EPSTEIN-BARR VIRUS ROLE IN ONCOGENESIS

Cover Page

Abstract


We now recognize that the Epstein-Barr virus (EBV) plays a pivotal role in the development of some lymphomas and lymphoproliferative disorders that include B-cell, T-cell and NK-cell processes, and epithelial and mesenchymal tumors. While over recent years, EBV associated lymphomas are becoming increasingly recognized in patients without overt immunodeficiency. Improved understanding of the biology of these lymphomas and the role that EBV plays in their pathogenesis has paved the way for improved therapies targeted at critical signaling pathways as well as the development of novel cellular therapies. This review discusses the unique cytomorphology, clinical and immunophenotype signs and ancillary studies required to diagnose EBV-related neoplasms.

Full Text

Проблема вирус-ассоциированного онкогенеза чрезвычайно актуальна и представляет научный и практический интерес для вирусологов, инфекционистов, эпидемиологов, онкологов и других специалистов. Высокая распространенность ВЭБ-инфекции и онкогенный потенциал вируса объясняют пристальное внимание к этой инфекции, сохраняющееся с момента открытия вируса Эпштейна-Барр в культуре клеток африканской лимфомы Беркитта. Известно, что клинические проявления ВЭБ-инфекции многообразны: от инфекционного мононуклео-за (ИМ) до новообразований. ВЭБ тропен к эпителиальным клеткам, B- и T-лимфоцитам и миоцитам. Описаны литическая (продуктивная) и латентная фазы инфицирования. Ограничивая экспрессию генов специфическими вирусными латентными белками (мембранными белками (LMP1, LMP2а, LMP- 2b), ядерными антигенами (EBNA-1, 2, 3a, 3c и LP), неполиаденилированной РНК (EBER-1, EBER-2) и BARTs молекулами), ВЭБ сохраняет геном и ускользает от иммунологического контроля. Превышение концентрации EBER свыше 106 копий на инфицированную клетку значительно увеличивает риск неопластической трансформации в латентной фазе инфекционного процесса [5, 19, 21]. В зависимости от набора экспрессируемых вирусных генов в пораженных клетках выделяют три типа латентности (I, II и III тип), характерные для различных видов лимфом: I тип подразумевает избирательную экспрессию EBNA-1 при ВЭБ-положительной лимфоме Беркитта; II тип заключается в экспрессии EBNA-1, LMP-1 и LMP-2 и является отличительным признаком ВЭБ-положительной ходжкинской лимфомы, периферических T/NK-клеточных лимфом и В-ДКЛ у по 75 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, №3, 2014 г. жилых; латентность III типа, характеризуемая экспрессией всего набора из девяти латентных белков ВЭБ, наблюдается при лимфопролиферативных поражениях, возникающих у пациентов с тяжёлым иммунодефицитом (после трансплантации паренхиматозных органов или стволовых клеток, ВИЧ-инфекции). Тип латентности определяет восприимчивость инфицированных клеток к различным иммуно-терапевтическим тактикам. Индуцированные ВЭБ злокачественные новообразования связаны с экспрессией латентных генов. У большинства иммунокомпетентных носителей ВЭБ вирус не индуцирует опухолевый процесс. Новообразования развиваются при комплексном взаимодействии ВЭБ, иммуногенетических факторов, факторов внешней среды (паразитарных инфекций - чаще, малярии, недоедании, потреблении пищи, содержащей канцерогены) и иммунодефицита (ВИЧ-инфекция, трансплантация) [20]. Присутствие ВЭБ в клонально-эписомальной форме в опухолях указывает на проникновение вируса в опухолевые клетки до их клональной экспансии. Инфицированные ВЭБ опухолевые клетки (например, клетки Рида-Штернберга при ходжкинской лимфоме) индуцируют выраженный иммунный ответ и часто маскируются фоновым доброкачественным лимфоидным компонентом. Для диагностики ВЭБ-инфекции у больных с вирус·-ассоциированными новообразованиями используют различные методы. Основными из них являются серологические исследования и определение ВЭБ нагрузки, позволяющие дифференцировать «здоровых» носителей от больных. Динамический контроль вирусной нагрузки в плазме или сыворотке крови проводится у больных с развившимся ПТЛП и назофарингеальной карциномой для понимания степени ответа на проводимую терапию [13]. Для обнаружения ВЭБ в опухолях используют антитела к EBNA (реакция иммунофлюоресценции) и LMP-1 (метод мембранного или цитоплазматического иммуногисто-химического окрашивания), реакцию ги бридизации in situ РНК для выявления EBER и/или молекулярные исследования, например, саутерн-блот гибридизация и полимеразноцепная реакция (ПЦР). Идентификация ВЭБ в опухолевых клетках крайне эффективна в диагностике назофарингеальной карциномы, ПЛЦНС и в дифференциальной диагностике ПТЛП с реакций отторжения трансплантата. По мнению ряда авторов, гибридизация in situ для выявления EBER в образцах тканей и клеток является наилучшим методом диагностики латентной ВЭБ. В результате латентной инфекции в фоновых лимфоцитах, а не в клетках лимфомы, неспецифической окраски или перекрестной реактивности с муцином, дрожжевыми грибами или растительными материалами возможна ложноположительная интерпретация EBER. Из-за деградации РНК вероятны и ложноотрицательные результаты, поэтому необходим соответствующий РНК-контроль . К доказательствам индукции ВЭБ неопластического процесса относятся: моноклональность ДНК ВЭБ в опухолевых клетках, высокий уровень вирусной ДНК в плазме крови больного, наличие корреляции между титром антивирусных антител, уровнем свободной вирусной ДНК в плазме пациента и тяжестью болезни, повышенный титр анти-ВЭБ антител, предшествующий появлению новообразования и остающийся высоким на момент постановки диагноза. Трасформирующие эффекты ВЭБ (БВ^1, EBNA2, ЕВ^3, LMP1, LMP2A, LMP2B), EBERs и ВАК^ также продемонстрированы in vivo на моделях животных и культурах клеток [10]. Следует подчеркнуть, что проявления ВЭБ опухолей вариабельны, зависят от состояния иммунной системы пациента, поэтому для диагностики вызванных ВЭБ злокачественных новообразований необходимо комплексное обследование с выяснением иммунного статуса и степени иммунокомпетентности пациента в сочетании с результатами цитоморфологических и вспомогательных исследований [19, 14]. У иммунокомпетентных пациентов ВЭБ может быть ассоциирован с ниже 76 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, №3, 2014 г. следующими вариантами В-клеточных лимфом: 1. Лимфома Беркитта (ЛБ) - крайне быстро растущая, низкодифференцированная B-клеточная неходжкинская лим-фома, проявляется, главным образом, внеузловым поражением. Выделяют три клинических варианта лимфомы Беркит-та: эндемическая, спорадическая и связанная с иммунодефицитом. Эндемический тип поражает нижнюю челюсть и кости лица, чаще всего встречается среди детей экваториальной Африки и Азии. Swerdlow SH. et al доказывая связь между эндемической ЛБ и малярией в голоэндемических очагах, показали, что инфицирование Pl. falciparum может привести к реактивации латентно инфицированных B-лимфоцитов памяти. ВЭБ выявляется практически во всех случаях эндемической лимфомы [24]. При спорадическом типе, встречающемся повсеместно и проявляющемся, как правило, поражением органов брюшной полости у детей и молодых взрослых, ВЭБ выявляется только в 15-20% случаев. При лимфоме Беркит-та, связанной с иммунодефицитом, ВЭБ выявляется в 30-40% случаев. В большинстве случаев ЛБ характеризуется 1 -й типом латентности с экспрессией EBNA-1 и EBER без экспрессии латентных мембранных белков, например, LMP-1 [21]. Доказательства онкогенной роли ВЭБ базируются на том факте, что клеточные линии, утратившие ВЭБ, не вызывают опухолей у мышей, однако, реинфицирование ВЭБ восстанавливает злокачественный фенотип. Показано, что во всех клинических вариантах ЛБ, независимо от того выявляется ВЭБ или нет, присутствует транслокация онкогена c-MYC на 8-ую хромосому. Основная роль ВЭБ при эндемической ЛБ сводится к защите от апоптоза B-лимфоцитов, уже содержащих транслокацию c-MYC, усугублению нарушения функций теломер и нестабильности генома [23]. ЛБ дифференцируют с низкодифференцированными не-ходжкинскими лимфомами (лимфобластной и плазмобластной лимфомами), примитивными нейроэктодермальными опу холями (ПНЭО)/саркомой Юинга и раб-домиосаркомой. Дифференциальная диагностика между B-ДКЛ и ЛБ имеет принципиальное значение, поскольку применяется разное лечение. Лечение ЛБ, как правило, включает высокоинтенсивную кратковременную комбинированную иммунохимиотерапию. Dun-leavy K. et al (2011) предложили новые подходы к лечению - высоко эффективную комбинированную терапию DA-EPOCH-R, отличающуюся низкой токсичностью. 2. Диффузная B-крупноклеточная лимфома (B-ДКЛ). У иммунокомпетент-ных пациентов ВЭБ-позитивная B-ДКЛ выявляется только в 10% случаев. Недавно были описаны два разных подтипа ВЭБ-ассоциированной B-ДКЛ пожилых (ранее именовавшейся «сенильное ВЭБ-позитивное B-клеточное лимфопролифе-ративное заболевание»), являющихся агрессивным B-клеточным новообразованием, возникающим у пациентов старше 50 лет (большинство в возрасте 70-75 лет) с ослаблением функции иммунной системы на фоне старения (но без выраженного иммунодефицита) [7]. Опухоль чаще встречается в Азии и склонна к внеузло-вому поражению с вовлечением кожи, лёгких, желудка, поджелудочной железы и миндалин. Вероятно, ВЭБ инициирует рост B-ДКЛ только на фоне возрастных изменений иммунного ответа. По данным Oyama T, et al (2003), у больных LMP-1 ВЭБ выявляется в большинстве случаев, EBNA-2 - только в 25-35% случаев. Опухоль имеет высокий индекс пролиферации, а опухолевые клетки положительны на пан-Б-лимфоцитарные маркёры (CD20 может утрачиваться) и вариабельно положительны на CD30 [22]. Морфологическая и иммуногистохимическая картина B-ДКЛ схожа с ВИЧ-индуцированной лимфопролиферативной болезнью. Клиническое течение болезни агрессивное с менее благоприятным прогнозом по сравнению с ВЭБ-негативной B-ДКЛ. B-ДКЛ, ассоциированная с хроническим воспалением (второй тип ВЭБ-позитивной B-ДКЛ), чаще поражает полости тела и является агрессивной лим- 77 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, №3, 2014 г. фомой с менее благоприятным исходом по сравнению с ВЭБ-отрицательной B-ДКЛ. Классическим проявлением является пиоторакс-ассоциированная лимфома (ПАЛ), ВЭБ-положительная в 70% случаев. ПАЛ наиболее часто диагностируется в Японии, преимущественно среди мужчин (в соотношении 12,3:1) и клинически проявляется лихорадкой, болью в грудной клетке/спине и кашлем спустя 1064 года после изначально выявленного воспалительного выпота. Нередко лим-фома впервые выявляется в виде огромной опухоли, ограниченной грудной полостью, что позволяет ее дифференцировать с первичной выпотной лимфомой (ПВЛ). Более чем для 60% больных характерен III тип латентности ВЭБ. 3. Ходжкинская лимфома (ХЛ) -(устаревшее название «болезнь Ходжкина»), регистрируется у молодых людей (от подросткового до раннего зрелого возраста) и лиц старше 70 лет. Поражен-ность ХЛ выше среди ВИЧ-инфицированных и пациентов, перенесших трансплантацию. Риск развития ХЛ у переболевщих инфекционным мононуклеозом в четыре раза превышает риск ВЭБ-негативных лиц, причем пациенты с высокими титрами к антигенам ВЭБ имеют высокий риск развития лимфомы в течение всей жизни. Злокачественные клетки ХЛ, клетки Рида-Штернберга, являются ВЭБ-положите-льными в 40% случаев и демонстрируют II тип латентности. Чаще ВЭБ вызывает классическую ходжкинскую лимфому, как правило, смешанного клеточного подтипа [19], клинически проявляющуюся лихорадкой, ночными потами, похуданием, лимфаденопатией с поражением шейных, средостенных и подмышечных лимфатических узлов и экстранодальным поражением (например, гепатоспленомегалией). Инфицирование ВЭБ больных ХЛ ухудшает прогноз. Показано, что вирус обнаруживается в 75% случаев смешанноклеточной формы и более чем в 95% случаев лимфоцито-обеднённой формы ХЛ, как правило, с диссеминированным поражением у пациентов пожилого возраста и ВИЧ-инфицированных. ХЛ дифференцируют с доброкачественной реактивной лимфаденопатией различной этиологии, в том числе, инфекционным мононуклеозом, крупноклеточными лимфомами (анапластической крупноклеточной лимфомой, диффузной B-клеточной лимфомой (B-ДКЛ), T-лимфоцито-насыщенной B-клеточной лим-фомой), назофарингеальной карциномой, семиномой и меланомой. Для выбора тактики ведения больного ХЛ требуется дифференцировать классическую ходжкинскую лимфому от ходжкинской лимфомы с но-дулярным преобладанием лимфоцитов [4]. 4. NK/T-клеточные лимфомы. Некоторые варианты NK- и T-клеточных лим-фом также связаны с ВЭБ-инфекцией: периферические T-клеточные лимфомы, ан-гиоиммунобластная T-клеточная лимфома, экстранодальная NK/T-клеточная лимфома назального типа, T-клеточная лимфома энтеропатического типа, гепатосплениче-ская и негепатоспленическая T-клеточная лимфома, ВЭБ-ассоциированная кожная T-клеточная лимфома и агрессивный NK-клеточный лейкоз/лимфома. Экстрано-дальная NK/T-клеточная лимфома (устар.: ангиоцентрическая T-клеточная лимфома или летальная срединная гранулёма), происходящая из NK-клеток или цитотоксических T-лимфоцитов, встречается редко, как правило, у иммунокомпе-тентных азиатов, коренных американцев, потомков американцев Центральной Америки и южноамериканцев среднего возраста. Чаще поражает носоглотку и придаточные пазухи полости носа, несколько реже - кожу, мягкие ткани, яички и желудочно-кишечный тракт; при диссеминированной форме вовлекаются лимфатические узлы. Диагностируется только на основании результатов тонкоигольной ас-пирационной биопсии с последующим им-мунофенотипированием и иммуногистохи-мическим исследование биоптата [15]. Нет единого мнения относительно оптимального лечения экстранодальной NK/T-клеточной лимфомы. Может применяться лучевая терапия, комбинация L-аспарагиназы с метотрексатом и дексаме-тазоном (AspaMetDex) [11]. 78 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, №3, 2014 г. Ангиоиммунобластная T-клеточная лимфома (T-АИЛ) относится к периферическим T-клеточным лимфомам (T-ПЛ), в большинстве случаев ВЭБ-позитивным. Предполагаемым клеточным источником T-АИЛ считаются CD4+ T-лимфоциты герминативных центров - фолликулярные T-хелперы, TFH.. Механизм развития ВЭБ-индуцированной T-АИЛ не расшифрован. При изучении T-АИЛ обнаружено, что злокачественные T-лимфоциты, как правило, ВЭБ-негативны, а фоновые B-лимфоциты инфицированы. ВЭБ-положительные B-лимфоциты обтічно демонстрируют II тип латентности, экспрессируя LMP-1 и/или EBNA-2. Средний возраст больных составляет 65 лет. Опухоль проявляется генерализованной лим-фаденопатией в сочетании с признаками, указывающими на аутоиммунное заболевание (лихорадка, гиперэозинофилия, зудящая экзантема, поликлональная гипер-гаммаглобулинемия, артралгии, циркулирующие иммунные комплексы. Характерен разной степени выраженности иммунодефицит и высокий риск инфекционных осложнений, являющихся основной причиной смерти больных. Исход для пациентов с T-АИЛ является неутешительным при стандартных подходах к лечению. Перспективно применение циклоспорина и алемтузумаба, однако схемы ведения больных не стандартизированы [6]. Общепризнанно, что больные с врождёнными, приобретёнными или ятрогенными дефектами клеточного звена иммунитета (особенно, после перенесенной трансплантации, на фоне ВИЧ-инфекции) имеют существенно более высокий риск развития ВЭБ лимфопролифе-ративных расстройств, среди которых рассматриваются следующие: 1. Посттрансплантационное лим-фопролиферативное поражение (ПТЛП) -гетерогенная группа лимфопролифера-тивных поражений (от доброкачественной поликлональной лимфоидной или плазмацитарной гиперплазии до агрессивной В-клеточной/Т-клеточной лимфо-мы или миеломы), возникающих вследствие иммуносупрессии у реципиентов паренхиматозных органов или стволовых клеток, и сопровождается ВЭБ-инфекцией в 60-70% случаев. Обычно источником ПТЛП являются B-лимфоциты, в 10-15% - T/NK-лимфоциты. Почти треть случаев Т-клеточной ПТЛП является ВЭБ-негативными; при этом ПТЛП регистрируется преимущественно у взрослых, и развивается позднее, чем у ВЭБ-положительных пациентов. ПТЛП обычно развиваются в течение года после трансплантации, реже - спустя много лет. Время развития ПТЛП варьирует в зависимости от вида трансплантата, типа, интенсивности и продолжительности имму-носупрессивной терапии [8]. ПТЛП демонстрирует III тип латентности. Полагают, что ПТПЛ развивается в результате ВЭБ-индуцированной трансформации B-лимфоцитов в условиях ятрогенной иммуносупрессии [12]. Клинически ПТЛП может протекать с поражением лимфатических узлов или в виде экстранодальной формы с поражением желудочно-кишечного тракта, лёгких, печени, ЦНС и аллотрансплантата. Аллотрансплантант вовлекается в патологический процесс, как правило, при ВЭБ-позитивных ПТЛП. Обнаружение ЕВЕК-положительных клеток помогает отличить ПТЛП от реакции отторжения аллотрансплантата. Описаны четыре морфологических вида ПТЛП: (1) ранние поражения, затрагивающие гетерогенную популяцию LMP-1 и иммунобласты, цен-троциты, мелкие и среднего размера по-литипичные B- и T-лимфоциты, которые могут регрессировать при уменьшении иммуносупрессии; (2) мономорфные ПТЛП (лимфомаподобные) - деструктивное поражение, содержащее неопластические лимфоидные клетки, классифицируемое согласно классификации лимфомы, которую оно напоминает (например, B-ДКЛ (самая распространенная форма), реже - лимфома Беркитта, плазмоклеточная миелома, периферические T-клеточные лимфомы. Аспираты содержат плеоморфные Рид-Штернберг-подобные клетки и/или демонстрируют выражен 79 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, №3, 2014 г. ную плазмоцитарную дифференцировку; (3) полиморфные ПТЛП напоминают ранние поражения, но некроз и клеточная атипия наблюдаются чаще. Могут выявляться атипичные иммунобласты, напоминающие клетки Рида-Штернберга; (4) типа классической ходжкинской лимфомы. Имеются определенные трудности в выборе тактики ведения больных ПТЛП. Разработаны стратегии диагностики реактивации ЭБВИ до развития лимфомы (например, мониторинг вирусной нагрузки методом ПЦР) и профилактическое лечение пациентов ритуксимабом, когда уровень ДНК ВЭБ достигает заранее установленного уровня. Применение препаратов, уменьшающих выраженность иммуносупрессии, а значит, опосредованно стимулирующих пролиферацию Т-лимфоцитов, приводит к не столь продолжительной ремиссии и несёт риск отторжения трансплантата. Следует подчеркнуть, что комбинированная схема иммунохимиотерапии у больных с агрессивным течением ПТЛП на момент установления диагноза может быть достаточно эффективной, однако связанная с лечением летальность остается высокой из-за частых инфекционных осложнений [8]. Перспективны иммунотерапевтические тактики, приводящие к образованию ВЭБ-специфичных T-лимфоцитов. 2. Первичная лимфома центральной нервной системы (ПЛЦНС) - агрессивная B-клеточная лимфома, поражающая головной мозг, мягкие мозговые оболочки и спинной мозг (но не твердую мозговую оболочку), а также глаза (так называемая первичная внутриглазная лимфома) без системного поражения. Мягкая мозговая оболочка вовлекается в 25-35% случаев ПЛЦНС у ВИЧ-инфицированных пациентов. Обычно морфологически неотличима от системной B-ДКЛ. До применения циклоспорина ПЛЦНС часто являлась тяжелым осложнением трансплантации паренхиматозных органов. В последние годы лимфома диагностируется у пациентов без установленного иммунодефицита и, как правило, не связана с ВЭБ. Подавляющее большинство ПЛЦНС являются подтипом B-ДКЛ, имеют иммунобласт-ную цитоморфологию, почти в 100% случаев ВЭБ-позитивны и экспрессируют LMP-1 и EBNA-2 . Заболеваемость ПЛЦНС значительно выше среди ВИЧ-инфицированных, но после широкого внедрения АРТ лимфома стала диагностироваться реже. Опосредованные ВИЧ ПЛЦНС возникают в более молодом возрасте, склонны к диффузному росту, образованию множественных очагов и имеют еще более неблагоприятный прогноз по сравнению с лимфомой у им-мунокомпетентных пациентов [1]. В зависимости от локализации опухоли цитологическое исследование ликвора может выявить клетки, имеющее диагностическое значение. Обследование на ВЭБ (гибридизация in situ для обнаружения EBER в опухолевых клетках и ПЦР - для выявления ДНК ВЭБ в ликворе), проточная цитометрия и ПЦР тяжёлых цепей иммуноглобулинов являются информативными средствами диагностики. Для мониторинга ответа на проводимое лечение определяется ДНК ВЭБ в ликворе. Лечение не стандартизировано, чаще всего используются комбинированная химиотерапия, высокие дозы метотрексата и цитарабина с облучением головного мозга или без такового. Добавление ритуксимаба к лечению улучшает показатели выживаемости [9, 19]. 3. Первичная выпотная лимфома (ПВЛ) - B-крупноклеточная лимфома, наиболее часто возникающая у ВИЧ-инфицированных, реже - ВИЧ-негативных пожилых пациентов. Проявляется поражением плевральной, перикардиальной и брюшной полостей без опухолевидного образования. Опухоль обладает тесной связью с HHV-8, который присутствует практически в каждом случае и является EBER-положительной примерно в 70% случаев. Онкогенетиче-ская роль ВЭБ при ПВЛ не установлена, поскольку экспрессия вирусных генов ограничена EBNA-1, а экспрессия LMP-1 и EBNA-2 отсутствует (I тип латентности), аналогично лимфоме Беркитта. Цитоморфологическая картина варьирует от крупных иммунобластных 80 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, №3, 2014 г. клеток до анапластических лимфомных опухолевых клеток, могут выявляться клетки Рида-Штернберга. Клетки ПВЛ, как правило, лишены антигенов B- и T-лимфоцитов (нулевой клеточный фенотип), но могут экспрессировать CD30, EMA, антигены плазматических клеток (CD38, CD138, MUM1) и HHV-8 (LNA-1) [19]. Эффективной терапии не существует, прогноз чаще неблагоприятный. 4. Плазмобластная лимфома (ПБЛ) -гетерогенная группа редких агрессивных B-клеточных лимфом, поражающих полость рта и нижнюю челюсть, развивающихся на фоне выраженной иммуносупрессии (например, у ВИЧ-инфицированных с CD4+ менее 50 клеток). ВЭБ обладает вариабельной связью с ПБЛ, но выявляется почти у всех ВИЧ-инфицированных пациентов с оральнослизистым подтипом опухоли. Цитоморфологически ПБЛ напоминает B-ДКЛ с крупными иммунобластными клетками с высоким уровнем экспрессии Ki-67. В-лимфоцитарное звено подавлено, CD45 и CD20, как правило, отрицательны. ПБЛ является EBER-положительной, но LMP-отрицательной. Маркёры плазматических клеток положительны. ПБЛ является вариабельно положительной или отрицательной в отношении CD45, CD20 клеток и гена PAX5, необходимого для развития и созревания В-лимфоцитов. В диагностическом отношении метод гибридизация in situ для выявления EBER обладает высокой информативностью. Точная роль ВЭБ в лимфома-генезе не установлена, LMP-1 и EBNA-2 экспрессируются редко (I тип латентности). Мутации гена MYC обнаруживают у 50% пациентов с ВЭБ-позитивной ПБЛ, указывая на возможный механизм лим-фомогенеза [25]. Большинство случаев ПБЛ диагностируются на поздних стадиях. Прогноз неблагоприятный. 5. Лимфоматоидный гранулематоз (ЛИГ) - ВЭБ-ассоциированный ангиоцен-трический, ангиодеструктивный, экстранодальный лимфопролифератив-ный процесс, поражающий преимущественно легкие (90%), реже - ЦНС, кожу, почки и печень. Несмотря на крайнюю редкость ЛИГ заслуживает особого внимания клиницистов в связи с перспективностью лечения. Большинство больных ЛИГ не имеют в анамнезе выраженного иммунодефицита, однако заболевание чаще диагностируется у иммунокомпро-метированных пациентов, чаще с синдромом Вискотта-Олдрича, ВИЧ-инфицированных и перенесших аллоген-ную органную трансплантацию. Мужчины болеют в два раза чаще, чем женщины, как правило, в возрасте 40-60 лет. Заболевание может развиться у более молодых пациентов и детей, преимущественно ВИЧ-инфицированных мальчиков. Заболевание проявляется симптомами поражения лёгких (кашлем, одышкой или болью в грудной клетке), лихорадкой и похуданием. Поражение ЦНС и кожи регистрируется у 20% пациентов. Описано множество вариантов вовлечения головного мозга. По результатам МРТ наиболее часто выявляются множественные очаговые поражения с вовлечением мягких мозговых оболочек и черепных нервов. Для ЛИГ к моменту установления диагноза патогномонично крайне редкое вовлечение в патологический процесс лимфатических узлов и селезёнки. Гистологически ЛИГ проявляется ангиоцентрическими и ангиодеструктив-ными лимфоидными инфильтратами, представленными ВЭБ-позитивными B-лимфоцитами, расположенными на «воспалительном» фоне, состоящем из T-лимфоцитов, плазматических клеток и гистиоцитов. ВЭБ-положительные B-лимфоциты обычно крупного размера, экспрессируют CD20, вариабельно положительны в отношении CD30 и отрицательны по CD 15. Утолщение внутренней оболочки кровеносных сосудов и некротическая ангиодеструкция в сочетании с гранулемами и гигантскими клетками напоминают гистологические проявления микобактериоза, гранулематоза Вегенера и некротизирующего саркоидоза . Выделение трех степеней ЛИГ (I и II -высокодифференцированный вариант, III -низкодифференцированный) имеет значе 81 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, №3, 2014 г. ние при выборе тактики лечения. Ранее рекомендуемые схемы лечения с применением глюкокортикостероидов и химиотерапии были неэффективны, и большинство пациентов погибали через небольшой промежуток времени после постановки диагноза. Dunleavy K., et al (2007) разработали новую тактику лечения с использованием интерферона-альфа при поражениях I и II степени и иммунохимиотерапии - при поражениях III степени [2]. У иммунокомпрометированных пациентов возможны и другие ятрогеннные лимфопролиферативных процессы. При аутоиммунных заболеваниях назначение иммуносупрессантов повышает риск развития ВЭБ-ассоциированных лимфом, особенно, B-ДКЛ. Риск формирования лимфом возрастает у больных ревматоидным артритом, дерматомиозитом, болезнью Крона и др., получающих метотрексат и/или ингибиторы TNF-α (инфликсимаб, цертолизумаба пэгол, адалимумаб, этанер-цепт). Механизм развития лимфом не до конца ясен, может являться следствием иммуносупрессии и/или способности этих препаратов прямо стимулировать репликацию ВЭБ. Лечение ятрогенных лимфом необходимо начинать с отмены иммунодепрессантов, приводящей, как правило, к регрессии опухоли [26]. Кроме лимфопролиферативных процессов, с ВЭБ ассоциированы следующие варианты карцином: 1. Назофарингеальная карцинома (НФК). Эндемичными по назофарингеальной карциноме считаются страны ЮгоВосточной Азии, несколько ниже заболеваемость регистрируется в Северной Африке. ВЭБ обнаруживают в преинвазивных поражениях носоглотки. Симптомы часто неспецифичны, болезнь нередко клинически манифестирует метастатическим поражением шейных лимфатических узлов. Для установления диагноза исследуют мазок и аспират носоглотки, но из-за ограниченной чувствительности (70-90%) биопсия тканей предпочтительнее. Согласно классификации ВОЗ НФК встречается в виде ороговевающей плоскоклеточной карциномы (регистрируется в неэндемичных районах), неороговева-ющей плоскоклеточной карциномы и базальноклеточной карциномы. С ВЭБ связаны неороговевающая плоскоклеточная карцинома (НФК-НП) (недифференцированная и дифференцированная), в меньшей степени - базальноклеточная карцинома [3]. Почти у всех пациентов с НФК-НП ЭБВИ подтверждается серологически. По результатам тонкоигольной аспирационной биопсии в образцах дифференцированной НФК-НП обнаруживают скопления и редкие одиночные клетки с умеренным количеством минимально кератинизированной цитоплазмы и круглым или овальным везикулярным хроматином на фоне хронических воспалительных клеток. Образцы недифференцированной НФК-НП (лимфоэпителиальноподобный или «анапластиче-ский» тип) содержат скопления и/или одиночные клетки на фоне, состоящем из хронических воспалительных клеток. Ядра опухолевых клеток имеют округлую или овальную форму и везикулярную структуру с выраженными ядрышками. Базальноклеточная назофарингеальная карцинома напоминает сходные опухоли другой локализации, демонстрируя преобладание базалоидных опухолевых клеток, которые могут имитировать мелкоклеточный рак. Однако при опухолях, возникающих в носоглотке, пищеводе, гортани, глотке, нижней части глотки и полости носа, выявляется EBER. Цитоморфология опухолей, исходящих из глотки, не описана. Для дифференциальной диагностики между указанными формами используют иммуногистохимическое исследование, проточную цитометрию и молекулярные методы исследования с выявлением нуклеиновой кислоты ВЭБ [3]. 2. Лимфоэпителиальноподобная карцинома других органов. Связанная с ВЭБ лимфоэпителиальноподобная карцинома поражает желудок, пищевод, миндалины, слюнные железы, тимус и лёгкие [17]. С ВЭБ связывают два варианта рака желудка, а именно лимфоэпителиальноподобный (также называемый рак желудка с лимфоидной стромой или медуллярный рак) и «обычный» рак желудка. ВЭБ- 82 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, №3, 2014 г. ассоциированный рак желудка поражает преимущественно проксимальный отдел или культю желудка, часто возникает у мужчин, проявляется в молодом возрасте и обладает более благоприятным прогнозом по сравнению с раком желудка, не связанным с ВЭБ. C ВЭБ связаны и мезенхимальные опухоли, такие как гладкомышечные опухоли, фолликулярная дендритоклеточная саркома и миоперицитома: 1. ВЭБ-ассоциированные гладкомышечные опухоли (ВЭБ-ГМО) включают доброкачественные лейомиомы, гладкомышечные опухоли с неустановленным потенциалом озлокачествления и злокачественные лейомиосаркомы. Как правило, ВЭБ-ГМО диагностируются у имму-нокомпрометированных пациентов (ВИЧ-инфицированных, после трансплантации), особенно у детей [16]; могут быть много очаговыми и поражать твёрдую мозговую оболочку, печень, лёгкие, толстую кишку, сердце, селезёнку, паравертебральные мягкие ткани, вены, гортань, бронхи, матку, желчный пузырь, ЦНС и надпочечники. Гистологическая картина ВЭБ-ГМО демонстрирует овальные или веретенообразные клетки с умеренным количеством или отсутствием эозинофильной цитоплазмы и ядерным плеоморфизмом. Встречаются редкие мелкие округлые клетки, имеющие строение, сходное с гемангиоперицитами, и внутриопухоле-вые T-лимфоциты. При иммуногистохи-мическом исследовании опухоли дополнительно к гладкомышечным маркёрам обнаруживают EBER, EBNA и большое число копий ВЭБ [18]. Дифференциальную диагностику проводят с опухолями оболочек периферических нервов, выбу-хающей дерматофибросаркомой (опухолью Дарье-Феррана), фибросаркомой, гастроинтестинальными стромальными опухолями и веретеноклеточной мико-бактериальной псевдоопухолью . 2. Фолликулярная дендритоклеточная саркома (ФДС) - редко встречающаяся высокодифференцированная опухоль из фолликулярных дендритических клеток. В патологический процесс чаще во влекаются шейные лимфатические узлы, реже - подмышечные, средостенные и забрюшинные лимфатические узлы. Саркома может развиваться экстранодально -в миндалинах, селезёнке, желудочнокишечном тракте, печени и коже. Считается, что треть случаев ФДС связаны с ВЭБ. У большинства пациентов саркома проявляется безболезненным, медленнорастущим опухолевидным образованием, реже дебютирует системным поражением со снижением массы тела, лихорадкой, болью в животе и сонливостью. В 10-20% случаев ФДС диагностируют у больных с болезнью Кастлемена и воспалительной псевдоопухолью печени. Для ФДС характерен различный характер роста (оболо-чечный, синцитиальный, фасцикуляр-ный). При гистологическом исследовании обнаруживают одиночно расположенные неопластические клетки овальной и веретеновидной формы с различным количеством цитоплазмы, мелкогранулярным или везикулярным хроматином, внутриядерными включениями и мелкими, но различимыми ядрышками. Могут выявляться многоядерные клетки, напоминающие клетки Рида-Штернберга. ФДС дифференцируют с болезнью Кастлемена, ХЛ, метастазами рака, гастроинтестинальными стромальными опухолями, меланомой, менингиомой и воспалительными псевдоопухолями. 3. Миоперицитома - редко встречающаяся доброкачественная мезенхимальная опухоль из перицитарных клеток с миоидной дифференцировкой, возникающая из подкожных и мягких тканей. У ВИЧ-негативных пациентов миоперици-тома локализуется, главным образом, в мягких тканях и проявляется изолированным, безболезненным, медленнорастущим опухолевидным образованием. У ВИЧ-позитивных больных миоперицито-ма многоочаговая и поражает различные органы (бронхи, голосовые складки, язык, головной и спинной мозг, печень). Отличаются от ВЭБ-ГМО морфологически и иммуногистохимически. В гистологических образцах опухоль представлена округлыми или веретеновидными миоид- 83 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, №3, 2014 г. ными клетками с концентрическим характером роста, преимущественно вокруг мелких кровеносных сосудов. Иммуноги-стохимические исследования показали, что миоперицитома положительна в отношении гладкомышечного актина, каль-десмона и CD34 и отрицательны в отношении десмина, цитокератина, S100, HMB-45 и CD31. В отличие от миопери-цитомы у ВИЧ-негативных пациентов опухолевые клетки положительные в отношении EBER. Дифференциальная диагностика включает ВЭБ-ГМО, ан-гиолейомиому и миофиброму [13]. В заключение следует сказать, что инфекционный генез имеют 18% злокачественных опухолей. Вирусу Эпштейна-Барр отводится немаловажная роль в их развитии. Для назначения адекватного лечения больных необходима комплексная (клиническая, иммунофенотипиче-ская, морфологическая и гистологическая) оценка вирус-индуцированных новообразований в сочетании с вспомогательными методами исследования. Прогноз и лечение больных с ВЭБ новообразованиями зависит не только от точной морфологической классификации опухоли, но и от выявления вируса, что подтверждается неэффективностью стандартных методов лечения большинства пациентов. Исследования последних лет показали успешность ВЭБ-иммунотерапии (например, адаптивной клеточной иммунотерапии) при лечении этих больных.

About the authors

I V Shestakova

Email: prof.shestakova@yandex.ru

N D Yushyuk

Email: kafedra@infectious.ru

References

  1. Primary CNS lymphoma in HIV positive and negative patients: comparison of clinical characteristics, outcome and prognostic factors / S. Bayraktar [et al.] // J Neurooncol. - 2011. - Vol. 101, №2. -P. 257-265.
  2. Treatment and niology of Lymphomatoid Granulomatosis / B.H. Bird [et al.] // JCO. - 2007. - Vol. 25, №18S (Suppl.). - P. 8029. - (In: ASCO Annual Meeting Proceedings, 2007. Part I).
  3. Cytology: Diagnostic Principles and Clinical Correlates / eds.: E. Cibas, B. Ducatman. - 3rd ed. - Philadelphia: Saunders Elsevier, 2009.
  4. Hodgkin’s lymphoma: diagnostic difficul ties in fine-needle aspiration cytology / D.K. Das [et al.] // Diagn Cytopathol. -2009. - Vol. 37. - P. 564-573.
  5. Epstein-Barr virus-associated tumors: an update for the attention of the working pathologist / H. Delecluse [et al.] // J Clin Pathol. - 2007. - Vol. 60. - P. 1358-1364.
  6. Dogan A. Angioimmunoblastic T-cell lymphoma / A. Dogan, A.D. Attygalle, C. Kyriakou // Br J Haematol. - 2003. -Vol. 121, № 5. - P. 681-691.
  7. MYC+Aggressive B-cell lymphomas: Novel therapy of untreated Burkitt lymphoma (BL) and MYC+Dffuse Large B-cell lymphoma (DLBCL) with DAEPOCH-R / K. Dunleavy [et al.] // Ann Oncol. - 2011. - Vol. 22 (Suppl. 4). - Abstract 071.
  8. Post-transplantation lymphoproliferative disorders: diagnosis, prognosis, and current approaches to therapy / A.M. Evens [et al.] // Curr Oncol Rep. - 2010. - Vol. 12, № 6. - P. 383-394.
  9. Gerstner E. Primary nervous system lymphoma / E. Gerstner, T. Batchelor // Arch Neurol. - 2010. - Vol. 67. - P. 291-297.
  10. Human Herpesviruses: Biology, Therapy, and Immunoprophylaxis / eds.: A. Arvin [et al.]. - Cambridge: Cambridge University Press, 2007. - 1432 p.
  11. Efficacy of L-asparaginase with methotrexate and dexamethasone regimen) in patients with refractory or relapsing extranodal NK/T-cell lymphoma, a phase 2 study / A. Jaccard [et al.] // Blood. - 2011. - Vol. 117, № 6. - P. 1834-1839.
  12. Risk factors for lymphoproliferative disorders after allogeneic hematopoietic cell transplantation / O. Landgren [et al.] // Blood. - 2009. - Vol. 113, №20. -P. 4992-5001.
  13. Myopericytoma in patients with AIDS: a new class of Epstein-Barr virusassociated tumor / P. Lau [et al.] // Am J Surg Pathol. - 2009. - Vol. 33. - P. 1666-1672.
  14. Naresh K. Lymphoproliferative disorders in the immunosuppressed / K. Naresh // Diagn Histopathol. - 2009. - Vol. 16. -P. 206-215.
  15. Nodal presentation of nasal-type NK/Tcell lymphoma: report of two cases with fine needle aspiration cytology findings / W.K. Ng [et al.] // Acta Cytol. - 2003. -Vol. 47. - P. 1063-1068.
  16. Pantanowitz L. Clinical history of HIV infection may be misleading in cyto-pathology / L. Pantanowitz, M. Kuperman, R. Goulart // Cytojournal. - 2010. -Vol. 7. -P. 7.
  17. Pattle S. The role of Epstein-Barr virus in cancer / S. Pattle, P. Farrell // Expert Opin Biol Ther. - 2006. - Vol. 6. -P. 1193-1205.
  18. AIDS-related EBV-associated smooth muscle tumors: a review of 64 published cases / B. Purgina [et al.] // Patholog Res Int. - 2011. - Vol. 10. - P. 561-548.
  19. Rezk S. Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorders / S. Rezk, L. Weiss // Hum Pathol. - 2007. - Vol. 38. - P. 1293-1304.
  20. Roschewski M. EBV-associated lymphomas in adults / M. Roschewski, W.H. Wilson // Best Pract Res Clin Haematol. - 2012. - Vol. 25, № 1. - P. 75-89.
  21. Saha A. Epstein-Barr virus-associated B-cell lymphomas: pathogenesis and clini cal outcomes / A. Saha, E.S. Robertson // Clin Cancer Res. - 2011. - Vol. 17, №10. - P. 3056-3063.
  22. Age-related EBV-associated B-cell lymphoproliferative disorders: diagnostic approach to a newly recognised clinico-pathologic entity / Y. Shimoyama [et al.] // Pathol Int. - 2009. - Vol. 59. -P. 835-843.
  23. Burkitt lymphoma / E.B. Stelow [et al.] // Diagn Cytopathol. - 2008. - Vol. 36. - P. 172-173.
  24. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues / S.H. Swerdlow [et al.]. - Lyon: IARC, 2008.
  25. IG/MYC rearrangements are the main cytogenetic alteration in plasmblastic lymphomas / A. Valera [et al.] // Am J Surg Pathol. - 2010. - Vol. 34, № 11. -P. 1686-1694.
  26. Wolfe F. Biologic treatment of rheumatoid arthritis and the risk of malignancy: analyses from a large US observationnal study / F. Wolfe, K. Michaud // Arthritis Rheum. - 2007. - Vol. 56, №9. -P. 2886-2895.

Statistics

Views

Abstract - 463

PDF (Russian) - 371

PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2014 Shestakova I.V., Yushyuk N.D.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies