AN ANALYSIS OF PROBABLE MECHANISMS OF ANTIDEPRESSANT ACTIVITY OF NEURONAL N-METHYL-D-ASPARTATE RECEPTOR BLOCKERS

Full Text

Депрессия - тяжелое инвалидизи-рующее заболевание, поражающее от 6 % до 17 % населения Северной Америки и Европы и имеющее выраженную тенденцию к экспансии. Для лечения данного заболевания за последние более 50 лет разработан ряд групп антидепрессантов, суть действия которых сводится к изменению метаболического кругооборота моноаминов в мозге. Используемые в настоящее время антидепрессанты имеют два существенных недостатка: а) медленное через 2-4 недели развитие терапевтического эффекта; б) терапевтическая эффективность не превышает 50-70 % [18]. В 2000 году американские психиатры опубликовали данные, согласно которым введение субанестетических доз ке-тамина резистентным к общепринятой терапии больным устраняло депрессивную симптоматику через 2 часа после инъекции; терапевтический эффект кетамина продолжался более недели [4]. Спектр фармакологической активности кетамина многообразен, но ведущим эффектом кетамина является блокада рецепторов N-метил-Э-аспартата (НМДА Р). Роль ионотропных НМДА Р в жизнедеятельности мозга чрезвычайно важна. Наряду с АМРА глутаматными рецепторами (АМРА Р) НМДА Р участвуют в генерации ВПСП (возбуждение). Далее, ионные каналы НМДА Р проницаемы для Са2+ и обеспечивают повышение его концентрации в цитоплазме нейронов. При участии Са2+ и через посредство белков постсинап-тического уплотнения НМДА Р запускают ряд сигнальных путей в связи с активацией протеинкиназ и протеинфосфатаз. Нативные НМДА Р - гетеромерные ансамбли, содержащие две облигатные GluN1 субъединицы и две регуляторные GluN2 субъединицы, которые экспрессируются в виде 4-х изоформ (А, В, С и D). Содержащие GluN2А субъединицу НМДА Р имеют преимущественно синаптическую локализацию и их активация улучшает функциональное состояние нейронов; НМДА Р с GluN2B субъединицей расположены, главным образом, внесинаптиче-ски, а их активация приводит к эксайто-токсической гибели нейронов. НМДА Р обеспечивают созревание нейронов, формирование синаптических контактов, раз 120 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, №3, 2015 г. ные формы синаптической пластичности и, наконец, гибель нейронов [2, 22]. В клинических условиях выявлены определенные нарушения глутаматергиче-ской системы мозга у больных депрессивным синдромом. Действительно, в тканях мозга жертв суицида выявлено уменьшение числа расположенных на NR1 субъединице сайтов связывания ко-медиатора НМДА Р - глицина, без изменения их сродства к глицину. В L. coeruleus больных депрессией обнаружено увеличение количества НМДА Р с NR2C субъединицей и повышение активности нейрональной синтазы оксида азота (nNOS). Кроме того, отмечено угнетение экспрессии глиальных транспортеров глутамата, которое приводит к повышению внеклеточного уровня глутамата [8, 16]. В экспериментах на животных при моделировании депрессивного синдрома различными способами выявлены сайт-специфические нейрохимические изменения. В этих условиях наиболее уязвимы нейронные ансамбли префронтальной коры (ПФК). В частности, установлено угнетение пресинаптического высвобождения глутамата, но ухудшение его клиренса и повышение внеклеточного уровня медиатора. Выявлено уменьшение количества постсинаптических НМДА Р и АМРА Р, угнетение возбуждающей нейропередачи, нарушение синаптической и гомеостатической пластичности [11, 21]. Следовательно, клинические и экспериментальные данные указывают на то, что при депрессивном синдроме наблюдается угнетение возбуждающей нейропередачи и нарушение внутри- и межструктурных связей в лимбических отделах ЦНС. С этих позиций представляется парадоксом, что кетамин как блокатор нейрональных НМДА Р, угнетающий глутаматергическую синаптическую передачу, устраняет характерное для депрессивного синдрома ее ослабление. Это требует анализа антидепрессивного действия кетамина с иных позиций. Наиболее популярная в настоящее время гипотеза предполагает, что кетамин, блокируя НМДА Р синаптических входов ГАМКергических интернейронов в кортикальных структурах, угнетает их активность и повышает активность пирамидных проекционных нейронов (дезин-гибиция) в связи с повышением уровня глутамата, который активирует АМРА, но не НМДА Р [3]. Справедливость этой гиптезы подтверждается тем, что блока-торы АМРА Р препятствуют развитию антидепрессивного действия кетамина [7]. В тоже время, дезингибиция пирамидных кортикальных нейронов, вызываемая другими воздействиями (антагонисты Г АМК, блокаторы К+ каналов и др.), не сопровождается антидепрессивным действием. Более того, эта гипотеза не выясняет роли НМДА Р в развитии депрессивного синдрома. Необходимы иные подходы к решению этой проблемы. Различают два типа возбуждающей глутаматергической синаптической передачи - вызванный и спонтанный. Первый тип обусловлен высвобождением из пре-синаптической терминали множества квантов медиатора, вызванным серией потенциалов действия, активацией пост-синаптических глутаматных рецепторов и запуском различных сигнальных путей. Для спонтанной нейропередачи характерна низкая вероятность самопроизвольного слияния везикул с пресинаптической мембраной и высвобождения медиатора. Вызванная синаптическая передача обеспечивает передачу возбуждения от нейрона к нейрону, т. е. информационные процессы. Значение же спонтанного высвобождения для активности постсинаптического нейрона в передаче не столь очевидно. Накапливаются данные, согласно которым угнетение спонтанного и вызванного высвобождения глутамата вызывает эффекты, отличающиеся от таковых при угнетении только вызванного высвобождения. Считают, что миниатюрные (м)ВПСТ, как проявления спонтанного высвобождения, активируют биохимические сигнальные пути, которые обеспечивают созревание и стабилизацию синаптических сетей, местный белковый синтез в дендритах, формирование гомеостатической синаптической 121 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, №3, 2015 г. пластичности [19]. Способность мВПСТ активировать сигнальные пути обусловлена взаимодействием глутамата с постсинаптическими НМДА Р. На первый взгляд такая возможность представляется маловероятной. Действительно, при мембранном потенциале - 70 мВ и физиологической концентрации Mg2+ для активации постси-наптических НМДА Р требуется значительная деполяризация мембраны нейронов, величина которой превосходит амплитуды мВПСП. Тем не менее, в исследованиях на срезах неокортекса крыс установлено, что при мембранном потенциале - 67 мВ и концентрации Mg2+ 1,25 мМ трансмембранный перенос заряда в нейронах IV слоя усредненным мВПСТ на 20 % обусловлен активацией НМДА Р [13]. Следовательно, в состоянии покоя мВПСТ обеспечивают поступление в цитоплазму дендритов Са2+. В биохимических исследования установлено, что сенсором Са2+, поступающих в цитоплазму во время мВПСТ, является киназа фактора-2 элонгации эукариот (eEF2K, CaMKIII). Эта киназа фос-форилирует фактор элонгации eEF2, угнетает его активность и трансляцию белков в дендритах. В фармакологических исследованиях выявлено, что различные блокато-ры НМДА Р - конкурентные и неконкурентные вызывали усиление биосинтеза белка в отсутствие активности нейронов, благодаря дефосфорилированию eEF2 [14, 20]. Из белков, трансляция которых усиливается блокаторами НМДА Р, наибольшего внимания заслуживают субъединицы АМРА Р и нейротрофины, в частности, GluA1 и GluA2 субъединицы АМРА Р и основной нейротрофин мозга (BDNF). Возникает проблема: чем же обусловлено быстрое антидепрессивное действие блокаторов НМДА Р - либо усилением экспрессии АМРА Р и ослаблением дефицита быстрой возбуждающей нейропередачи в коре и подкорковых структурах, либо повышением уровня нейротро-финов мозга, который снижен при депрессивном синдроме? Проблема осложняется тем, что, с одной стороны, активация АМ- РА Р вызывает усиление экспрессии BDNF, а последний, с другой стороны, облегчает взаимодействие GluA1 и GluA2 субъединиц АМРА Р с приякоривающими их белками постинаптического уплотнения SAP97 и GRIP1 и повышает плотность АМРА Р в синапсах [6, 15]. Традиционные антидепрессанты различных групп подобно блокаторам НМДА Р также повышают уровень нейротрофинов в мозге и плотность АМРА Р в синапсах. Но скорости развития поведенческих и клинических эффектов антидепрессантов и блокаторов НМДА Р кардинально различаются. При однократном введении антидепрессанты ингибиторы реаптейка моноаминов и ингибиторы активности МАО в незначительной степени и на непродолжительное время повышают внеклеточный уровень моноаминов во внеклеточной жидкости кортикальных и подкорковых структур мозга. При хроническом введении антидепрессантов внеклеточная концентрация моноаминов в различных структурах мозга на длительное время возрастает в 3 -5 раз. При хроническом введении антидепрессанты повышают уровень ГТФ-зависмого белка Gas, и через посредство позитивно сопряженных с аденилатциклазой нейрональных рецепторов норадреналина и серотонина стимулируют сигнальный путь цАМФ - про-теинкиназа А (ПКА). Повышение активности ПКА в ядре нейронов усиливает экспрессию факторов транскрипции, в частности, возрастает уровень иРНК и белка CREB. Белковые продукты генов, активируемых ОДЕВ, играют ключевую роль во многих формах нейропластичности. Кроме того, при участии этого сигнального пути наблюдается усиление экспрессии основного нейротрофина BDNF в нейронах лимбических структур [1, 9]. Каждая из этих стадий требует определенного времени для ее реализации, поэтому совокупность времен всех стадий обусловливает продолжительность латентного периода, предшествующего началу действия антидепрессантов. С другой стороны, блокаторы НМДА Р стимулируют процессы рибосо- 122 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, №3, 2015 г. мального биосинтеза белка на основе уже готовых иРНК и накопление белковых продуктов происходит обычно в течение нескольких часов. Представляется, что именно так во времени происходит устранение дефицита нейротрофина BDNF и АМРА Р, который имеет место при депрессивном синдроме. Тем не менее, остается непонятным каким образом эти два участника антидепрессивного действия кетамина обеспечивают его развитие. Установлено, что локальная микроинъекция в мПФК крыс нейтрализующих BDNF антител препятствует развитию антидепрессивного действия кетамина в тесте форсированного плавания. Подобный эффект наблюдали при системном введении крысам блокаторов Са2+ каналов L-типа верапамила и нифедипина [5]. Ранее было установлено, что системное введение конкурентного блокатора АМ-РА Р NBCX [7] препятствует развитию поведенческого антидепрессивного действия кетамина. Совокупность этих фактов позволяет представить последовательность событий, приводящих к наблюдаемому эффекту кетамина, следующим образом. Первичное звено - усиление трансляции и экспрессии в постсинаптических уплотнениях субъединиц АМРА Р. Это способствует усилению постсинаптиче-ской деполяризации, обусловленной высвобождением глутамата, до уровня, позволяющего проекционным нейронам генерировать пачки потенциалов действия, которые активируют дендритные высокопороговые Са2+ каналы L-типа. Наблюдаемое при этом повышение внутринейро-нальной концентрации Са2+ обеспечивает высвобождение во внеклеточную жидкость накопленного к этому времени в дендритах BDNF, который действует как ретроградный мессенджер на глутаматер-гические синаптические терминали и усиливает высвобождение глутамата. Так происходит восстановление нарушенной болезнью внутри- и межструктурной возбуждающей синаптической передачи. Стабилизация восстановленной глутаматерги-ческой синаптической передачи осуществ ляется с помощью сигнального пути, запускаемого протеинкиназой mTORC1, которая активируется как BDNF, так и АМРА Р и оптимизирует жизнедеятельность нейронов [10]. В отношении вероятного клинического использования блокаторов НМДА Р в качестве быстродействующих антидепрессантов можно высказать следующие соображения: 1) конкурентные и неконкурентные блокаторы равноценны в плане угнетения активности НМДА Р; 2) неконкурентные (канальные) блокаторы НМДА Р должны проявлять свою активность при мембранном потенциале не менее - 70 мВ; 3) все неселективные бло-каторы НМДА Р представляют потенциальную угрозу в плане развития психотических побочных эффектов; 4) наибольшее предпочтение как быстродействующим антидепрессантам среди блокаторов НМДА Р следует отдать селективным блокаторам НМДА Р субъединичной композиции GluN1/GluN2B, поскольку в доклинических исследованиях установлено, что именно они обладают «чистым» антидепрессивным действием, в то время как селективные блокаторы GluN2А субъединицы наряду с подобным действием повышают уровень глутамата и серотонина в коре мозга [17]. Изложенное выше позволяет считать, что блокаторы НМДА Р являются новым классом психофармакологических средств, предназначенным для лечения резистентных форм депрессии. Поскольку антидепрессивное действие блокато-ров НМДА Р не зависит от моноаминер-гических влияний, но, с другой стороны, блокаторы НМДА Р усиливают поведенческие эффекты традиционных антидепрессантов [16], можно думать, что локу-сы действия блокаторов расположены дистальнее мест действия антидепрессантов. В самом деле, можно думать, что спонтанно высвобождаемый из пресинап-тических терминалей глутамат активирует постсинаптические НМДА Р и, изменяя локальную трансляцию белков, контролирует нейропластичность мозга. Что касается моноаминов, то они при участии 123 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, №3, 2015 г. расположенных на глутаматергических аксонных терминалях альфа2-адрено- и серотониновых 1В/1 D гетерорецепторов, которые негативно сопряжены с аде-нилатциклазой, могут тонически угнетать спонтанное высвобождение глутамата. При депрессивном синдроме в связи с повышением активности моноаминокси-даз, приводящим к дефициту моноаминов, и росту уровня глюкокортикоидов в мозге [12] в различных структурах мозга существенно увеличивается частота мВПСП, что приводит к глобальному угнетению нейропластичности в мозге. Кетамин и подобные вещества, блокируя постсинаптические НМДА Р, ослабляют последствия возрастания частоты мВПСП при депрессивном синдроме.

References

Supplementary files