The efficacy and safety of various schemes of systemic drug thrombolysis in myocardial infarction with ST-segment elevation in senile patients

Cover Page

Abstract


The results present the comparative analysis of the efficacy and safety of thrombolytic therapy with different drugs in 98 patients 75 years and older with myocardial infarction with ST-segment elevation. The prevalence of 28-day mortality was observed after the introduction of streptokinase compared to alteplase and prourokinase. Differences were noted in the levels of female mortality. The incidence of reperfusion arrhythmias was higher when we usеd alteplase compared to other thrombolytic drugs. The minimum number of side effects was observed with the introduction of prourokinase.

Full Text

Согласно национальным регистрам многих стран ишемическая болезнь сердца (ИБС) и инфаркт миокарда (ИМ) в последние десятилетия являются ведущей причиной смертности населения. Годовая летальность от ИБС составляет более 7 млн. человек (около 13% от всех причин смерти) [1, 2, 3]. При этом, в связи с увеличением продолжительности жизни растет число больных пожилого и старческого возраста, особенности физиологии которых создают серьезные проблемы в течении ИБС и ИМ [4, 5, 6]. У лиц старших возрастных групп, как нами было подтверждено ранее, заболевания сердца и сосудов протекают тяжелее, чаще принимают осложненную форму и вызывают летальные исходы [7]. Так, первичный и повторный ИМ, у пациентов старше 60 лет обусловливают до 2/3 всех причин смерти от сердечно-сосу-дистой патологии и до 70% - от всех заболеваний. Причем, в каждом последующем пятилетии жизни смертность от болезней сердца и сосудов на 100 тыс. населения увеличивается в 2-2,5 раза [5, 6, 8].

Основными достижениями второй половины ХХ века, снизившими летальность пациентов с ИМ в среднем с 25-30% до 8,4%, следует считать широкое внедрение в процесс лечения методов тромболи-тической терапии (ТЛТ) и эндоваскуляр-ных вмешательств [2, 5]. Российские реалии говорят о преимущественном использовании системной ТЛТ, а не ангиорент-генологического метода восстановления перфузии миокарда в лечении больных ИМ с подъемом сегмента ST (ИМпST). По данным международных рандомизированных исследований имеются многочисленные подтверждения высокой эффективности и безопасности ТЛТ у групп населения в возрасте до 70-75 лет. Подобных же детальных анализов влияния тромболизиса на течение ИМ у больных в более старшем возрасте не обнаруживается [9, 10, 11, 12]. Ясно, что старение организма человека накладывает свой отпечаток на результаты проводимой терапии у пациента: реакция на идентичное лечебное воздействие у молодых и пожилых больных будет отличаться.

Учитывая вышесказанное, представляет актуальность проведение сравнительного анализа эффективности и безопасности различных схем ТЛТ у больных с ИМпST 75 лет и старше.

Цель: сравнить эффективность и безопасность использования тромболити-ческих препаратов альтеплазы (Актилизе, Boehringer Ingelheim, Германия), проуро-киназы (Пуролаза, ЭПМБП ФГБУ «РКНПК» Минздрава России) и стрепто-киназы (Стрептокиназа, АО «Белмедпре-параты», Беларусь) в лечении ИМпST у больных старческого возраста.

Материалы и методы

Методом сплошной выборки в анализ были включены 98 пациентов обоего пола в возрасте 75 лет и старше, поступившие в отделения неотложной кардиологии стационаров города Рязани с 2012 по 2015 год, которым проводилась ТЛТ по поводу ИМпST в течение первых 12 часов от развития заболевания. Диагноз установлен согласно Российским рекомендациям (2013) [13]. Все пациенты, включенные в исследование, были разделены на 3 группы по признаку примененного тромболитика: группа А - 22 пациента (9 мужчин и 13 женщин), получавших актилизе; группа В - 29 пациентов (12 мужчин и 17 женщин), получавших пуролазу; группа С - 47 пациентов (14 мужчин и 33 женщины), получавших стрептокиназу (см. табл.). Всем больным во время госпитализации кроме ТЛТ назначалась стандартизированная терапия ИМ, которая включала в себя анти-агреганты, прямые антикоагулянты, ß-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотен-зинпревращающего фермента (ИАПФ), статины и нитропрепараты при отсутствии противопоказаний к ним. Следует отметить, что терапия, рекомендованная для улучшения прогноза у больных ИБС (ан-тиагреганты, статины, ß-адреноблокаторы, ИАПФ) использовалась с одинаковой частотой в разных группах. В случае возникновения осложнений ИМ или ТЛТ проводилось их лечение в соответствии с вышеуказанными рекомендациями [13].

Критериями эффективности ТЛТ принимались: основным - 28-дневная летальность; дополнительными - наличие открытой инфаркт-связанной коронарной артерии (ИСКА) по данным коронароангио-графии (КАГ), 50%-снижение сегмента ST на ЭКГ через 180 минут после ТЛТ, наличие реперфузионных нарушений ритма и проводимости, формирование ИМ без зубца Q (^Q ИМ). Критериями безопасности ТЛТ считались частота развития побочных эффектов: острой аневризмы миокарда, кровотечений всех локализаций, геморрагического (ГИ) и ишемического инсультов (ИИ), разрывов миокарда, гемотампонады полости перикарда, рецидива ИМ (в течение 28 суток) [8, 14, 15]. В каждой группе был проведен гендерный анализ.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью стандартного пакета компьютерных программ Microsoft Excel. Для сравнения количественных данных использован t-критерий Стьюдента, для сравнения непараметрических данных - метод углового двухстороннего преобразования Фишера. Критический уровень значимости (p) при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.

Результаты и их обсуждение

Анализ сравниваемых групп осуществлялся путем выделения ряда параметров клинико-анамнестического, инструментального и лабораторного характера, которые, на наш взгляд, потенциально могли неблагоприятно влиять на течение и результат ТЛТ при ИМ (факторы риска - ФР) [14, 15]. Пациенты анализируемых групп были сопоставимы по большинству ФР (табл. 1): средний возраст более 75 лет, женский пол, наличие сахарного диабета (СД) или нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ), время «симптом-игла» более 6 ч, артериальная гипертензия (АД более 140/90 мм рт. ст.), нарушение ритма и проводимости, фракция выброса менее 45%, одновременное наличие 1, 2 или 3 и более ФР.

Обращало на себя внимание увеличение частоты передней локализации ИМ в группах В и С по сравнению с группой А (р<0,01). В группах А и В по сравнению с группой С достоверно чаще встречалась гиперкреатининемия и реже - острая левожелудочковая недостаточность (ОЛЖН) II-IV класса по Killip и повышенное содержание тропонина Т крови. У пациентов, получавших стрептокиназу, с уровнем достоверности более 95-99% реже в сравнении с больными из группы альте-плазы наблюдались гипергликемия и повторный ИМ, а в сравнении с пациентами из группы проурокиназы - избыточная масса тела (ИМТ более 25 кг/м2) и повышение МВ-фракции креатинфосфо-киназы (КФК-Мв).

При гендерном анализе выявлено достоверное преобладание гипергликемии и гиперкреатининемии у мужчин в группах А и В в сравнении с группой С. Повторный ИМ с р<0,01 чаще встречался у пациентов мужского пола при тромболи-зисе пуролазой, чем стрептокиназой. В женской популяции отмечено доказанное увеличение доли переднего ИМ и уменьшение доли повторного ИМ у пациенток в группах В и С, а также уменьшение частоты повышенного содержания тропонина Т крови в группах А и В. Реже у женщин при ТЛТ стрептокиназой в сравнении с пациентками, получавшими проурокина-зу, наблюдалась гиперкреатининемия, а в сравнении с пациентками, которым вводилась альтеплаза, - артериальная гипертензия. ОЛЖН II-IV класса по Killip встречалась у женщин в группе С чаще, чем в группе В (р<0,01).

Единственным достоверным отличием мужских популяций от женских явилось повышение доли пациенток с СД или НТГ женского пола в группах А (38,46% женщин и 0% мужчин, р<0,05) и С (51,52% и 7,14% соответственно, р<0,01).

 

Таблица 1. Сравнительная характеристика пациентов групп А, В, и С

Признак

Группа А, абс. число (%)

Группа В, абс. число (%)

Группа С, абс. число (%)

р АВ

р АС

р ВС

Количество

22 (100)

29 (100)

47 (100)

-

-

-

Средний возраст, лет

79,36±1,69

80,52±1,96

80,38±1,13

>0,05

>0,05

>0,05

Женский пол

13 (59,09)

17 (58,62)

33 (70,21)

>0,05

>0,05

>0,05

Избыточная масса тела

5 (22,73)

11 (37,93)

10 (21,28)

>0,05

>0,05

<0,05

СД или НТГ

5 (22,73)

8 (27,59)

18 (38,3)

>0,05

>0,05

>0,05

Время «симптом-игла» более 6 ч

14 (63,64)

19 (65,51)

34 (72,34)

>0,05

>0,05

>0,05

Передний ИМ

6 (27,27)

17 (58,62)

27 (57,45)

<0,01

<0,01

>0,05

в т.ч. женщины

2 (15,38)

8 (47,06)

19 (57,58)

<0,05

<0,01

>0,05

Повторный ИМ

8 (36,36)

9 (31,04)

8 (17,02)

>0,05

<0,05

>0,05

в т.ч. мужчины

2 (22,22)

6 (50)

1 (7,14)

>0,05

>0,05

<0,01

в т.ч. женщины

6 (46,15)

3 (17,65)

7 (21,21)

<0,05

<0,05

>0,05

Артериальная гипертензия

11 (50)

14 (48,28)

15 (31,92)

>0,05

>0,05

>0,05

в т.ч. женщины

8 (61,54)

8 (47,06)

11 (33,33)

>0,05

<0,05

>0,05

ОЛЖН II-IV класс по Killip

3 (13,64)

4 (13,79)

18 (38,3)

>0,05

<0,05

<0,01

в т.ч. женщины

3 (23,08)

1 (5,88)

15 (45,46)

>0,05

>0,05

<0,01

Нарушения ритма и проводимости

5 (22,73)

5 (17,24)

10 (21,28)

>0,05

>0,05

>0,05

КФК-МВ более 20 Ед/л

12 (54,55)

20 (68,97)

19 (40,43)

>0,05

>0,05

<0,01

Тропонин Т более 50 нг/мл

10 (45,46)

10 (34,48)

35 (74,47)

>0,05

<0,05

<0,01

в т.ч. женщины

5 (38,46)

4 (23,53)

24 (72,73)

>0,05

<0,05

<0,01

Креатинин более 115 мкмоль/л

10 (45,46)

19 (65,51)

9 (19,15)

>0,05

<0,05

<0,01

в т.ч. мужчины

5 (55,56)

9 (75)

1 (9,09)

>0,05

<0,01

<0,01

в т.ч. женщины

5 (38,46)

10 (58,82)

8 (28,57)

>0,05

>0,05

<0,01

Глюкоза более 5,5 ммоль/л

19 (86,36)

21 (72,41)

32 (68,09)

>0,05

<0,05

>0,05

в т.ч. мужчины

8 (88,89)

10 (83,33)

5 (45,46)

>0,05

<0,01

<0,01

Наличие одновременно 3 ФР и более

18 (81,82)

27 (93,1)

42 (89,36)

>0,05

>0,05

>0,05

По данным анализа уровня 28дневной летальности при проведении ТЛТ препаратами альтеплазы, проурокиназы и стрептокиназы у лиц 75 лет и старше (рис.1) были отмечены существенные различия. Выявлено, что частота неблагоприятных исходов при использовании стрептокиназы (51,07%) с уровнем достоверности более 95% превышала аналогичный показатель при использовании актилизе (27,27%) и с уровнем достоверности более 99% - при использовании пуролазы (20,68%). Было статистически доказано, что наименьшая женская смертность регистрировалась в группе В (17,65%) в сравнении с группами А и С (46,15% и 54,55% соответственно). В целом наблюдалась стойкая закономерность преобладания 28-суточной летальности при наличии различных ФР, а также при их одновременном сочетании у пациентов, в группе С по сравнению с двумя другими группами. Смертность же в группах А и В различалась только при наличии артериальной гипертензии: она была выше при проведении ТЛТ альтеплазой (36,36%) в сравнении с проурокиназой (0%, р<0,05). Единственным ФР, повышавшим количество летальных исходов при использовании пуролазы по сравнению с остальными анализируемыми тромболитиками, стало наличие у пациентов нарушений ритма и проводимости (рАВ>0,05, рВС<0,05). Уровни мужской и женской смертности различались только в группе альтеплазы (0% и 46,15% соответственно, достоверность более 95%).

 

Рис. 1. Сравнение 28-дневной летальности в группах А, В и С

 

Анализ дополнительных критериев эффективности ТЛТ (рис. 2) показал, что введение альтеплазы, проурокиназы или стрептокиназы на фоне стандартной терапии ИМпST у пациентов старческого возраста обеспечивало практически равнозначную высокую частоту открытия ИСКА по данным КАГ в исследуемых популяциях (от 75% до 100%, р>0,05). Однако, обратил на себя внимание факт малой частоты проведения КАГ у больных с ИМ 75 лет и старше: 18,18%, 3,45% и 8,51% в группах А, В и С соответственно (рАВ<0,05), вероятно, по причине низкой доступности ангиорентгенологической помощи и высокой ранней смертности пациентов указанных возрастных групп. В динамике снижения сегмента ST на 180 минуте ТЛТ не было найдено достоверных отличий в зависимости от препарата: максимальная эффективность по этому параметру наблюдалась в группе А (72,73%), а минимальная - в группе С (48,94%). По признаку формирования не Q ИМ ТЛТ была эффективна только при использовании стрептокиназы, когда он наблюдался в 2,13% случаев. Гендерный анализ достоверных различий по указанным параметрам среди исследуемых групп не выявил.

При сравнении наличия реперфузионных нарушений ритма и проводимости определялась низкая частота развития фибрилляций желудочков (ФЖ) с полным их отсутствием в группах А и В и одинаковая встречаемость желудочковой экстрасистолии (ЖЭС) (достоверность менее 95%). Атриовентрикулярные блокады I-III степени (АВ-блокады) с уровнем доказательности более 95% чаще встречались в группе актилизе (31,82%) в сравнении с группами пуролазы (12%) и стрептокина-зы (10,64%). Общее число реперфузион-ных аритмий тоже преобладало у пациентов группы А (рАВ<0,05). В изолированно мужской популяции сохранялось преобладание частоты АВ-блокад с р<0,05 в группе А (44,44%) над группами В (0%) и С (7,14%). Общее же число реперфузион-ных нарушений ритма достоверно отличалось только в группах А и В (100% и 33,33% соответственно, р<0,01). Различий среди пациенток женщин, которым применялись исследуемые тромболитики, по критерию аритмий выявлено не было. Мужские популяции отличались от женских по частоте развития ФЖ в группе С (28,56% и 6,06% соответственно, р<0,05) и ЖЭС в группе А (55,56% и 7,69%, р<0,01). Это достоверно (более 95-99%) влияло и на преобладание общего количества аритмий у пациентов мужчин в группах А и С (100% и 64,29%) над женщинами (30,77% и 30,3%).

 

Рис. 2. Сравнение эффективности ТЛТ у пациентов групп А, В и С

 

При сравнении частоты побочных эффектов ТЛТ, как критерия ее безопасности (рис. 3), исследуемые тромболитики у пациентов 75 лет и старше показали отсутствие достоверных различий по количеству развития острой аневризмы миокарда, кровотечений, ГИ, ИИ, разрывов миокарда, гемотампонады полости перикарда и рецидива ИМ при раздельном их сопоставлении. Гендерный анализ также отличий не выявил. Общее же количество нежелательных эффектов ТЛТ преобладало в группах А (40,91%) и С (42,55%) над группой В (24,14%, р АВ, ВС <0,05). В женской популяции достоверность сохранялась только в разнице частоты указанного признака при использовании альтеплазы и проурокиназы (40,91% и 23,53% соответственно, р<0,05). Различий среди пациентов мужчин не зарегистрировано.

Таким образом проведенный анализ оценки тромболитических препаратов аль-теплазы (Актилизе, Boehringer Ingelheim, Г ермания), проурокиназы (Пуролаза, ЭПМБП ФГБУ «РКНПК» Минздрава России) и стрептокиназы (Стрептокиназа, АО «Белмедпрепараты», Беларусь) в лечении ИМпST у больных старческого возраста позволил оценить практику использования препаратов в отделениях неотложной кардиологии стационаров города Рязани и рекомендовать для рациональной фармакотерапии и закупок наиболее эффективные и безопасные препараты [16].


Рис. 3. Сравнение безопасности ТЛТ у пациентов групп А, В и С

Выводы

  1. Отмечено достоверное преобладание 28-дневной летальности при проведении тромболитической терапии стрептоки-назой в сравнении с альтеплазой и проуро-киназой у больных инфарктом миокарда старческого возраста, чему способствовало наличие определенных факторов риска и их одновременное сочетание (3 и более).
  2. Статистически подтвердилось, что женская смертность при проведении тромболитической терапии проурокина-зой была меньше аналогичной при применении стрептокиназы или альтеплазы у больных 75 лет и старше. Уровень женской летальности преобладал над мужской только в группе альтеплазы (р<0,05).
  3. Альтеплаза у лиц 75 лет и старше достоверно чаще вызывала развитие атриовентрикулярных блокад и общего количества реперфузионных аритмий по сравнению с другими анализируемыми тромболитиками, что подтверждалось у пациентов мужского пола. У пациентов мужчин чаще по сравнению с женщинами развивались фибрилляция желудочков в группе стрептокиназы и желудочковая экстрасистолия в группе альтеплазы.
  4. Суммарное количество нежелательных эффектов, анализированных тромболитиков у лиц старческого возраста, было больше при использовании аль-теплазы и стрептокиназы, чем проуроки-назы. В женской популяции достоверность различий сохранялась только в группах альтеплазы и проурокиназы. Частота же развития отдельных осложнений в исследуемых группах не различалась.

Конфликт интересов отсутствует.

About the authors

D S Yunevich

State budgetary institution of the Ryazan region «Regional clinical hospital»

Author for correspondence.
Email: YunevichDen@yandex.ru

Russian Federation врач-кардиолог, анестезиолог-реаниматолог отделения неотложной кардиологии

References

  1. Бойцов С.А., Якушин С.С., Лиферов Р.А. и др. Углубленный анализ распространенности острых форм ИБС и смертности от них в Рязани (в рамках многоцентрового исследования РЕЗОНАНС) // Кардиологический вестник. 2008. Т. 3, № 2 (XV). С. 31-38.
  2. Никулина Н.Н., Якушин С.С. Анализ смертности от острых форм ИБС в г. Рязани // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009. Т. 8, №6 (S1).С. 254.
  3. Никулина Н.Н., Якушин C.C. Регистрация заболеваемости и смертности от острых форм ИБС в России: выявленные проблемы и пути их решения // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009. Т.8, №6 (S1).С. 253-254.
  4. Бойцов С.А., Якушин С.С., Никулина Н.Н. и др. Возрастные аспекты заболеваемости острыми формами ишемической болезни сердца и смертности от них у мужчин и женщин // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2010. Т. 6, №5. С. 639-644.
  5. Бойцов С.А., Никулина Н.Н., Якушин С.С. и др. Острые формы ишемической болезни сердца в пожилом и старческом возрасте: анализ заболеваемости, летальности и диагностики по результатам Российского многоцентрового эпидемиологического исследования заболеваемости, смертности, качества диагностики и лечения острых форм ИБС (РEЗОНАНС) // Клиническая геронтология. 2011. Т. 17, №1-2. С. 73-78.
  6. Якушин С.С., Никулина Н.Н. Выживаемость при острых формах ИБС в различных возрастных группах мужчин и женщин // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2010. Т. 9, №6 (S1). С. 235-236.
  7. Юневич Д.С., Аксентьев С.Б., Денискина Л.В. и др. Анализ эффективности и безопасности тромболитической терапии актилизе у пациентов пожилого и старческого возраста при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST // Российский медико-биологический вестник имени И.П. Павлова. 2014. №2. С. 103-112.
  8. Сыркина А.Г. Ретроспективный анализ эффективности и безопасности тромболитической терапии острого инфаркта миокарда у больных пожилого и старческого возраста: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Томск, 2002. 35 с.
  9. Gitt A.K., Zahn R., Weinberger H. et al. Thrombolysis for acute myocardial infarction in patients older than 75 years: lack of benefit for hospital mortality but improvement of long-term mortality: results of the MITRA and MIR registries (abstr) // J. Am. Coll. Cardiol. 2001. Vol. 37 (Suppl. A). P. 648A.
  10. Polic S., Rumboldt Z., Novak K. Mechanisms of death in elderly patients with acute myocardial infarction exposed to fibrinolytic therapy // Eur. Heart J. 2006. Vol. 27. P. 246-248.
  11. Stenestrand U., Wallentin L. Register of Information and Knowledge About Swedish Heart Intensive Care Admissions (RIKS-HIA). Fibrinolytic therapy in patients 75 years and older with ST-segment elevation myocardial infarction: one-year follow-up for large prospective cohort // Arch. Intern. Med. 2003. Vol. 163. P. 965-971.
  12. Thiemann D.R., Coresh J., Schulman S.P. et al. Lack of benefit for intravenous thrombolysis in patients with myocardial infarction who are older than 75 years // Circulation. 2000. Vol. 101. P. 2239-2246.
  13. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы. Российские рекомендации // Министерство здравоохранения РФ. М., 2013. 162 с.
  14. Белавина Н.И. Клинико-инструментальные предикторы угрожающего разрыва сердца у больных острым инфарктом миокарда: автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2009. 24 с.
  15. Лебедева А.Ю. Клинические, биохимические и инструментальные аспекты прогнозирования течения инфаркта миокарда после тромболитической терапии: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2009. 53 с.
  16. Якушева E.H Оптимизация отбора лекарственных средств в формулярные перечни на основе гармонизации нормативных документов, клиникофармакологического и фармакоэкономического анализа: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Смоленск, 2009. 48 с.

Statistics

Views

Abstract - 261

PDF (Russian) - 172

PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2016 Yunevich D.S.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies