Возможности использования криотерапии у пациентов с офтальморозацеа

Полный текст

Розацеа представляет собой хроническое воспалительное заболевание кожи лица, в патогенезе которого ведущую роль играет ангионевроз, локализующийся преимущественно в зоне иннервации тройничного нерва. Точная этиология дерматоза до сих пор не известна. Доказано, что в развитии заболевания существенное значение имеют сосудистые нарушения, изменения в соединительной ткани дермы и сально-волосяном аппарате, микроорганизмы, дисфункция пищеварительного тракта, иммунные нарушения, психовегетативные расстройства и климатические факторы.

В Российской Федерации доля розацеа среди дерматологических диагнозов составляет около 5 %, при этом чаще болеют женщины в возрасте 30–50 лет, как правило, имеющие генетическую предрасположенность [1, 2].

Клиническая картина розацеа характеризуется транзиторной или персистирующей эритемой лица, телеангиэктазиями, папуло-пустулёзными элементами, реже встречаются фиматозные изменения. Выраженный иммунологический дисбаланс при розацеа нередко обусловливает сочетание данной патологии с другими дерматозами (роговой экземой, вульгарным псориазом, склеродермией) [1–3].

Примерно у 60–80 % пациентов дерматоз протекает с поражением органа зрения и формированием особой формы заболевания — офтальморозацеа. При этом у 20 % больных глазные проявления опережают (иногда на 1–2 года) кожные симптомы [4].

Симптомокомплекс офтальморозацеа включает поражение век, конъюнктивы и роговицы. Поражение век наиболее часто проявляется в виде хронического блефарита, дисфункции мейбомиевых желёз и рецидивирующего халазиона. При осмотре конъюктивы регистрируют телеангиэктазии и хроническую диффузную гиперемию, при тяжёлом течении возможно формирование гранулём, фликтен и рубцовых изменений. Розацеа-кератит клинически характеризуется поверхностной точечной кератопатией, краевой васкуляризацией роговицы, субэпителиальной периферической инфильтрацией, истончением стромы и вторичными микробными изменениями [5]. В условиях общего анатомического пространства и тесного микроциркуляторного взаимодействия поражения век, конъюнктивы и роговицы при офтальморозацеа склонны составлять единый комплекс патологически изменённых структур преимущественно воспалительного характера. Часто встречающимся подобным патологическим состоянием является блефарит — двустороннее воспаление краёв век и конъюнктивы, отличающееся хроническим течением.

До настоящего времени не установлена роль клеща Demodex в патогенезе розацеа. В 2007 г. Lacey et al. обнаружили в клеще бациллу (Bacillus oleronius), обладающую способностями вырабатывать провоспалительные белки 62-Da и 83-Da, повышать активность самих клещей и других микроорганизмов (стрептококков, стафилококков, Propionibacterium acnes, грибов рода Malassezia). Также доказано, что в процессе жизнедеятельности клещ способен вызывать механическое повреждение железистого эпителия и оказывать антигенное влияние, что тоже может приводить к воспалению. По мнению различных авторов, стимулировать патогенные свойства Demodex может изменение состава кожного сала и нарушение постоянства микробиоценоза кожи, которые нередко возникают при соматической патологии [6].

Постоянные ощущения «инородного тела» в глазах, рези, зуд, покраснение, сухость или слезотечение, зрительный дискомфорт и заметные косметические дефекты резко снижают качество жизни пациентов с данной патологией.

Вышеизложенное придаёт вопросам терапии данного заболевания особую значимость. Так как розацеа протекает хронически, ключевые цели терапии заключаются в уменьшении выраженности симптомов заболевания и продлении сроков ремиссии. Актуальность поиска решения данных задач обусловлена малой эффективностью известных методик лечения, а также долговременным паллиативным характером терапии основного клинического проявления офтальморозацеа — демодекозного блефарита.

Перспективным способом лечения придаточного отдела глаза при офтальморозацеа является контактное криовоздействие автономным криоаппликатором из пористопроницаемого никелида титана, который по комплексу технических характеристик максимально соответствует функции криоаппликатора. Его проницаемая пористость обеспечивает быстрое пропитывание пор жидким хладагентом, а при контакте со средой — интенсивное испарение жидкого азота и поддержание стабильной температуры процесса без примораживания к тканям. Второй канал отвода тепла и охлаждения обеспечивается теплоёмкостью и теплопроводностью самого материала, которая у никелида титана достаточна для эффективной работы устройства. Криогенное оборудование, адаптированное для работы на придаточном аппарате глаза, открывает новые возможности для применения его в офтальмологии [7].

Доказана преобладающая роль местного иммунитета над системным при воспалении глаз [8, 9]. При этом дисбаланс в выработке цитокинов может нарушить существующие в локальной системе взаимосвязи, что в конечном счёте ведёт к патологии регенерации в виде длительно не заживающих ран, грубого рубцевания, развития тяжёлых экссудативных реакций и т. д. [10]. Оценка локального уровня цитокинов в слёзной жидкости, куда они попадают вследствие разрушения клеток конъюнктивы или роговицы, позволяет более точно выявить изменения, происходящие в органе зрения [11–13]. В частности, повышение концентрации интерлейкина-1 (IL-1) и фактора некроза опухоли-α (TNF-α) в слёзной жидкости и сыворотке крови выступает прогностически неблагоприятным признаком в течение послеоперационного периода, коррелирующим с развитием осложнений посттравматического процесса у пациентов с поражениями роговицы [14].

Цель нашего исследования заключалась в клинической оценке эффективности криотерапии век автономным криоаппликатором из никелида титана у пациентов с офтальморозацеа с учётом динамики локального уровня содержания про- и противовоспалительных цитокинов.

Материал и методы

Под наблюдением находилось 65 пациентов — 16 мужчин и 49 женщин с офтальморозацеа в возрасте от 24 до 68 лет. В клинической картине поражения глаз преобладали симптомы блефарита и конъюнктивита, реже регистрировались халязион и мейбомиит, единично кератит. У всех больных лабораторно было подтверждено наличие клеща Demodex.

В зависимости от получаемой терапии пациенты были разделены на две клинически равнозначные группы. В основной группе (34 пациента) в течение двух недель проводили криотерапию век автономным криоаппликатором из пористопроницаемого никелида титана. Больные группы сравнения (31 пациент) в течение месяца получали традиционный курс лечения (Федеральные клинические рекомендации по ведению пациентов с розацеа, 2015). Для сравнительной оценки изменений цитокинов в слёзной жидкости использовали соответствующий материал от условно здоровых лиц — контрольная группа (25 человек).

При сборе анамнеза уточняли обстоятельства возникновения заболевания, проведённое лечение, возможные триггерные факторы, а также наличие сопутствующей патологии глаз. Всем больным проведено комплексное офтальмологическое обследование, включающее визометрию, авторефрактометрию, кератометрию, компьютерную периметрию, пневмотонометрию, ультразвуковые исследования (эхобиометрию, эхоскопию), биомикроскопию, офтальмоскопию.

Материалом для иммунологического исследования служила слёзная жидкость, взятая у пациентов на 3, 7 и 30-е сутки в период терапии и после неё. Оценивали содержание цитокинов (IL-1β, IL-8, IFN-α, IL-2, IL-10) методом иммуноферментного анализа с помощью тест-системы ООО «Цитокин» (Санкт-Петербург) на анализаторе ASCENT (Финляндия). Для расчёта статистических показателей с определением t-критерия Стьюдента использовали программы Microsoft Excel и пакет прикладных программ STATISTICA 6.0.

Криотерапию век выполняли контактной аппликацией объёмного элемента (адаптированного к работе на веках) из пористопроницаемого никелида титана (положительное решение на изобретение № 2 018 122 196), охлаждённого в жидком азоте, с экспозицией 5–7 секунд в движении катка и кратностью повторений 4–5 за сеанс на каждое веко, в сочетании с крио стимуляцией кожи лица инструментом из пористопроницаемого никелида никелида титана в виде катка — подвижного рабочего элемента. Длительность одной процедуры, включающей обработку век обоих глаз и кожи лица, составляла 5–7 минут. Лечение проводили ежедневно или через день в количестве 5–10 процедур на каждый глаз в амбулаторных условиях, состояние век контролировали на щелевой лампе фирмы Karl Zeiss (Германия). Состояние кожного покрова отслеживали при помощи фотоконтроля. Местную анестезию не применяли. Из микроинструментов использовали стерильный анатомический микропинцет, автономный криоаппликатор из пористопроницаемого никелида титана (Россия), адаптированный к работе на придаточном аппарате глаза, а также аппарат Дьюара (Россия), заполненный жидким азотом. Криоинструмент стерилизовали в день криотерапии в системе STERRAD^® NX (США) с последующим применением жидкого азота.

После процедур использовали спиртовой раствор валокордина для наружной обработки краёв век два раза в день в течение 2 недель. Лабораторные исследования (акарограмма, посев с конъюнктивы), пробу Ширмера проводили у всех пациентов в динамике. Фотодинамическое наблюдение осуществляли на фотощелевой лампе Topcon (Япония), оснащённой системным компьютерным блоком и специализированным программным обеспечением.

В группе сравнения из известных протокольно применяемых средств и способов лечения использовали блефарогель и обработку краёв век спиртовым раствором валокордина два раза в день. В сроки наблюдения системную терапию не проводили.

Все исследования выполняли в соответствии с Хельсинской декларацией ВМА (2000) и протоколом Конвенции Совета Европы о правах человека и биомедицине (1999). Критерием включения было добровольное согласие пациентов на лечение. Исследование одобрено этическим комитетом КубГМУ: заключение этического комитета — протокол № 30, дата заседания 17.09.2014.

Результаты и обсуждение

Показано, что при соприкосновении рабочей части криоинструмента с поражёнными тканями происходит резкое (ударное) холодовое воздействие, в том числе локализованное в месте контакта с возбудителем, и слабо пенетрирующее на окружающие здоровые ткани. Температура наконечника устройства в зоне контакта с поверхностью кожи составляет –100–120 °C, и, несмотря на условия сверхнизкой температуры, при экспозиции, измеряемой секундой, создаётся терапевтический эффект криолечения. По данным акрограммы у пациентов, получавших курс криостимуляции век с увеличением количества процедур, наблюдалось уменьшение числа особей клеща Demodex (с 9–10 клещей на 8 ресницах до 1–2 клещей на 12 ресницах) и яиц. Многие взрослые особи были разрушены или неподвижны, нимфы разорваны и скручены. По окончании терапии констатировано исчезновение клещей в зоне придаточного аппарата глаза. На этом фоне отмечено улучшение субъективных ощущений: исчезали зуд, жжение в области век, чувство «песка» и боль в глазу. В результате крио генного лечения в отдалённые сроки (1–1,5 месяца и более) не наблюдалось ломкости и выпадения ресниц, отсутствовали мелкие гнойнички по свободному краю век, дистрофические изменения луковиц, чешуйчатые неровности, шероховатости стержней ресниц, депигментация и муфтообразные утолщения. Состояние кожи лица у пациентов с розацеа после криостимуляции значительно улучшилось, максимальный эффект наблюдался после 10 процедур (рис. 1). Отмечено купирование воспалительной реакции роговицы, поражённой розацеа-кератитом на фоне криотерапии век, состоящее также в уменьшении неоваскуляризации роговицы (рис. 2). Лечебный противовоспалительный эффект обоснован более мягким щадящим опосредованным через конъюнктиву век воздействием холода на ткани роговицы, стимулирующим регенеративные возможности повреждённых тканей.

 

Рис. 1. Состояние кожи лица у пациентки Г., 58 лет, с розацеа (а) и через 7 дней после проведения курса криотерапии № 10 (b)

Fig. 1. Facial skin condition of Patient G., aged 58, with rosacea (a), and after 7 days of cryotherapy treatment No. 10 (b)

 

Рис. 2. Состояние роговицы у пациентки С., 24 года, с розацеа-кератитом до криотерапии (а) и после проведения курса криостимуляции век № 10 (b)

Fig. 2. Condition of cornea in Patient C., aged 24, with rosacea-keratitis before cryotherapy (a), and after the course of eyelid cryostimulation No. 10 (b)

 

При сравнительной оценке криостимуляции и традиционной терапии установлено, что при исходно высоком содержании провоспалительного IL-8 уже в ранние сроки после криостимуляции (через 3 суток) отмечается снижение его локальной концентрации в 1,13 раза, тогда как на 3-и сутки после традиционной терапии уровень содержания в слёзной жидкости IL-8, напротив, возрастал в 1,3 раза относительно исходного. В дальнейшем наблюдался сходный характер изменения локального уровня IL-8 в сравниваемых группах в виде более выраженного его снижения при использовании криостимуляции (в 1,3 раза на 7-е сутки и в 1,8 раза на 30-й день мониторинга).

Определение некоторых про- и противовоспалительных цитокинов в слёзной жидкости пациентов с блефаритом продемонстрировало высокую патогенетическую значимость IL-8, уровень которого в 14 раз превышал таковой у практически здоровых лиц. Обращает на себя внимание достоверное снижение провоспалительного IL-1β (в 1,4 раза) и тенденция к снижению IFN-α, IL-2 и IL-10, что отражает существенный дисбаланс в системе локальных цитокинов при данном патологическом процессе (табл. 1).

 

Таблица 1. Изменение локального содержания цитокинов в слёзной жидкости пациентов с блефаритом в динамике после криостимуляции (М ± м)

Table 1. Change of local cytokine contents in lacrimal fluid in patients with blepharitis in the dynamics after cryostimulation (М ± м)

Группа	IFN-α, пкг/мл	IL1-β, пкг/мл	IL-2, пкг/мл	IL-8, пкг/мл	IL-10, пкг/мл	IL-2/IL-10, у. е.
Блефарит, до лечения, n = 65	7,69 ± 0,83	0,94 ± 0,12	1,35 ± 0,08	157,8 ± 11,32*	10,76 ± 0,98	0,13 ± 0,04
Через 3 дня после КС, n = 34	14,31 ± 1,02*^	0,98 ± 0,09	1,69 ± 0,15	139,93 ± 11,54*	8,86 ± 0,76	0,20 ± 0,03
Через 3 дня после ТТ, n = 31	2,11 ± 0,19*^	0,84 ± 0,04	0,99 ± 0,07^	205,13 ± 15,72*^	13,45 ± 1,12^	0,07 ± 0,003
Через 7 дней после КС, n = 34	14,51 ± 0,95*^	0,99 ± 0,04	2,43 ± 0,21*^	125,17 ± 10,46*^	2,54 ± 0,22*^	0,96 ± 0,05
Через 7 дней после ТТ, n = 31	0,61 ± 0,05*^	0,50 ± 0,02*^	1,04 ± 0,05	175,80 ± 15,22*^	14,54 ± 1,11^	0,07 ± 0,003
Через 30 дней после КС, n = 34	14,42 ± 1,12*^	0,98 ± 0,07	2,47 ± 0,22^*	87,53 ± 7,94*^	9,56 ± 0,45	0,26 ± 0,02^*
Через 30 дней после ТТ, n = 31	7,70 ± 0,52	1,03 ± 0,06	1,15 ± 0,06	120,50 ± 10,84*^	11,10 ± 0,85	0,10 ± 0,03
Здоровые (контроль), n = 25	8,40 ± 0,75	1,29 ± 0,15	1,75 ± 0,21	11,30 ± 2,90	11,77 ± 0,98	0,15 ± 0,06
Примечание: * достоверность отличий от контроля (р < 0,02, р < 0,01), ^ достоверность отличий от исходного уровня; КС — криостимуляция; ТТ — традиционная терапия.

 

При оценке провоспалительного IL-1β в динамике после криостимуляции и традиционного лечения не было замечено достоверных изменений, однако после криостимуляции прослеживалась тенденция к возрастанию величины данного провоспалительного цитокина, а при традиционной терапии — снижение, наиболее выраженное на 7-е сутки наблюдения. Достоверное увеличение содержания в слёзной жидкости IFN-α и IL-2 в динамике после криостимуляции может свидетельствовать об адекватной активации клеточного звена иммунитета при взаимодействии с антигенами клещей, а также об усилении механизмов регенерации. Традиционная терапия сопровождалась изменениями противоположного характера в виде снижения содержания данных цитокинов в слёзной жидкости пропорционально срокам наблюдения.

Терапевтическое использование автономного криоаппликатора, изготовленного из пористопроницаемого никелида титана, позволяет добиваться прогрессирующего снижения уровня противовоспалительного IL-10, наиболее выраженного на 7-е сутки наблюдения (в 4 раза относительно исходного уровня), что свидетельствует о поляризации баланса Th1/Th2-цитокинов в сторону усиления Th1-цитокина (IL-2) в противовес Th2-цитокину (IL-10), необходимой для активации клеточного иммунитета. Расчёт баланса Th1/Th2 по основным цитокинам (IL-2/IL-10) подтверждает данный характер изменений и свидетельствует о прогрессирующем усилении активности цитотоксических реакций в клеточном иммунитете, адекватных для данного патологического процесса. Так, соотношение IL-2/IL-10 было увеличено после крио терапии в 1,5 раза (на 3-и сутки), в 7,4 раза (на 7-е сутки) и в 2 раза (на 30-е сутки) (см. табл. 1).

Содержание в слёзной жидкости пациентов с блефаритом провоспалительного монокина IL-1β не является диагностически значимым признаком, так как в ранние и поздние сроки наблюдения после криотерапии и после традиционной терапии не было отмечено достоверного изменения его уровня (рис. 4). Автономный крио аппликатор, изготовленный из пористопроницаемого никелида титана, создаёт условия для запуска ускоренного механизма регенерации за счёт достоверного усиления локальной продукции IFN-α и IL-2, а также снижения противовоспалительного IL-10 и провоспалительного IL-8, тогда как при традиционной терапии происходят изменения противоположного характера (рис. 3, 4).

 

Рис. 3. Динамика содержания IFN-α и IL-2 в слёзной жидкости пациентов с блефаритом через три дня («крио-3») и 30 дней («крио-30») после криотерапии и в сравнении с традиционной терапией («ТТ-3», «ТТ-30»)

Fig. 3. Dynamics of IFN-α and IL-2 content in lacrimal fluid of patients with blepharitis 3 days (“Cryo-3”) and 30 days (“Cryo-30”) after cryotherapy and compared to conventional therapy (“CT-3”, “CT-30”)

 

Рис. 4. Динамика содержания IL-1, IL-10, IL-8 в слёзной жидкости пациентов с блефаритом через три дня («крио-3») и 30 дней («крио-30») после криотерапии в сравнении с традиционной терапией («ТТ-3», «ТТ-30»)

Fig. 4. Dynamics of IL-1, IL-10, and IL-8 contents in lacrimal fluid of patients with blepharitis 3 days (“Cryo-3”) and 30 days (“Cryo-30”) after cryotherapy and compared to conventional therapy (“CT-3, “CT-30”)

 

Оценка содержания цитокинов у пациентов с розацеа-блефаритом позволила выявить их локальный дисбаланс, указывающий на наличие нарушений среди существующих взаимосвязей на местном уровне иммунной защиты глаза, следствием чего может стать нарушение процессов регенерации.

Анализ полученных данных в целом свидетельствует о высокой клинико-иммунологической эффективности криотерапии век у пациентов при заболевании офтальморозацеа с использованием автономного криоаппликатора из пористопроницаемого никелида титана.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии необходимости раскрытия финансовой поддержки или конфликта интересов в отношении данной публикации. Все авторы сделали эквивалентный вклад в подготовку публикации.

Об авторах

Марина Моссовна Тлиш

ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: tlishmm@mail.ru

д-р мед. наук, профессор кафедры дерматовенерологии, врач высшей квалификационной категории

Россия, Краснодар

Наталья Владиславовна Колесникова

ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: troickaya@rambler.ru

д-р биол. наук, профессор кафедры иммунологии, аллергологии и лабораторной диагностики ФПК и ППС

Россия, Краснодар

Виктор Эдуардович Гюнтер

НИИ медицинских материалов и имплантатов с памятью формы

Email: 89138641814@mail.ru

д-р тех. наук, профессор, заслуженный деятель науки Российской Федерации, директор

Россия, Томск

Алексей Николаевич Стеблюк

ФГАУ НМИЦ МНТК «Микрохирургия глаза им. акад. С.Н. Фёдорова» Минздрава России

Email: steblyuk@bk.ru

врач-офтальмолог, канд. мед. наук, врач высшей квалификационной категории

Россия, Краснодар

Екатерина Сергеевна Марченко

НИИ медицинских материалов и имплантатов с памятью формы

Email: marchenko84@vtomske.ru

канд. физ.-мат. наук

Россия, Томск

Марина Евгеньевна Шавилова

ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: marina@netzkom.ru

врач-дерматовенеролог, ассистент кафедры дерматовенерологии

Россия, Краснодар

Анна Алексеевна Церковная

ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер № 1» Минздрава Краснодарского края

Email: 5247024@gmail.com

врач-онколог, диспансерно-поликлиническое отделение

Россия, Краснодар

Список литературы

Дополнительные файлы