Clinical diagnostics of undifferentiated connective tissue dysplasia
- Issue: Vol 24, No 4 (2016)
- Pages: 164-172
- Section: Articles
- URL: https://journals.eco-vector.com/pavlovj/article/view/6082
- DOI: https://doi.org/10.23888/PAVLOVJ20164164-172
- ID: 6082
Cite item
Full Text
Abstract
Full Text
Уникальность структуры и функций соединительной ткани создает условия для возникновения огромного числа ее аномалий и заболеваний, вызванных генными дефектами, имеющими определенный тип наследования, либо вследствие мутагенных влияний неблагоприятных факторов внешней среды в фетальном периоде (неблагоприятная экологическая обстановка, несбалансированное питание, стрессы и др.) [1].
В акушерстве и гинекологии проблема недифференцированной дисплазии соединительной ткани (нДСТ) является актуальной по причине значительной частоты встречаемости данной патологии в популяции взрослого населения в целом, и в частности, среди женщин репродуктивного возраста (7-8%) [2].
В настоящее время под термином «дисплазия соединительной ткани» (ДСТ) понимают аномалию тканевой структуры с уменьшением содержания отдельных видов коллагена или нарушением их соотношения, что приводит к снижению прочности СТ органов и систем. Следствием этого является расстройство гомеостаза на тканевом, органном и организменном уровнях, которое сопровождается различными морфофункциональными нарушениями висцеральных и локомоторных систем с прогредиентным течением.
Дисплазией соединительной ткани (ДСТ) называют генетически детерминированное нарушение ее развития, характеризующееся дефектами ее основного вещества и волокон. Основных причин ДСТ выделяют изменения темпов синтеза и сборки коллагена и эластина, синтез незрелого коллагена, нарушение структуры коллагеновых и эластиновых волокон вследствие их недостаточной поперечной сшивки. Это свидетельствует о том, что при ДСТ дефекты соединительной ткани в своих проявлениях весьма разнообразны.
В основе указанных морфологических нарушений лежат наследственные либо врожденные мутации генов, непосредственно кодирующих соединительнотканные структуры, ферменты и их кофакторы, а также неблагоприятные факторы внешней среды. В последние годы особое внимание привлечено к патогенетической значимости дисэлементоза, в частности гипомагниемии. Иными словами, ДСТ представляет собой многоуровневый процесс, т.к. она может проявляться на генном уровне, на уровне дисбаланса ферментативного и белкового обмена, а также на уровне нарушения гомеостаза отдельных макро- и микроэлементов.
Все ДСТ делятся на дифференцированные и недифференцированные (нДСТ) [3, 4, 5, 6]. Однако часть авторов (Х Всероссийский конгресс кардиологов, 2009) выделяют наследственные нарушения соединительной ткани и признают целесообразность диагностики отдельных дис-пластических синдромов и фенотипов [7, 8].
К первой группе относят редко встречающиеся дифференцированные дисплазии с известным генным дефектом определенного типа наследования и с четкой клинической картиной (синдромы Марфана, Элерса-Данлоса, несовершенный остеогенез и др.). Эти заболевания относятся к наследственным болезням коллагена -коллагенопатиям [9].
Вторую группу составляют недифференцированные ДСТ (нДСТ), наиболее часто встречающиеся в гинекологической практике. В отличие от дифференцированных дисплазий нДСТ - это генетически гетерогенная патология, обусловленная изменениями в геноме вследствие мультифакторных воздействий на плод внутриутробно. В подавляющем большинстве случаев генный дефект при нДСТ остается неустановленным [10, 11].
В отличие от синдромных форм проявления нДСТ не столь манифестны и нередко остаются без должного внимания [12]. Вместе с тем универсальность соединительнотканного дефекта при нДСТ предполагает разнообразие висцеральных изменений, причем часть из них может иметь серьезные клинические последствия [13, 14].
В акушерской практике проблема нДСТ весьма актуальна, так как распространенность данного синдрома среди женщин репродуктивного возраста может достигать 80% [15, 16]. По данным ряда авторов, нДСТ оказывает отрицательное влияние на течение беременности, родов, перинатальную заболеваемость и смертность, однако наибольший интерес представляет определение возможности прогнозирования гестационных осложнений у пациенток с нДСТ [17, 18].
В России в 2008 г. создан Экспертный совет для разработки критериев диагностики нДСТ, составлены российские рекомендации «Наследственные нарушения структуры и функции соединительной ткани» [3, 5, 7, 8]. Дифференцированные ДСТ включают в себя заболевания соединительной ткани, имеющие определенный тип наследования и четкую симптоматику. Недифференцированные ДСТ включают в себя множество вариантов аномалий СТ без четко очерченной симптоматики [19]. В литературе встречаются различные синонимы нДСТ -«мезенхимальная дисплазия», «дисфункция соединительной ткани», «слабость соединительной ткани», «синдром соединительнотканной дисплазии», «неклассифицированные формы соединительнотканной дисплазии» [4].
Показано, что основной причиной развития нДСТ является нарушение синтеза волокнистых структур и основного вещества соединительной ткани, которому предшествуют изменения на уровне генома человека, нарушения обмена белков и ферментов, а также макро- и микроэлементов [6, 11, 20]. Данные факторы приводят к синтезу измененного коллагена и эластина в клетках, к их повышенной деградации, нарушению строения эластиновых и коллагеновых волокон и перестройки соединительной ткани [21]. Все вышеотмеченное обусловливает интерес к изучению полиморфизмов генов, кодирующих организацию и синтез коллагена, ответственных за образование структур матрикса, а также белков, участвующих в процессах фибриллогенеза [22, 23].
Основной характеристикой этих дисплазий является широкий спектр клинических проявлений без определенной четкой клинической картины. нДСТ - это не нозологическая единица, и места ей в МКБ-10 пока не нашлось.
Разработана классификация внешних и внутренних признаков (фенов) нДСТ [5]. Внешние признаки подразделяются на костно-скелетные, кожные, суставные и малые аномалии развития. К внутренним признакам относятся диспла-стические изменения со стороны нервной системы [24], зрительного анализатора, сердечно-сосудистой системы, органов дыхания, брюшной полости.
Предпринимается попытка оценить значимость выявляемых признаков в баллах или разделить признаки по значимости на большие и малые, главные и второстепенные и определить критерии степени тяжести нДСТ (рис. 1).
Проблема ДСТ вызывает в последнее время большой интерес врачей-практиков в связи с увеличением выяв-ляемости пациентов с данной патологией Частота выявления синдрома ДСТ достаточно велика от 26 до 80 % в зависимости от группы исследования.
Т.И. Кадурина (2009) в рамках нДСТ выделяет MASS- фенотип, марфаноидный и элерсоподобный фенотипы. Выделение синдромов, связанных с диспластикозави-симыми изменениями и патологическими состояниями, позволяет рассматривать ассоциированную хроническую патологию и ДСТ как единый этиопатогенетиче-ский процесс.
Рис. 1. Структура внешних и внутренних фенов при нДСТ [25, 26] Шкала Т.Е. Кадуриной [27]
ПРИЗНАКИ | БАЛЛЫ | ПРИЗНАКИ | БАЛЛЫ |
Астигматизм | 1 | Отслойка сетчатки | 6 |
Варикозное расширение вен матки | 3 | Плоскостопие | 3 |
Варикозное расширение вен нижних конечностей | 3 | Пролапс митрального клапана | 1-6 |
Варикозное расширение сосудов малого таза | 3 | Сколиоз | 3-6 |
Г иперэластичная кожа | 3 | Тонкие волосы | 2 |
Дискинезия желчевыводящих путей | 2 | Хронический гастродуоденит | 3 |
Кариес зубов | 2 | Хронический эзофагит, колит | 3 |
Келоидные рубцы | 2 | Ювенильный остеохондроз | 3 |
Ломкие волосы | 2 | Эктопия шейки матки | 1 |
Ломкие ногти | 2 | Две и более неразвивающиеся беременности | 2 |
Миопия разной степени тяжести | 2-6 | Преждевременные роды в анамнезе | 1 |
Мягкие ногти | 2 | Угроза прерывания беременности в анамнезе | 1 |
Мягкие уши | 2 | Токсикоз в данную беременность | 1 |
Нарушение прикуса | 2 | Угроза прерывания в I триместре данной беременности | 1 |
Под недифференцированной дисплазией соединительной ткани (нДСТ) понимают нозологически самостоятельный синдром мультифакториальной природы, проявляющийся внешними фенотипическими признаками дисплазии соединительной ткани и клинически значимой дисфункцией одного или нескольких внутренних органов. В основном данный синдром диагностируется на этапе физикаль-ного обследования при комплексной оценке фенотипических маркёров. Строгих общепринятых морфологических и генетических критериев данного синдрома нет. Критическое число внешних фенотипических признаков, позволяющее диагностировать наличие нДСТ, по мнению разных авторов, при наличии у пациентки от 3 до 6 баллов делают заключение о легкой степени тяжести НДСТ; при наличии 7-11 баллов - о средней степени тяжести нДСТ; при наличии более 11 баллов - о тяжелой степени тяжести нДСТ [28].
Генетическими маркерами, ассоциированными с развитием осложнений у пациенток с высокой и умеренной степенью выраженности НДСТ, являются следующие генотипы: C/C гена IL6: 174 C>G, G/C гена VEGFA: -634 G>C, 6A/6A гена MMP3: 1171 5A>6A, A/A MMP9: 855 A>G. Выявленные ассоциации полиморфизмов генов у пациенток с НДСТ позволили уточнить некоторые звенья патогенеза данной патологии. Применение современных методов статистического анализа позволило разработать высокоспецифичные модели прогнозирования риска развития гинекологических, акушерских и неонатальных осложнений. Использование полученных моделей в клинической практике позволит повысить эффективность предсказания осложнений и улучшить их исходы [29].
Принципы лечения недифференцированной дисплазии соединительной ткани:
- Режим дня. Ночной сон должен составлять не менее 8-9 часов. С утра желательно принимать контрастный душ, при этом совсем не обязательно обливаться
- холодной водой, достаточно облить ноги прохладной водой. Необходимо ежедневно делать утреннюю гимнастику, Любая физическая активность должна чередоваться с отдыхом.
- Занятия спортом. Если нет каких-то ограничений к занятиям спортом, то любой «диспластик» всю жизнь должен заниматься спортом, но ни в коем случае ни профессиональным. Систематические физические нагрузки повышают адаптационные возможности сердечно-сосудистой системы.
- Лечебный массаж улучшает трофику мышц туловища. Массированию подлежит преимущественно область позвоночника и шейно-воротниковая зона (сегментарный массаж). При болях в суставах или ногах -показан массаж конечностей.
- Ортопедическая коррекция: ношение супинаторов, ортезы на коленные и голеностопные суставы, сон на ортопедическом матрасе и ортопедической подушке.
- Психотерапии принадлежит важная роль в программе немедикаментозной реабилитации пациентов с дисплазией соединительной ткани. Лабильность нервных процессов, присущие пациентам с патологией соединительной ткани чувство тревоги и склонность к аффективным состояниям требуют обязательной психологической коррекции.
- Профессиональная ориентация. При решении вопроса о профессиональной ориентации пациентов с дисплазией соединительной ткани необходимо помнить, что им нельзя работать по специальностям, связанным с большими физическими и эмоциональными нагрузками, вибрацией, контактами с химическими веществами и воздействием рентгеновских лучей.
- Диетотерапия. Рекомендуется пища богатая белком (мясо, рыба, кальмары, фасоль, соя, орехи), аминокислотами, индивидуально подобранными биодобавками, содержащими незаменимые аминокислоты, особенно лизин, аргинин, метионин, лейцин, изолейцин и валин. Продукты питания должны содержать большое количество микроэлементов, витаминов, заливные блюда из мяса и рыбы, содержащие значительное количество хонд-роитинсульфатов. Показаны продукты, содержащие витамин С (свежий шиповник, черная смородина, брюссельская капуста, цитрусовые и др.), витамин Е (облепиха, шпинат, петрушка, лук порей, рябина черноплодная, персики и др.), необходимые для осуществления нормального синтеза коллагена и обладающие антиоксидантной активностью. Дополнительно назначают продукты, обогащенные макро- (кальций, фосфор, магний) и микроэлементами (медь, цинк, селен, марганец, фтор, вана дий, кремний, бор), являющимися кофакторами ферментов, активирующих синтез коллагена, и необходимыми для нормальной минерализации костной системы.
- Медикаментозная терапия. Патогенетическая медикаментозная терапия, должна носить заместительный характер и проводиться по следующим направлениям: стимуляция коллагенообразования, коррекция нарушений синтеза и катаболизма гликозоаминогликанов, стабилизация минерального обмена, коррекция уровня свободных аминокислот крови, улучшение биоэнергетического состояния организма [28].
Конфликт интересов отсутствует.
References
- Осипенко И.П. Биохимические маркеры недифференцированной дисплазии соединительной ткани у пациентов с идиопатическим пролапсом митрального клапана // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2013. №1. С. 38-44.
- Zemcovskij E.V., Malev E.G. Small anomalies of heart and Dysplastic phenotypes. St. Petersburg: Publishing House “IVESEP”, 2012. 160 p.
- Арсентьев В.Г., Арзуманова Т.И., Асеев М.В., Баранов В.С., Калядин С.Б., Никифорова И.Д. и др. Полиорганные нарушения при дисплазиях соединительной ткани у детей и подростков // Педиатрия. 2009. Т.87, № 1. С. 135-138.
- Евтушенко С.К., Лисовский Е.В., Евтушенко О.С. Дисплазия соединительной ткани в неврологии и педиатрии: руководство для врачей. Донецк: ИД «Заславский», 2009. 361 с.
- Земцовский Э.В. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани. Без права на диагноз! // Врачебные ведомости. 2010. № 3(53). С. 76-80.
- Кадурина Т.И., Горбунова В.Н. Дисплазия соединительной ткани: руководство для врачей. СПб.: ЭЛБИ,2009. 714 с.
- Нестеренко З.В. Классификационные концепции дисплазии соединительной ткани // Здоровье ребенка. 2010. №5(26). С. 131-133.
- Российские национальные рекомендации. Наследственные нарушения структуры и функции соединительной ткани. М., 2009. 66 с.
- Смольнова Т.Ю., Адамян Л.В. Динамика фенотипических признаков синдрома дисплазии соединительной ткани в различные возрастные периоды. Актуальность проблемы в акушерстве и гинекологии // Акушерство и гинекология. 2013. № 4. С. 74-79.
- Mosca M. Mixed connective tissue diseases: new aspects of clinical picture, prognosis and pathogenesis // Isr. Med. Assoc. J. 2014. Vol. 16, № 11. Р. 725-726.
- Tani C., Carli L., Vagnani S., Talarico R., Baldini C., Mosca M. et al. The diagnosis and classification of mixed connective tissue disease // J. Autoimmun. 2014. Vol. 48-49. Р. 46-49.
- Михеев А.В., Трушин С.Н., Баскевич М.А. Фенотипические маркеры дисплазии соединительной ткани при первичном спонтанном пневмотораксе // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2013. № 4. С. 113-116.
- Mosca M., Tani C., Carli L., Bombardieri S. Undifferentiated CTD: a wide spectrum of autoimmune diseases // Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2012. Vol. 26. Р. 73-77.
- Castori M., Morlino S., Ghibellini G., Celletti C., Camerota F., Grammatico P. Connective tissue, Ehlers-Danlos syndrome^), and head and cervical pain // Am. J. Med. Genet. C. Semin. Med. Genet. 2015. Vol. 169, № 1. Р. 84-96.
- Mosca M., Tani C., Vagnani S., Bombardieri S. The diagnosis and classification of undifferentiated connective tissue diseases // J. Autoimmun. 2014. Vol. 48 49. Р. 50-52.
- Sengle G.,Tsutsui K., Keene D.R., Tufa S.F., Carlson E.J., Charbonneau N.L. et al. Microenvironmental regulation by fibrillin-1 // PLoS Genet. 2012. Vol. 8, №1. Р. e1002425.
- Jensen S.A., Aspinall G., Handford P.A. C-terminal propeptide is required for fibrillin-1 secretion and blocks premature assembly through linkage to domains cbEGF41-43 // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2014. Vol. 111, №28. Р. 10155-10160.
- Deng Y., Wei S., Hu S., Chen J., Tan Z., Yang Y. Ehlers-Danlos syndrome type IV is associated with a novel G984R COL3A1 mutation // Mol. Med. Rep. 2015. Vol. 12, №1. Р. 1119-1124.
- Чурилина А.В., Москалюк О.Н., Чалая Л.Ф., Якубенко Е.Д., Эрлихман К.М. Роль магния в формировании дисплазии соединительной ткани (обзор литературы) // Современная педиатрия. 2009. № 5(26). С. 44-48.
- Sung Y.K., Chung L. Connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension. Rheum // Dis. Clin. North. Am. 2015. Vol. 41, №2. Р. 295-313.
- Arroyo-Avila M., Vila L.M. Cardiac tamponade in a patient with mixed connective tissue disease // J. Clin. Rheumatol. 2015. Vol. 21, № 1. Р. 42-45.
- Trudel M., Koussa M., Pontana F., De-ruelle P., Debarge V., Ducloy-Bouthors A.S. et al. Aortic dissection in pregnancy // GynecolObstetFertil. 2015. Vol. 43, №5. Р. 383-388.
- Громова О.А. Молекулярные механизмы воздействия магния на дисплазию соединительной ткани // Дисплазия соединительной ткани. 2008. №1. С. 23-32.
- Нечаева Г.И., Яковлев В.М., Конев В.П., Друк И.В., Морозов С.Л. Дисплазия соединительной ткани: основные клинические синдромы, формулировка диагноза, лечение // Лечащий врач. 2008. № 2. С. 2-7.
- Творогова Т.М., Воробьева А.С. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани с позиции дисэлементоза у детей и подростков // РМЖ. 2012. №24. С. 12-15.
- Земцовский Э.В. Недифференцированные дисплазии соединительной ткани. Состояние и перспективы развития представлений о наследственных расстройствах соединительной ткани // Дисплазия соединительной ткани. 2008. №1. С. 5-9.
- Кан Н.Е., Амирасланов Э.Ю., Тютюнник В.Л. Балльная шкала недифферинцированной дисплазии соединительной ткани в прогнозировании акушерских осложнений // Акушерство и гинекология. 2014. №7. С. 7-9.
- Недифференцированнаядисплазиясоед инительнойткани. Электрон.дан. Ре-жимдоступа: Doctorspb. 2010. Available at: http://www. http://doctorspb.ru/ ar-ticles.php?article_id=1591 (accessed 27 August 2010 ).
- Кан Н.Е., Тютюнник В.Л., Амирасланов Э.Ю., Балушкина А.А., Сухих Г.Т. Акушерские осложнения и недифференцированная дисплазия соединительной ткани // Клиническая и экспериментальная хирургия. 2015. №2. С. 47-52.