через 2 недели после отмены препарата) хламидии повторно были обнаружены лишь в 6,9 % случаев. При этом после курса инстилляций (по аналогичной схеме) офлоксацина и ципрофлоксацина этот возбудитель был выявлен в 25,0 и 31,6 % случаев соответственно [29].

Во всех рассмотренных исследованиях не отмечено существенных побочных эффектов рассматриваемого препарата.

Примечательно, что по данным Y. Kanda et al. (2012), Офтаквикс^® у детей характеризуется даже лучшей переносимостью, чем у взрослых: частота побочных эффектов (симптоматический блефарит, раздражение глаз или точечная кератопатия) у них составила 0,32 против 0,62 % — у людей в возрасте 15–65 лет и 0,81 % — у пожилых пациентов [21].

Таким образом, возможности антибактериальной терапии воспалительных заболеваний глаз бактериальной и хламидийной этиологии, равно как и периоперационной профилактики инфекционных осложнений внутриглазных оперативных вмешательств у детей на сегодняшний день существенно расширились. При этом широкое использование в указанных целях оригинального препарата 0,5 % левофлоксацина Офтаквикс^® (Santen, Финляндия) является надёжным способом решения рассмотренной проблемы.

About the authors

Vladimir V. Brzheskiy

St. Petersburg State Pediatric Medical University, Ministry of Healthcare of Russia

Author for correspondence.
Email: vvbrzh@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7361-0270
Scopus Author ID: 56566741700
ResearcherId: B-6093-2017

PhD, Professor, Head of the Department of Ophthalmology

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files