THE EFFECT OF THE COMPLEX TREATMENT INVOLVING AFOBAZOL ON THE CONDITION OF THE IMMUNE SYSTEM OF PSORIASIS PATIENTS
- Issue: Vol 22, No 3 (2014)
- Pages: 106-113
- Section: Articles
- Submitted: 28.10.2016
- Published: 15.12.2014
- URL: https://journals.eco-vector.com/pavlovj/article/view/4660
- DOI: https://doi.org/10.17816/PAVLOVJ20143106-113
- ID: 4660
Cite item
Full Text
Abstract
The prescription of pscychopharmacological medications belonging to the group of benzimidazole derivatives has a positive effect during a complex treatment for psoriasis patients. It decreases the secretion of TNFa, IL-2, INFy cytokines changing the structure and the subpopulations of T-lymphocytes which leads to a more intensive decrease in immunoregulatory coefficient ОД4+/СД8+.
Keywords
Full Text
Многие лекарственные препараты, не являясь «истинными иммуномодуляторами», обладают выраженным влиянием на врожденные и адаптивные механизмы функционирования иммунной системы [1]. Данное фармакологическое действие может быть обусловлено как особенностями химической структуры, так и основным терапевтическим эффектом. Практически все производные бензи-мидазола изменяют функционирование иммунной системы, что обусловлено их определенной конформацией, наличием «иммунологически активных» групп в молекуле, особенно при замещении атомов в бензимидазольном кольце [13]. Производные бензимидазола могут проявлять как иммуносупрессивную, так и иммуностимулирующую активность в зависимости от дозы, режима введения, экспериментальной модели или клинической ситуации [9, 17]. Афобазол структурно близок многим иммунологически активным производным бензимидазола, и его иммунологическая характеристика представляет несомненный интерес. С этих позиций особое внимание привлекают сведения о положительном фармакологическом эффекте применения афобазола в комплексном лечении псориаза - распространенного хронического дерматоза, сопровождающегося выраженными изменениями психоэмоционального состояния больных и имеющегося в своей основе иммунологические механизмы развития [11, 14, 15]. Согласно современным представлениям, псориаз рассматривается как папу-лосквамозный дерматоз с наследственной предрасположенностью. Среди наиболее значимых триггерных факторов псориатической болезни подчеркиваются стресс, нервно-психические потрясения, отрицательные эмоции, умственное переутомление, нервное перенапряжение [1, 2, 4, 5, 10, 12, 16]. Показано наличие временной зависимости обострения псориаза с нервно-психическими факторами более чем у 50% больных [4]. Более того, отмечается наличие параллелизма между интенсивностью психоэмоциональных расстройств и тяжестью, активностью и распространенностью течения кожных проявлений патологии [2]. Первичным механизмом развития тяжг-лых психосоматических расстройств может 106 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, №3, 2014 г. служить и тревога [7], и нейрофизиологические механизмы тревоги играют существенную роль в дальнейшем развитии и течении псориатической болезни [8]. Основной характеристикой патологического псориатического процесса являются иммунное воспаление, которое сопровождается активацией Т-лимфоцитов, избыточной продукцией медиаторов иммунного ответа - цитокинов, нарушением диф-ференцировки кератиноцитов [6]. Выявление прямой иммунологической активности афобазола представляет несомненный интерес с позиций одновременной коррекции как психоэмоционального, так и иммунного статуса больных этим хроническим дерматозом. Материалы и методы В работе использованы данные обследования 60 взрослых в 2010-2012 гг. Из них мужчины составили 28 (46,7%), женщины 32 (53,3%) в возрасте от 18 до 60 лет. Критерии включения: в исследовании участвовали дееспособные больные мужского и женского пола, с прогрессирующей стадией вульгарного псориаза, давшие информированное согласие на участие в исследовании. В соответствии с поставленной целью исследование было проведено в качестве слепого рандомизированного контролируемого. По мере поступления больные были разделены на две группы: основную и сравнения по 30 пациентов в каждой. В группе сравнения было 14 мужчин и 16 женщин в возрасте от 19 до 60 лет (средний возраст -38,0±8,6 лет), в основной группе 14 мужчин и 16 женщин в возрасте от 18 до 50 лет (средний возраст - 34,0±6,6 лет), Р=0,5611. Индекс охвата и тяжести псориаза (PASI), у больных группы сравнения при поступлении в стационар составил 26 [24, 0; 28, 0], у пациентов основной группы 24,8 [24, 0; 26, 6], Р=0,1572. Группа условно-здоровых доноров включала 60 человек в возрасте от 20 до 40 лет, из них 35 женщин и 25 мужчин. Критериями исключения доноров явились: 1) наличие острых воспалительных заболеваний, или период реконвалесценции после острых воспалительных процессов; 2) анам нестические сведения об аутоиммунных заболеваниях, аллергопатологии, лимфопро-лиферативных процессах; 3) позитивные результаты при обследовании пациентов на наличие HBV, HCV и HIV инфекций. Лечение псориаза проводилось согласно стандартной схемы (медикоэкономические стандарты - МЭС) с индивидуальным подходом в зависимости от тяжести течения и клинической формы дерматоза. Она включала десенсибилизирующие, антигистаминные, нестероидные противовоспалительные препараты, витамины, препараты, коррегирующие функцию печени, а также наружные противовоспалительные, кератолитические и антибактериальные средства. Больные основной группы, наряду со стандартной терапией, дополнительно получали афобазол - (2-[2-(морфолино)-этил] -тио-5 -этоксибензилимидазола гидрохлорид) по 10 мг три раза в сутки (Фармстандарт-Лексредства). Начальную суточную дозу афобазола выбирали в зависимости от психоэмоционального состояния. Продолжительность терапии составила до 30 дней. В обеих группах все исследования проводили до начала лечения, через 14 дней и по окончании терапии (28-30 дней). Состояние иммунного статуса у пациентов изучалось по содержанию в периферической крови различных субпопуляций Т-лимфоцитов: CD3, CD4, CD8, CD25 и CD95 и уровню в сыворотке крови TNFa, IL-1ß, IL-2, IFNy. Статистическую обработку результатов проводили в рамках программного обеспечения Statistica для Windows, версия 6,0. При анализе данных первоначально осуществляли характеристику распределения. В зависимости от выборки использовали как стандартный метод вариационной статистики, так и непараметрические методы. Определение достоверности различий двух распределений соответственно проводили с использованием парного t-критерия Стьюдента или с помощью U-критерия Манна-Уитни. Различия между группами считали статистически значимыми при Р<0,05, а при Р<0,1 107 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, №3, 2014 г. различия оценивали как статистически вероятными. В таблицах данные представлены как М±SD или Ме (медиана) и интерквартильный интервал [25%; 75%]. Результаты и их обсуждение В прогрессирующей стадии псориа-тической болезни наблюдалось статистически значимое снижение количества Т-лимфоцитов, в то время как общее содержание лимфоцитов не претерпевало изменений по сравнению с контролем (табл. 1). У больных выявилось снижение абсолютного количества Т-цитотоксических лимфоцитов и Т-хелперов, однако процентное содержание Т-хелперов было выше, чем в контроле, а процентное содержание Т-цитотоксических лимфоцитов - статистически значимо ниже. Как результат, величина иммунорегуляторно-го индекса CD4+/CD8+ у больных псориазом была повышена. Если у здоровых лиц медиана этого коэффициента составляла 2,24 [2, 30-2, 59], то у пациентов основной группы она равнялась 2,95 [2, 653, 18] (Р=0,0211), у больных группы сравнения - 2,91 [2, 55-3, 14], (Р=0,0144). Абсолютное количество и процентная доля Т-лимфоцитов с рецепторами к ИЛ-2 (CD25+) у больных псориазом не отличались от соответствующих показателей в контрольной группе. Содержание субпопуляции Т-лимфоцитов, экспрессирующих мембранный клеточный рецептор Fas CD95 - ассоциированный с апоптозом, у больных повышалось, но статистически значимо лишь в процентном отношении. Таким образом, у больных псориазом в прогрессирующей стадии заболевания определялись изменения в структуре лимфоцитов, циркулирующих в периферической крови, которые заключаются в снижении общего количества Т-лимфо-цитов (CD3+), увеличении процентного содержания Т-хелперов (CD4+), в том числе и CD4+CD95+ клеток, и снижении Т-цитотоксических клеток (CD8+). При проведении стандартной терапии у пациентов наблюдалось статистиче ски значимое повышение общего количества Т-лимфоцитов. При этом абсолютное содержание CD4+ и CD8+ оставалось сниженным, хотя процентное соотношение Т-цитотоксических лимфоцитов и Т-хелперов приблизилось к показателям группы контроля. В результате происходило падение иммунорегуляторного коэффициента CD4+ /CD8+ до 2,48 [2, 30-2, 59] (Р=0,0396). После лечения у пациентов группы сравнения выявилось также уменьшение процентного содержания и абсолютного количества CD4+ CD25+ и CD4+CD95+ лимфоцитов. Показатели содержания этих субпопуляций Т-лимфоцитов к концу лечения статистически значимо не отличались от таковых контрольной группы. В основной группе пациентов (табл. 2), получавших на фоне традиционного дер-матотропного лечения афобазол, до начала терапии при поступлении в стационар статистически значимых отличий показателей содержания и структуры субполяции Т-лимфоцитов в периферической крови по сравнению с группой, больных, получавших только стандартную терапию не было установлено (Р2>0,1-0,5). После проведения лечения (28-е сутки) существенных различий в содержании Т-лимфоцитов (CD3+) и T-хелперов (CD4+) между сравниваемыми группами также не выявилось. В то же время уровень Т-цитотоксических клеток (CD8+) у больных, получавших афобазол, был более высоким (Р2=0,0375). Это отразилось на значениях иммунорегуляторного коэффициента CD4+/CD8+, величина которого в основной группе была ниже, чем в группе сравнения и статистически не отличалась от контроля. У пациентов основной группы, также как и группы сравнения после проведенного лечения, наблюдалось снижение содержания CD4+CD25+ и CD4+CD95+ субпопуляции лимфоцитов. При этом процентное соотношение CD25+ Т-лимфоцитов было в выше, чем в группе сравнения (Р2=0,0396), а CD95+ - ниже (Р2=0,0408) (табл. 1, 2). 108 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, №3, 2014 г. Таблица 1 Содержание и структура субпопуляций Т-лимфоцитов у больных псориазом, получавших стандартное лечение, Ме [0, 25-0, 75] Показатели Больные, группа сравнения, n=30 Контроль При поступлении На 14 сутки лечения После лечения (здоровые доноры), n=30 Лимфоциты 109/л 1,96[1, 69-2, 20] Р=0,8961 1,72[1, 15-2, 22] Р=0,1896 Р1=0,5608 1,85[1, 41-2, 27] Р=0,3455 Р1=0,7314 2,05[1, 94-2, 25] СД3+, % 58,1[56, 0-59, 20] Р=0,00001 -65,0] 41 120 ^ =0 о" ? t ,0 Р Р1 4, 6 63,2[61, 0-60, 8] Р=0,0464 Р1=0,0001 68,2[65, 4-72, 1] Абс, кл/мкл 1138[870-1360] Р=0,0366 1083[880-1290] Р=0,0288 Р1=0,1974 1206[1030-1362] Р=0,0441 Р1=0,8357 1330[1296-1409] СД4+, % 44,0[37, 6-46, 4] Р=0,0432 45,6[43, 0-46, 0] Р=0,0318 Р1=0,0061 43,6[43, 0-46, 7] Р=0,9406 Р1=0,9315 41,2[40, 1-44, 3] Абс, кл/мкл 802[580-880] Р=0,0418 784[680-840] Р=0,0467 Р1=0,6408 806[670-830] Р=0,0485 Р1=0,9411 855[798-901] СД8+, % 19,4[16, 5-22, 2] Р=0,0001 21,0[20, -24, 1] Р=0,0093 Р1=0,0261 23,0[21, 2-25, 2] Р=0,0317 Р1=0,0001 24,4[23, 1-26, 2] Абс, кл/мкл 280[160-560] Р=0,0245 261[240-292] Р=0,0080 Р1=0,0722 325[230-346] Р=0,0775 Р1=0,0249 381[340-402] СД4+/СД8+ 2,91 [2, 55-3, 14] Р=0,0144 3,06[2, 76-3, 19] Р=0,0093 Р1=0,7307 2,48[2, 30-2, 59] Р=0,0396 Р1=0,0216 2,24[2, 03-2, 41] СД25+, % 21,6[19, 5-24, 0] Р=0,2708 21,1[19, 0-22, 3] Р=0,0817 Р1=0,7354 18,5[17, 0-19, 5] Р=0,0544 Р1=0,0041 20,3[18, 4-22, 0] Абс, кл/мкл 412[410-450] Р=0,9044 363[330-390] Р=0,0618 Р1=0,0724 343[310-386] Р=0,0548 Р1=0,0662 416[403-428] СД95+, % 19,0[17, 0-21, 3] Р=0,0014 18,0[15, 0-19, 2] Р=0,0076 Р1=0,0426 15,6[14, 0-17, 6] Р=0,9914 Р1=0,0007 15,5[14, 0-16, 6] Абс, кл/мкл 356[220-510] Р=0,6274 350[250-440] Р=0,4217 Р1=0,9173 300[250-390] Р=0,8716 Р1=0,5335 318[289-344] Примечание. Р - различия с контролем, Рj - различия до и после лечения по U-критерию Манна-Уитни 109 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, №3, 2014 г. Таблица 2 Содержание и структура субпопуляций Т-лимфоцитов у больных псориазом, получавших комплексное лечение с включением афобазола, Ме [0, 25 - 0, 75] Показатели Больные, группа сравнения, n=30 Контроль (здоровые доноры), n=30 При поступлении На 14 сутки лечения После лечения Лимфоциты 109/л 2,00[1, 47-2, 57] Р=0,8917 Р2=0,8815 1,82[1, 28-2, 50] Р=0,2342 Р1=0,8654 Р2=0,4715 2,03[1, 87-2, 36] Р=0,9716 Р1=0,8432 Р2=0,4666 2,05 [1, 94-2, 25] СД3+, % Абс, кл/мкл 58,0[56, 0-58, 9] Р=0,0001 Р2=0,9341 ,0] 62, 72 68 52 ^ § 8Л Ł ? L ° ,0[ Р Р1 Р2 61 65,0[60, 0-69, 0] Р=0,0295 Р1=0,0021 Р2=0,0127 68,2 [65, 4-72, 1] 1162[820-1350] Р=0,0472 Р2=0,9237 983[830-1186] Р=0,0136 Р1=0,6422 Р2=0,0474 1270[940-1300] Р=0,6405 Р1=0,0633 Р2=0,1710 1330 [1296-1409] СД4+, % Абс, кл/мкл 45,0[38, 0-46, 7] Р=0,0326 Р2=0,6202 43,1[42, 8-46, 1] Р=0,8310 Р1=0,0552 Р2=0,0334 ,2] -43, 33 462 906 ч s за ,0[ Р Р1 Р2 2, 4 41,2 [40, 1-44, 3] 832[620-886] Р=0,2872 Р2=0,1151 780[650-940] Р=0,0409 Р1=0,0337 Р2=0,9934 819[677-841] Р=0,0644 Р1=0,0722 Р2=0,5897 855 [798-901] СД8+, % Абс, кл/мкл 20,0[20, 6-23, 2] Р=0,0001 Р2=0,7477 21,2[20, 1-24, 3] Р=0,0176 Р1=0,0742 Р2=0,8315 24,5[19, 3-23, 0] Р=0,9177 Р1=0,0001 Р2=0,0288 24,4 [23, 1-26, 2] 289[240-340] Р=0,0326 Р2=0,9871 280[260-306] Р=0,0316 Р1=0,7241 Р2=0,0784 397[330-414] Р=0,8316 Р1=0,0266 Р2=0,0375 381 [340-402] СД4+/СД8+ 2,95[2, 65-3, 18] Р=0,0211 Р2=0,8741 2,76[2, 09-3, 11] Р=0,0478 Р1=0,6632 Р2=0,2458 1 2 gs s ^ 7[ Р Р1 Р2 2, 2,24 [2, 03-2, 41] СД3+, % Абс, кл/мкл 21,2[19, 0-24, 1] Р=0,2625 Р2=0,6934 418[390-456] Р=0,9156 Р2=0,8742 21,0[19, 0-22, 0] Р=0,0872 Р1=0,9749 Р2=0,9835 360[340-404] Р=0,0604 Р1=0,0590 Р2=0,9038 $ s $ a ss d- g ąsS s Sgs ???£ ??? ,3[ Р Р1 Р2 52 Р Р1 Р2 7, 35 20,3 [18, 4-22, 0] 416 [403-428] СД25+, % Абс, кл/мкл 21,0[17, 0-21, 0] Р=0,0008 Р2=0,1809 17,2[15, 6-18, 8] Р=0,0022 Р1=0,0341 Р2=0,0809 14,0[14, 0-17, 1] Р=0,0572 Р1=0,0005 Р2=0,0408 15,5 [14, 0-16, 6] 380[250-520] Р=0,0815 Р2=0,3544 290[180-368] Р=0,0814 Р1=0,0889 Р2=0,0452 259[200-310] Р=0,5244 Р1=0,0160 Р2=0,0516 318 [289-344] Примечание: Р - различие с контролем, Р1 - различие до и после лечения, Р2 - различие между группой сравнения и основной группы по U-критерию Манна-Уитни 110 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, №3, 2014 г. В прогрессирующей стадии заболевания содержание провоспалительных цитокинов TNFa, IL-1ß, IL-2, INFy в сыворотке крови было резко увеличено, а уровень IL-4 - снижен (рис. 1). После завершения лечения стандартными методами, содержание исследуемых провоспалительных цитокинов в группе сравнения, несмотря на снижение, оставалось значимо более высоким, чем в контрольной группе. Уровень ИЛ-4 повышался, однако даже при завершении лечения оставался сниженным, составляя 1,3 [0, 22-2, 9] пг/мл при 1,6 [1, 3-2, 1] пг/мл у здоровых доноров (Р=0,0475). По окончании лечения с применением афобазола, уровни TNFa, IL-1ß, IL-2 и INFy снизились в значительно большей степени, чем при стандартной терапии. Если снижение IL-Ιβ в основной группе было статистически незначимо по сравнению с группой сравнения, то содержание остальных цитокинов провоспалительной направленности различалось существенно. При этом медиана концентрации IL-1β и IFNy после лечения у пациентов основной группы практически достигала соответствующих показателей контроля. Содержание IL-4 у пациентов основной группы и группы сравнения статистически значимо в динамике лечения не различалось. Рис. 1. Динамика уровня цитокинов у больных, получивших стандартную терапию и комплексное лечение с афобазолом (в % к контролю, принятому за 100%. 1 - до начала лечения, 2 - на 14-е сутки лечения, 3 -после лечения Обобщая результаты исследований аза, можно констатировать, что изменения клинико-иммунологических параметров у иммунной системы под влиянием афобазо-больных распространенной формой псори- ла отражались в виде статистически значи- 111 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, №3, 2014 г. мого снижении у больных уровня таких провоспалительных цитокинов как TNFa, IL-2 и INFy. Содержание и структура субпопуляции Т-лимфоцитов изменялись менее выражено: отмечались статистически значимые различия в процентном содержании и/или абсолютном количестве СД3+, СД8+, СД25+ и СД95+. Содержание СД3+, СД25+ и СД95+ снижалось, а СД8+ повышалось. Однако терапевтический эффект применения афобазола на цитокиновый статус у больных псориазом возможно связан не только с иммунотропным влиянием препарата, но и с его основным фармакологическим действием как анксиолитика и нейропротектора. Выводы Применение афобазола в комплексном лечении больных псориазом повышает эффективность традиционного дер-матотропного лечения, улучшая показатели иммунного статуса, значительно ускоряя снижение выраженности клинических проявлений заболевания.×
References
- Алехин Е.К. Иммунотропные свойства лекарственных средств / Е.К. Алехин, Д.Н. Лазарева, С.В. Сибиряк. - Уфа: Изд-во БГМИ, 1993. - 208 с.
- Айзатулов Р.Ф. Значение факторов риска в возникновении и течении псориатической болезни / Р.Ф. Айзатулов, В.В. Юхименко // Вестн. дерматологии. - 2001. - № 1. - С. 41-43.
- Адаскевич, В.П. Индекс качества жизни в дерматологических исследованиях / В.П. Адаскевич, В.П. Дуброва // Рос. журн. кожн. и венер. болезней. -2003. - № 4. - С. 42-45.
- Довжанский С.И. Качество жизни -показатель состояния больных хроническими дерматозами / С.И. Довжанский // Вестн. дерматологии и венерологии. - 2001. - №3. - С. 12-13.
- Кунгуров Н.В. Псориатическая болезнь / Н.В. Кунгуров, Н.Н. Филимонкова, И.А. Тузанкина. - Екатеринбург: Изд-во Уральского университета, 2002. -200 с.
- Львов А.Н. К вопросу о психосоматических заболеваниях в дерматологии / А.Н. Львов // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2004. - Т. 6, №6. - С. 272-274.
- Нулле, Ю.Л. Тревога и ее терапия / Ю.Л. Нуллер // Психиатрия и психофармакология. - 2002. - №2. - С. 46-48.
- Павлова, О.В. Новые аспекты патогене за псориаза: психонейроиммунные воздействия / О.В. Павлова, Ю.К. Скрипкин // Вестн. дерматологии. -2007. - № 3. - С. 9-11.
- Новые производные тиетанилбензимидазола, как иммуномодуляторы, регуляторы микросомального окисления и антиоксиданты / С.В. Сибиряк [и др.] // Биоантиоксидант: сб. тр. Междунар. симпоз. - Тюмень: Изд-во Тюменского университета, 1997. - С. 120-121.
- Скрипкин Ю.К. Кожные и венерические болезни / Ю.К. Скрипкин, А.А. Кубанова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 544 с.
- Терентьев С.Ю. Влияние фитоэкдистероидов на состояние психологического статуса больных псориазом / С.Ю. Терентьев, Н.П. Ермошина // Рос. медико-биол. вестн. им. акад. И.П. Павлова, 2011. - №3. - С. 80-86.
- Терлецкий О.В. Псориаз. Дифференциальная диагностика «псориазоподобных» редких дерматозов терапии (медицинский атлас) / О.В. Терлецкий. - СПб.: Изд-во «ДЕАН», 2007. - 512 с.
- Компьютерный поиск новых иммунотропных азолов / Л.А. Тюрина [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 1996. - №8. - С. 35-39.
- Якубович А.И. Психофармакотерапия тревожных состояний у больных псориазом / А.И. Якубович, Н.Н. Новицкая // Сибирский мед. журн. - 2008. -№4. - С. 97-99.
- Якубович А.И. Псориаз и качество жизни / А.И. Якубович, Н.Н. Новицкая. - Иркутск: Полиграфический центр «РИЭЛ», 2011. - 124 с.
- Epidemiological determinants of psoriasis / М.Т. Islam [et al.] // Mymensingh Medical J. - 2011. - Vol. 20, №1. - P. 9-15.
- Imidazolyl benzimidazoles and imidazo [4,5-b]pyridines as potent p38alpha MAPkinase inhibitors with excellent in vivo antiinflammatory properties / М. Mader [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2008. - Vol. 18. - P. 179 - 183.