Анализ механизмов регенерации при аутотраснлантации

Обложка


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Поиск эффективных и доступных методов стимуляции регенеративных процессов в восстановительной медицине является приоритетной задачей. Значительный интерес представляют тот вид биостимуляции, за счет которого происходит активация метаболических и репаративных процессов всего организма в целом.

Цель. Обобщение актуальных литературных данных о возможных механизмах биостимуляции при трансплантации собственных тканей организма. На основании результатов обзора литературы показано, что в настоящее время остается множество дискутабельных вопросов, связанных с клеточными и молекулярными механизмами, лежащими в основе межмолекулярного взаимодействия на этапе регенерации. Эффекты стимулирующего действия аутотрансплантата, как в зоне самого трансплантата, так и в организме в целом, могут быть обусловлены медиаторами и сигнальными молекулами, которые выделяются при разрушении тканей аутотрансплантата, его перифокальной области и биологическими активными веществами, продуцируемыми иммунокомпетентными и стволовыми клетками.

Заключение. Тканевые трансплантаты могут выступать в качестве индукторов выработки биологически активных веществ и активаторов иммунных и стволовых и/или стромальных клеток. Последние, в свою очередь, являются продуцентами ряда химических медиаторов, необходимых при полноценной регенерации. Поэтому, одним из перспективных методов стимуляции регенеративных процессов является трансплантация собственной ткани. Этот метод отличается простотой, эффективностью и доступностью, что вызывает повышенный интерес и требует дальнейшего исследования.

Полный текст

В современной восстановительной медицине происходит активная разработка и поиск методов, направленных на стимуляцию процессов регенерации поврежденной ткани. При этом, данные методы должны обладать рядом свойств, таких как доступность и эффективность. В этом разрезе вызывает определенный интерес такой вид биологической стимуляции тканей, при которых происходит активация метаболических и репаративных процессов всего организма в целом. Использование этих методов открывает широкие перспективы современной клинической медицины. Исходя из этого, к одной из актуальной и приоритетной задачи можно отнести поиск, разработку и внедрение такой стратегии, которая позволила бы устранить патологические процессы в организме, связанные с разрушением ткани и способствовала решению задачи по устранению патологических нарушений в организме, вызванных этими процессами, а также приводила к эффективному полноценному восстановлению ткани.

Целью данной работы явился анализ возможных механизмов стимуляции ткани, обусловленной применением аутотрансплантации.

Достижения современной науки позволили разработать ряд экспериментальных методик, в основе которых лежит применение ростовых факторов стволовых клеток, полученных из различных аллотрансплантатов (плацентарных, дермальных, амниотических и др.) [1, 2], которые способны оказывать биостимулирующее влияние. Вместе с тем, данные методики имеют ряд существенных ограничений, что препятствует их широкому клиническому применению. Эти ограничения обусловлены тем, что применение факторов роста как аллотрансплантатов, так и стволовых клеток, зачастую приводит к развитию тяжелых осложнений, связанных с иммунным конфликтом, канцерогенезом, а также возникновению различных инфекций [3, 4]. В тоже время, имеется методики, которые могут предотвратить развитие столь тяжелых и нежелательных последствий. К таким методикам можно отнести применение пересадки собственных тканей организма, в частности кожи. Существенным достоинством данного метода, помимо устранения вышеописанных нежелательных эффектов и последствий, следует отнести и тот факт, что аутотрансплантация кожи способствует активации процессов репарации и метаболизма. Механизмы данных процессов будут рассмотрены и описаны ниже.

Основные эффекты тканевой терапии. Согласно ряду проведенных исследований, представленных в литературе, использование препаратов, полученных из различных тканей, способно оказывать антитоксическое, гепатопротекторное действие [5-9]. Кроме того, эти препараты улучшают восстановление поврежденных тканей и процессы, связанные с микроциркуляцией. Установлено, что аутотрансплантант способен оказывает системное влияние на резидентные ткани в том месте, где он был пересажен, а также приводить к изменениям, связанным с структурно-функциональными перестройками всего организма. Так, при изучении биологической активности трансплантатов основатель первого в Европе тканевого банка R. Klen, обнаружил (1961) стимулирующее влияние на репаративные процессы со стороны тканевого ложа [8, 10].

В целом, выбор собственной кожи в качестве тканевого трансплантата объясняется простотой и безопасностью его получения. Кроме того, кожа и подкожная жировая клетчатка – это набор иммунных и стволовых (стромальных) клеток.

Альтерация и воспаление как механизм системных стимулирующих эффектов регенерации. После пересадки собственной ткани в зоне трансплантации происходит альтерация. Данный процесс затрагивает как сам трансплантат, так и зону вокруг его пересадки, что активизирует процессы заживления. Процесс альтерации приводит к усилению продукции различных сигнальных молекул, которые направляются к патологическому очагу. Усиление выработки сигнальных молекул приводит к воздействию не только местных изменений, но и мобилизует весь организм в целом. Несомненным остаётся тот факт, что основными компонентами любого процесса заживления ткани являются клетки. В том случае, когда процесс регенерации происходит за счет применения трансплантата, патофизиологические механизмы восстановления поврежденной ткани происходят за счет участия в данном процессе клеток как самого трансплантата, так и клеток близлежащих тканей. Кроме того, данный процессе не обходится без участия клеток из отдаленных источников всего организма, например, клеток костного мозга. Несомненным остается тот факт, что любое повреждение тканей сопровождается нарушением целостности кровеносных сосудов различного калибра. Повреждение сосудов приводит к активации каскада свертывающей системы, важная роль в которой отводится агрегации тромбоцитов и образованию тромба из фибриногена. При этом, сам по себе фибрин обладает выраженным стимулирующим влиянием, являясь временным матриксом для мигрирующих клеток [11].

По мнению некоторых авторов, стимулирующее влияние связано с присутствием в сгустке фибрина значительного количества тромбоцитов, продуцирующих фибробластические пролиферативные факторы, цитокины, простагландины, тромбоксан, хемотаксические факторы, биогенных амины, коллагеназу и ее ингибиторы. К факторам, усиливающим хемотоксический фактор [11] и способствующим активизации окружающих клеток, можно отнести: тромбоцитарный (PDGF), эпидермальный (EGF) и трансформирующие факторы роста (TGF-α и TGF-β), факторы роста фибробластов (bFGF) и сосудистого эндотелия (VEGF), цитокины (CXCL4 и RANTES), и стромальный фактор (SDF-1). В ряде исследований представлено, что в воспалительном очаге включается система терапевтического потенциала SDF-1 / CXCR4. Именно эта система направляет в зону поражения клетки иммунной системы, такие как нейтрофилы, моноциты и лимфоциты [11-13].

Стимулирующие эффекты макрофагов. Известно, что любое повреждение структур живой системы приводит к развитию стрессовой реакции. Это объясняет тот факт, что поврежденные и погибшие клетки ткани трансплантата и перифокальной области после пересадки ткани продуцируют так называемые DAMP (damage-associated molecullar pattern) и стресс-зависимые молекулы SAMP (stress-associated molecular pattern). Эти эндогенные «молекулы опасности» активируют сигнальные механизмы, ведущие к развитию воспалительного процесса [14]. Одними из основных клеток, которые способствуют определению эффективности воспаления, определяют эффективность воспалительной стадии при регенеративном процессе, являются макрофагальные клетки. Кроме того, ряд исследователей [8, 15] считают, что факторами, влияющими на характер межклеточных взаимодействий, являются фенотип макрофагов, их активность и зрелость. Помимо усиления фагоцитоза, эти клетки могут образовывать колониестимулирующий фактор (GM-CSF), который относится к цитокинам и проявляется стимуляцией гемопоэтических клеток, находящихся в костном мозге. К важнейшим факторам можно также отнести продуцируемые макрофагами PDGF, TGF-β, EGF, SDF-1, VEGF и инсулиноподобный фактор роста (IGF-1). Кроме того, макрофаги участвуют в секреции таких важных цитокинов, таких как фактор некроза опухолей альфа (TNF-α), интерлейкины 1 и 6 (IL-1 / 6). Данные цитокины способствуют усилению миграции к очагу воспаления иммунных клеток.

Стимулирующие эффекты тучных клеток. Исходя из данных, представленных в современной литературе, кожный покров содержит большое количество тучных клеток. Как известно, одним из свойств тучных клеток является способность усиливать регенеративные процессы, и, как следствие, ускорять заживление раны [16-18]. Патофизиологический механизм стимулирующего действия тучных клеток, которые находятся как в самом трансплантате, так и в окружающих тканях, может быть объяснен выработкой модуляторов и медиаторов воспаления, таких как гистамин, химаза, триптаза, гидролаза, пептидаза, гепарин, цитокинов. Кроме того, происходят процессы пролиферации и миграции клеток [17]. Показано, что при дегрануляции тучные клетки высвобождают большого количества ростовых факторов, особенно NGF, стимулирующих рост близлежащих аксонов [11].

Активация иммунокомпетентных клеток. После пересадки аутотрансплантата кожи пересаженная ткань начинает выделять различного вида биостимуляторы. Воздействие биологически активных веществ приводит к воспалению, вызванному  альтерацией. Воспаление активизирует иммунокомпетентные клетки, медиаторы воспаления, факторы роста и разнообразные подобные вещества.

Воспаление является необходимым процессом, направленным на устранение причины повреждения ткани и развитие системного ответа. Одной из функций системы врожденного иммунитета является распознавание повреждающего агента. Для реализации этой функции на поверхности клеток врожденного иммунитета тканей трансплантата и перифокальной области: тучных, макрофагов, базофилов, нейтрофилов, натуральных киллеров, эозинофилов, дендритных клеток, - расположены рецепторы PRR [14, 19]. Клетки врожденного иммунитета передают информацию путем стрессорного воздействия на молекулярные сигналы клеток, связанных с адаптивным иммунитетом, к которым относятся Т- и В-лимфоциты [20]. Последние продуцируют факторы (цитокины и иммуноглобулины), которые, попадая в кровь, влияют на созревание эффекторных популяций, а также влияют на повышение фагоцитирующей и миграционной активности клеток врожденного иммунитета (в особенности макрофагов).

Биостимулирующий эффект стволовых (стромальных) клеток. В процессе регенерации поврежденных тканей биостимулирующий эффект может быть связан с воздействием резидентных и мобилизованных стволовых клеток, которые образуются как в ткани аутотрансплантата, так и в окружающих тканях. Помимо этого, в данный процесс вовлекаются клетки из отдаленных источников самого организма, мобилизующиеся в ответ на воспаление. Немаловажным фактором, способствующим активации стволовых клеток, является гипоксия. Активация стволовых клеток, вызванная гипоксий, приводит к усилению регенеративного потенциала [5]. Процесс тканезамещения напрямую зависит от противовоспалительного потенциала клетки. Соответственно, чем более выражены эти потенциалы в клетках, тем эффективнее и скоординированнее будет протекать процесс заживления. К клеткам, обладающим такими свойствами, можно отнести клетки-предшественники мезенхимального происхождения. Данные клетки являются незаменимыми участниками репаративных процессов адаптации глубокого резерва [21].

Мезенхимальные стволовые клетки (МСК) относятся к тем клеткам, которые имеют высокую способность к дифференцировке. Помимо этого, они быстро мигрируют в зону повреждения. В результате проведенных клинических исследований было установлено, что у МСК имеются паракринные эффекты, что проявляется способностью выделять факторы, действующие как сигналы для окружающих клеток, и заставляет их изменять свое поведение, чтобы инициировать процесс регенерации. Также они могут проявлять и имунносупрессивные свойства. Данные клетки активизируются при воздействии сигнала, поступающего извне, и восстанавливают как структуру ткани, так и ее функцию [21, 22].

МСК и фибробласты секретируют в межклеточное пространство фибронектин, коллаген, гликозаминогликаны и протеогликаны. Они экспрессируют внеклеточные протеазы, благодаря которым ремоделируется архитектура фибринового каркаса с образованием сначала грануляционной ткани, которая затем постепенно замещается коллагеновым матриксом. Проведенный анализ литературных источников, свидетельствует о том, что МСК в кооперации с другими клетками регулируют подавляющее большинство механизмов, способствующих восстановлению тканей. В исследованиях с использованием допплерографии при введении МСК из жировой ткани в ишемизированную конечность иммунодефицитной мыши линии Nude было отмечено улучшение состояния конечности и увеличение скорости кровотока [11]. В ряде исследований было продемонстрировано, что трансплантация белой жировой ткани оказывает стимулирующее влияние, связанное с кумулятивным действием стволовых клеток, входящих в ее состав, на процессы регенерации в зоне трансплантации. Эта характерная особенность стволовых клеток жировой ткани обусловливается ее значительной эндокринной активностью, связанной с секрецией FGF (фактор роста фибробластов), VEGF (фактор роста эндотелия сосудов), TGFβ (трансформирующий фактор роста β), IGF (инсулиноподобный фактор роста), PDGF (тромбоцитарный фактор роста), ЩФ (щелочная фосфомоноэстераза). ЩФ, являясь одним из маркеров стволовых клеток, обладает индуктивным действием на морфогенетические процессы организма, стимулирует ангиогенез [14, 22].

В связи с вышесказанным, дегенерация кожного трансплантата может оказывать стимулирующее влияние на морфогенетические потенции регенеративного процесса посредством продукции широкого спектра ростовых факторов и ЩФ [22]. S.K. Kang, et al. (2003) указывают на высокий дифференциальный потенциал стволовых клеток жировой ткани. Данные клетки могут проходить дифференцировку как в мезенхимальные, так и немезенхиальные клетки [22, 23].

В ряде экспериментов при изучении секреторных и метаболических функций стромальных клеток, полученных из ткани жира, особое внимание было уделено функции регенерации, что можно связать с так называемым комплексом «стволовых и прогениторных» клеток, которые находятся в жировой ткани (adipose-derived stem cells, ADSCs) [23-30]. Данные клетки были получены в 2001 г. Они способны проходить дифференцировку в различных направлениях, что является их особенностью [30]. Авторы показали, что ADSCs способны секретировать клетки цитокинового профиля. К ним можно отнести такие факторы, как ангиогенный, антиоксидантный и иммуносупрессивный: сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), трансформирующий фактор роста (TGF), фактор роста гепатоцитов (HGF), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), фактор роста плаценты (PlGF) и основной фактор роста фибробластов (bFGF) в высоких концентрациях, что приводит к стимуляции миграции эндотелиальных клеток сосудов, их пролиферации и дифференциации [1, 17, 22, 23, 28-29].

Иммунорегуляция и паракринная активация МСК. Опираясь на ряд работ, представленных в литературе [23, 25], можно смело утверждать, что не все стволовые клетки кожи обладают одинаковым пролиферативным потенциалом. Как показывают исследования, наибольший потенциал к пролиферации заложен в клетках волосяного фолликула, особенно области утолщения, выпуклости (англ. bulge). Согласно данным литературы [23, 27], именно в данной области сосредоточено около 95% стволовых клеток волосяного фолликула. Эти клетки участвуют в заживлении раны, а затем исчезают из межфолликулярного эпителия. Механизм восстановления поврежденной ткани обусловлен митотическим делением и миграций на поверхность раны потомков стволовых клеток bulge. Кроме того, в настоящее время известно [31], что на поверхности МСК располагаются экспрессированные Toll-подобных рецепторы, основная функция которых – распознавание молекул поврежденных клеток и тканей (РАМР и DAMP). Усиление активности данных рецепторов при запуске механизмов воспаления приводит к миграции МСК к очагу воспаления, где данные клетки способствуют секреции цитокинов, направленных на подавление воспаления. К ним относятся IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α, IFN-γ, а также некоторые хемокины, например, ССL2, CXCL9, CXCL10 и CXCL11. Воздействуя паракринно на иммунную систему, в т.ч. клетки, которые несут специфические рецепторы для этих лигандов, они способствуют стимуляции направленной миграции нейтрофил, моноцитов, а также клеток иммунной защиты (из которых наиболее важны натуральные киллеры) к воспалительному очагу. МСК, таким образом, создают провоспалительное микроокружение и привлекают в зону повреждения различные иммунокомпетентные клетки.

Помимо вышеописанных клеток, такими же регенеративными свойствами наделены и некоторые из потомков эмбриональных стволовых клеток, которые находятся в костном мозге. К ним можно отнести мультипотентные гематопоэтические клетки, которые могут превращаться в дальнейшем в различные формы лейкоцитов (в т.ч. эндотелиальные клетки-предшественники) [11, 32]. Активация клеток иммунной системы, мигрирующих в очаг воспаления, вызванной альтерацией и гипоксией тканей, ведет к выделению большого спектра провоспалительных факторов, в т.ч. цитокинов: TNF-α, IFN-γ и IL-1. При воздействии этих цитокинов МСК продуцирует факторы, подавляющие воспалительные реакции и, в частности, супрессию активации иммунокомпетентных клеток [11, 33, 34]. МСК оказывают воздействие на дендритные клетки, способствуют подавлению пролиферации активных иммунных клеток из класса Т-лимфоцитов, что происходит опосредовано. Механизм иммуносупрессорного действия МСК может заключаться в том, что в результате активации Т-лимфоцитов подавляется функция активных Т- и В-лимфоцитов [33]. Механизм взаимодействия между МСК и клетками иммунной системы можно охарактеризовать тем, иммунная система оказывает воздействие на МСК через медиаторы иммунитета (цитокины, хемокины, простагландины и др.), при этом МСК, в свою очередь, также влияют на иммунную систему.

Помимо перечисленных медиаторов, МСК продуцирует TGF-β, а также участвуют в образовании оксида азота, индуцируемого NO синтазой (iNOS) [35]. Эти молекулы могут выступать как потенциальные иммунносупрессоры. Многочисленные паракринные эффекты МСК проявляются практически на каждой стадии процесса регенерации. В условиях in vivo свойства МСК подавлять иммунитет обусловлены количественным составом клеток, которые были вовлечены в область воспалительной реакции. Кроме потенциальных иммунносупрессоров МСК способны продуцировать также факторы, активизирующие рост клеток, такие как VEGF, HGF, IGF, bFGF, GM-CSF, SCF, SDF-1. Эти молекулы могут быть ассоциированы с антиапоптозными, ангиогенными и антифиброзными эффектами, принимать участие в миграции, пролиферации и дифференцировке фибробластных клеток, которые были рекрутированы в зону воспаления прогениторных клеток [36]. Именно этим факторам отводится важная роль в репарации, особенно на начальных этапах.

Необходимым условием эффективной регенерации, неспособной проходить в условиях гипоксии, является восстановление кровоснабжения поврежденного участка. Стимулом к ангиогенезу в условиях снижения насыщения кислородом тканей в области трансплантата может быть уменьшение парциального давления кислорода. Мишень, на которое направлено это воздействие, – клетки эндотелия. Например, гипоксия, воспаление и механическое растяжение поврежденных тканей, активируют транскрипционный фактор-1 (HIF-1), вызывая экспрессию ангиогенных факторов, что ведет к стимуляции ангиогенеза. Направленная миграция циркулирующих эндотелиальных предшественников является ключевым этапом в формировании новых сосудов в зоне повреждения [38, 39].

На группе белых крыс было продемонстрировано, что использование аутотрансплантата полнослойного кожного лоскута (АТПКЛ) в условиях нарушенной иннервации оказывает выраженное биостимулирующее воздействие на микроциркуляторное русло и способствует более интенсивному структурному и функциональному восстановлению нервных волокон после их повреждения [10]. Регенеративное действие и дистантный стимулирующий эффект на систему микроциркуляции осуществляется благодаря стимуляции выработки нейротрофина-3 и факторов роста эндотелия сосудов, которые способствуют привлечению эозинофилов, макрофагов и лимфоцитов в зону АТПКЛ и окружающих тканей [10, 40, 41].

Активация регуляторных пептидов при регенерации. Можно предположить, что одним из механизмов биостимулирующего эффекта была пептидергическая регуляция, вызванная повреждением тканей. Одной из групп клеточных медиаторов, которые могут секретироваться поврежденными тканями перифокальной области и самого кожного лоскута являются цитомедины, которые также как и цитокины относятся к группе регуляторных пептидов.

Многочисленные исследования показали, что эти соединения химической регуляции отвечают за поддержание гомеостаза в многоклеточном организме. Установлено, что цитомедины представляют собой полифункциональные и плейотропные комплексы щелочных полипептидов с относительно небольшой молекулярной массой. Они были идентифицированы во всех органах и тканях. В экспериментальных исследованиях подтверждена их способность индуцировать дифференцировку полипотентных клеток. Так, добавление регуляторных пептидов к полипотентным клеткам эктодермы в экспериментальной модели приводило к возникновению различных тканей [43, 44]. Помимо этого, эти биорегуляторы, называемые истинными трансмиттерами, воздействуют непосредственно на рецепторы, а возникающая триггерная реакция может вовлечь в этот процесс вторичных и третичных посредников с увеличением количества вариантов возможных эффектов в геометрической прогрессии [45]. Изучение этой группы соединений показало, что они являются пептидергическими регуляторами: определяют статус межклеточного взаимоотношения в системе иммунитета, регулируя соотношение Т- и В-лимфоцитов, могут влиять на гуморальное звено системы иммунитета, угнетают перекисное окисление липидов (ПОЛ), стимулируют репаративные и обменные процессы. Кроме того, они «пробуждают» регионарные стволовые клетки, активируют процессы восстановления клеток, оказывают влияние на процесс передачи генетической информации и многое другое [46]. Биологический механизм воздействия цитаминов можно объяснить ускорением дифференцировки стволовых клеток в тканях и активизацией их перехода в более зрелую форму. Одновременно с этим они участвуют в регулировке обменных процессов. В результате, возникают клеточные популяции, которые являются физиологически нормальными и, при этом, в них происходит оптимальный обмен веществ [47, 48].

Таким образом, эти вещества пептидной природы, выделяемые клетками трансплантата и окружающих тканей, способны оказывать как локальные тканевые, так дистанционные (путем химического процессинга, циркулируя с током крови) эффекты в организме [43]. Еще одним возможным механизмом биостимулирующего эффекта было изменение иммунного ответа путем уравновешивания воспалительного каскада реакций организма в операционных зонах трансплантата и нейрорафии периферического нерва, что, в свою очередь, повлекло сдерживание чрезмерной активности клеток иммунной системы, которое могло бы привести к разрушению внеклеточного матрикса и угнетению регенеративных процессов.

Феномен прекондиционирования тканей. Одним из эффектов, который способствует стимуляции и, как следствие, приводит к улучшению восстановления поврежденной ткани, обусловленной тяжелой травмой, является феномен прекондиционирования тканей. Воздействие данного явления можно сравнить с воздействием стресса [49]. При пересадке собственного лоскута кожи происходит дистантное прекондиционирования ткани, на фоне нейрорафии.

Данный феномен заключается в создании небольших временных эпизодов ишемизации ткани, не связанной с основным органом. Это приводит к усилению поступления различных биологических активных веществ из ишемизированной ткани и стимуляции процессов восстановления тканей [41, 49-54].

В литературе приводится эксперимент с двумя раневыми каналами (зона трансплантата и нейрорафия периферического нерва), каждый из которых имел свои собственные резидентные клетки, в т.ч. и макрофаги с потенциалом, направленным на полноценную регенерацию. В этом эксперименте тип иммунного ответа был модифицирован - наблюдалось ускоренное ограничение зоны воспалительного процесса, ускоренная активация биомеханических и молекулярных сигналов между клетками и экстрацеллюлярным матриксом, активная дифференцировка клеток, быстрое восстановление кровотока, что, в целом, позволило улучшить в т.ч. ангинез и микроциркуляцию. В экспериментальных условиях было доказано, что механизм репативного эффекта АТПКЛ выражается в снижении количества нервных волокон, которые подверглись дегенеравтивным изменениям, проксимальнее места сшивания. Одновременно с этим происходит увеличение количества нервных волокон, прорастающих из проксимального отдела в дистальный. Кроме этого, возрастает скорость реиннервации мышечной ткани, повышается возбудимость нервной ткани и ускоряется проведение импульса.

Стимуляция микроциркуляции может быть связана с поддержанием высокого уровня перфузии ткани, уменьшением гиперчуствительности сосудистой стенки (вследствие ее деиннервации) [41, 42].

Заключение

К одному из самых сложных процессов, происходящих в живом организме, можно отнести восстановление тканей. Его сложность обусловлена тем, что в нем происходит активация многочисленных процессов, механизмов и различных типов клеток. Как результат, в современной науке возникает множество дискутабельных и не решенных до конца вопросов.

Одним из них являются механизмы, которые лежат в основе межмолекулярного взаимодействия, происходящего при восстановлении ткани. Известно, что стимулирующее действие аутотрансплантата (как в зоне самого трансплантата, так и в организме в целом) может быть связано с рядом биологических активных веществ, выделяющихся при разрушении пересаженной собственной ткани, а также продуктами стволовых и иммунокомпетентных клеток.

Исходя из этого, можно сделать вывод, что аутотрансплантат может выступать как стимулятор выработки различных биологически активных веществ и активизировать как иммунные, так и стволовые и/или стромальные клетки. Как известно, стромальные клетки образуются при воздействии ряда химических медиаторов и необходимы для полноценного восстановления ткани.

Следующей важной проблемой является изучение потенциальных возможностей влияния на процессы восстановления ткани различных молекул и сигнальных систем. Понимание этих процессов позволит управлять поведением клеток и регулировать внутриклеточные каскадные реакции. Одним из таких перспективных методов является трансплантация собственной ткани. Применение аутотрансплантации имеет ряд неоспоримых преимуществ: проста использования, доступность и эффективность. Все это вызывает повышенный интерес и требует дальнейшего исследования.

×

Об авторах

Елена Александровна Пронина

ФГБОУ ВО Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского Минздрава России; ФГБОУ ВО Саратовский государственный технический университет им. Ю.А. Гагарина

Email: maslyakov@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-9754-1211
SPIN-код: 8253-3574

д.м.н., доцент, с.н.с. Центральной научно-исследовательской лаборатории; доцент

Россия, Саратов

Владимир Владимирович Масляков

ЧУОО ВО Саратовский Медицинский университет «Реавиз» Минобрнауки России

Автор, ответственный за переписку.
Email: maslyakov@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-0052-9401
SPIN-код: 4232-3811

д.м.н., профессор, зав. научным отделом

Россия, Саратов

Алексей Николаевич Иванов

ФГБОУ ВО Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского Минздрава России

Email: maslyakov@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0003-4061-5221
SPIN-код: 3397-1840
ResearcherId: L-5768-2015

д.м.н., доцент, зав. Центральной научно-исследовательской лаборатории

Россия, Саратов

Татьяна Вячеславовна Степанова

ФГБОУ ВО Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского Минздрава России

Email: maslyakov@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0001-8439-8033
SPIN-код: 2744-9679

м.н.с. Центральной научно-исследовательской лаборатории

Россия, Саратов

Эра Борисовна Попыхова

ФГБОУ ВО Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского Минздрава России

Email: maslyakov@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-7662-4755
SPIN-код: 7810-3930

к.б.н., с.н.с. Центральной научно-исследовательской лаборатории

Россия, Саратов

Список литературы

  1. Петрова Е.С. Восстановление поврежденного нерва с помощью клеточной терапии (фундаментальные аспекты) // Acta Naturae (русскоязычная версия). 2015. Т. 7, №3(26). С. 42-53.
  2. Brosius Lutz A., Barres B.A. Contrasting the glial response to axon injury in the central and peripheral nervous systems // Developmental Cell. 2014. Vol. 28, №1. P. 7-17. doi: 10.1016/j.devcel.2013.12.002
  3. Keilhoff G., Fansa H. Mesenchymal stem cells for peripheral nerve regeneration – a real hope or just an empty promise // Experimental Neurology. 2011. Vol. 232, №3. P. 110-113. doi:10.1016/j. expneurol.2011.09.007
  4. Castellone M.D., Laatikainen L.E., Laurila J.P., et al. Brief report: Mesenchymal stromal cell atrophy in coculture increases aggressiveness of transformed cells // Stem Cells. 2013. Vol. 31, №6. P. 1218-1223. doi: 10.1002/stem.1361
  5. Галимова В.У., Камилов Ф.Х., Газдалиева Л.М., и др. Влияние хирургического лечения пост-травматической субатрофии глаза на уровень оксида азота в плазме крови и слёзной жидкости // Вестник Оренбургского государственного университета. 2007. №78. С. 58-60.
  6. Громова О.А., Торшин И.Ю., Волков А.Ю. Элементный состав препарата Лаеннек и его ключевая роль в фармакологическом воздействии препарата // Пластическая хирургия и косметология. 2010. №4. С. 1-7.
  7. Пасечникова Е.В., Мальцев Э.В., Сотникова Е.П., и др. Препараты тканевой терапии. Ч. 1. Общие положения и список литературы // Офтальмологический журнал. 2011. №3. С. 79-88.
  8. Мулдашев Э.Р., Нигматуллин Р.Т., Галимова В.У., и др. Концепция регенеративной медицины Аллоплант. В сб.: Материалы симпозиума «Новейшие методы клеточных технологий в медицине». Новосибирск; 2014.
  9. Рассохин А.В. Тканевая плацентарная терапия. СПб.; 2014.
  10. Шутров И.Е., Иванов А.Н., Нинель В.Г., и др. Биостимулирующее действие аутотрансплантации полнослойного кожного лоскута на микроциркуляцию в условиях нормальной и нарушенной иннервации // Тромбоз, гемостаз и реология. 2016. №3. С. 469-471.
  11. Ткачука В.А. Стволовые клетки и регенеративная медицина. М.; 2012.
  12. Макаревич П.И., Рубина К.А., Дыйканов Д.Т., и др. Терапевтический ангиогенез с применением факторов роста: современное состояние и перспективы развития // Кардиология. 2015. №9 (55). С. 59-71.
  13. Плеханова О.С., Парфенова Е.В., Ткачук В.А. Механизмы ремоделирования артерий после их повреждения // Кардиология. 2015. №7 (55). С. 63-77.
  14. Bianchi M.E. DAMPs, PAMPs and alarmins: all we need to know about danger // Journal of Leuko-
  15. cyte Biology. 2007. №81. P. 1-5. doi: 10.1189/jlb. 0306164
  16. Монастырская Е.А., Лямина С.В., Малышев И.Ю. М1 и М2 фенотипы активированных макрофагов и их роль в иммунном ответе и патологии // Патогенез. 2008. №4 (8). С. 31-39.
  17. Юшков Б.Г., Черешнев В.А., Климин В.Г., и др. Тучные клетки. Физиология и патофизология. М.; 2011.
  18. Храмцова Ю.С., Арташян О.С., Юшков Б.Г., и др. Влияние тучных клеток на репаративную регенерацию тканей с разной степенью иммунологической привилегированности // Цитология. 2016. №5 (58). С. 356-363.
  19. Stoltz J.F., de I sla N., Li Y.P. Stem Cells and Regenerative Medicine: Myth or Reality of the 21th Century // Stem Cells Internanional. 2015;2015: 734731. doi: 10.1155/2015/734731
  20. Crosby L.M., Waters C.M. Epithelial repair mechanisms in the lung // AJP Lung Cellular Molecular Physiology. 2010. №298. P. 715-731. doi: 10.1152/ ajplung.00361.2009
  21. Barron L., Wynn T.A. Fibrosis is regulated by Th2 and Th17 responses and by dynamic interactions between fi broblasts and macrophages // AJP Gastrointestinal and Liver Physiology. 2010. №300. Р. 723-728.
  22. Гольдберг Е.Д., Дыгай А.М., Зюзьков Г.Н. Гипоксия и система крови. Томск; 2006.
  23. Gurtner G.C., Werner S., Barrandon Y., et al. Wound repair and regeneration // Nature. 2008. №453. Р. 314-321. doi: 10.1038/nature07039
  24. Kang S.K. Improvement of neurological deficits by intractrebral transplantation of human adipose tissue-derived stromal cells after cerebral ischemia in rats // Experimental Neurology. 2003. №2 (183). Р. 355-366. doi: 10.1016/S0014-4886(03)00089-X
  25. Kapur S.K., Katz A.J. Review of the adipose derived stem cell secretome // Biochimie. 2013. №95 (12). Р. 222-853. doi: 10.1016/j.biochi.2013.06.001
  26. Kumar V., Abbas A.K., Fausto N., et al. Tissue Renewal, Regeneration, and Repair. In: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease. Saunders Elsevier; 2009. Р. 79-110.
  27. Парфенова Е.В., Трактуев Д.О., Ткачук В.А. Стромальные клетки жировой ткани: молекулярная характеристика, антигенные свойства и перспективы использования для терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Биология стволовых клеток и клеточные технологии. М.; 2009. №2. С. 4-35.
  28. Мяделец О.Д., Лебедева Е.И., Мяделец Н.Я. Фосфатазопозитивные стволовые клетки кожи крыс при ее посттравматической регенерации в разных условиях нанесения раны // Вестник ВГМУ. 2018. №3 (17). С. 44-57.
  29. Chiellini C., Cochet O., Negroni L., et al. Characterization of human mesenchymal stem cell secretome at early steps of adipocyte and osteoblast differentiation // BMC Molecular Biology. 2008. №9. Р. 26. doi: 10.1186/1471-2199-9-26
  30. Tajiri N., Acosta S.A., Shahaduzzaman M., et al. Intravenous transplants of human adipose-derived stem cell protect the brain from traumatic brain injury-induced neurodegeneration and motor and cognitive impairments: cell graft biodistribution and soluble factors in young and aged rats // Journal of Neuroscience. 2014. №34 (1). Р. 313-326. doi:10.1523/ JNEUROSCI.2425-13.2014
  31. Lee S.C., Jeong H.J., Lee S.K., et al. Lipopolysaccharide preconditioning of adipose-derived stem cells improves liver-regenerating activity of the secretome // Stem Cell Research & Therapy. 2015. №6. Р. 75. doi: 10.1186/s13287-015-0072-7
  32. Веремеев А.В., Болгарин Р.Н., Петкова М.А. Стромально-васкулярная фракция жировой ткани как альтернативный источник клеточного материала для регенеративной медицины // Гены и Клетки. 2016. №1 (11). С. 35-41.
  33. Tomchuck S.L., Zwezdaryk K.J., Coffelt S.B., et al. Toll-like receptors on human mesenchymal stem cells drive their migration and immunomodulating responses // Stem Cell Research & Therapy. 2008. №26. Р. 99-107. doi: 10.1634/stemcells. 2007-0563
  34. Khakoo A.Y., Finkel T. Endothelial progenitor cells // Annual Review of Medicine. 2005. №56. Р. 79-101. doi: 10.1146/annurev.med.56.090203.104149
  35. English K., Barry F.P., Mahon B.P. Murine mesenchymal stem cells suppress dendritic cell migration, maturation and antigen presentation // Immunology Letters. 2008. №115. Р. 50-58. doi:10. 1016/j.imlet.2007.10.002
  36. English K., Ryan J.M., Tobin L., et al. Cell contact, prostaglandin E(2) and transforming growth factor beta 1 play non-redundant roles in human mesen-chymal stem cell induction of CD4+CD25 (High) forkhead box P3+ regulatory T cells // Clinical and Experimental Immunology. 2009. №156. Р. 149-160. doi: 10.1111/j.1365-2249.2009.03874.x
  37. Ren G., Zhang L., Zhao X., et al. Mesenchymal stem cell-mediated immunosuppression occurs via concerted action of chemokines and nitric oxide // Cell Stem Cell. 2008. №2. Р. 141-150.
  38. Singer N.G., Caplan A.I. Mesenchymal stem cells: mechanisms of inflammation // Annual Review of Pathology. 2011. №6. Р. 457-478. doi:10.1146/ annurev-pathol-011110-130230
  39. Muñoz-Descalzo S., de Navascues J., Arias A.M. Wnt-Notch signalling: An in-tegrated mechanism regulating transitions between cell states // Bioessays. 2012. №34. Р. 110-118. doi:10.1002/ bies.201100102
  40. De Donatis A., Comito G., Buricchi F., et al. Proliferation versus migration in platelet-derived growth factor signaling: the key role of endocytosis // Journal of Biological Chemistry. 2008. №283. Р. 19948-19956. doi: 10.1074/jbc.M709428200
  41. Urbich C., Dimmeler S. Endothelial progenitor cells: characterization and role in vascular biology // Circulation Research. 2004. №95. Р. 343-353. doi: 10.1161/01.RES.0000137877.89448.78
  42. Иванов А.Н., Норкин И.А., Нинель В.Г. Особенности изменений микроциркуляции при регенерации седалищного нерва в условиях эксперимента // Фундаментальные исследования. 2014. №4. С. 281-285.
  43. Иванов А.Н., Шутров И.Е., Матвеева О.В., и др. Клеточные механизмы дистантного стимулирующего влияния аутотрансплантированного кожного лоскута на микроциркуляцию // Вестник новых медицинских технологий. 2016. №2 (23). Р. 72-78. doi: 10.12737/20428
  44. Хавинсон В.Х., Анисимов С.В., Малинин В.В., и др. Пептидная регуляция генома и старение. М.; 2005.
  45. Хавинсон В.Х., Земчихина В.Н., Трофимова С.В., и др. Влияние пептидов на пролиферативную активность клеток сетчатки и пигментного эпителия // Бюллетень экспериментальной биологии. 2003. №6 (135). С. 700-702.
  46. Хавинсон В.Х., Кветная Т.В. Регуляторные пептиды и гомеостаз // Российский химический журнал. 2005. №1 (XLIX). С. 111-117.
  47. Кузник Б.И., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Цитомедины: 25-летний опыт экспериментальных и клинических исследований. СПб.; 1998.
  48. Научно-производственной компании "Вит Орган" (Германия). Органопрепараты (биорегулярные пептиды, ревитализаторы, геропротекторы, био-косметика). М.; 2006.
  49. Пленина Л.В., Хрустицкая Л.Б. Лекарственные средства // Вестник фармации. 2007. №2 (36). С. 92-95.
  50. Журавский С.Г., Галагудза М.М., Просвирина М.С., и др. Феномены пре- и посткондиционирования: от старого принципа к новой стратегии терапии // Бюллетень федерального центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова. 2012. №5. С. 17-29.
  51. Манухина Е.Б., Дауни Х.Ф., Маллет Р.Т., и др. Защитные и повреждающие эффекты периодической гипоксии: роль оксида азота // Вестник Российской академии медицинских наук. 2007. №3. С. 25-33.
  52. Лямина Н.П., Карпова Э.С., Котельникова Е.В., и др. Прекондиционирование на этапах инвазивного и восстановительного лечения больных ишемической болезнью сердца // Клиническая медицина. 2015. №3 (93). С. 14-20.
  53. Шляхто Е.В., Баранцевич Е.Р., Щербак Н.С., и др. Молекулярные механизмы формирования ишемической толерантности головного мозга // Вестник Российской академии медицинских наук. 2012. №6 С. 42-50. doi: 10.15690/vramn.v67i6.283
  54. Dong S., Cheng Y., Yang J., et al. expression signature and the role of microRNA-21 in the early phase of acute myocardial infarction // Journal of Biological Chemistry. 2009. №43 (284). Р. 29514-29525. doi: 10.1074/jbc.M109.027896
  55. Jung Y., Ng J., Keating C., et al. Comprehensive evaluation of peripheral nerve regeneration in the acute healing phase using tissue clearing and optical microscopy in a rodent model // PLoS One. 2014. №4 (9). Р. 94054. doi: 10.1371/journal.pone. 0094054

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Пронина Е.А., Масляков В.В., Иванов А.Н., Степанова Т.В., Попыхова Э.Б., 2019

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС77-76803 от 24 сентября 2019 года. 


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах