Clinical and molecular interrelations of dislipidemia and metabolic phenotype of osteoarthritis

Full Text

Остеоартрит (ОА) – заболевание с высокой степенью ассоциации с сердечно-сосудистой патологией [1]. Современное понимание роли кардиоваскулярных факторов привело к дискриминации паци-ентов с ОА по уровню коморбидности. Данный подход обусловлен возможным влиянием нестероидных противовоспали-тельных препаратов на развитие неблаго-приятных сердечно-сосудистых исходов [2]. Кроме того, существенную роль в раз-витии и ОА, и сердечно-сосудистой патологии играют метаболические фак-торы, наиболее значимо реализующиеся у больных с сахарным диабетом, ожирением и артериальной гипертонией [3, 4]. Так, доказано, что лептин является фактором деградации суставного хряща [5, 6], инсу-линорезистентность, – фактором повреж-дения хондроцитов [7, 8]. С клинической точки зрения, метаболические факторы влияют на тяжесть ОА вне зависимости от возраста и массы тела пациентов [9]. A.С. Tsezou соавт. (2010) показали, что липиды способны депонироваться в суставном хряще [10]. Другие данные свидетельст-вуют о прямом влиянии дислипидемии на ремоделирование субхондральной кости на начальных этапах ОА [11]. W. De Munter c соавт. (2016) высказали предположение, что коррекция дислипидемии способна влиять на прогрессирование ОА [12].

С целью выделения пациентов с ОА и наличием метаболических факторов риска было внедрено понятие «метаболи-ческого фенотипа» (МФ) ОА [5]. Вместе с тем, молекулярные механизмы влияния дислипидемии на патогенез ОА остаются недостаточно изученными, а исследования в этой области могут способствовать не только пониманию роли кардиоваскуляр-ной коморбидности, но и позволят разра-ботать эффективные стратегии совместно-го управления ОА и сердечно-сосудисты-ми заболеваниями. Целью работы стал анализ липидных параметров и маркеров воспаления при МФ ОА во взаимосвязи с клиническими проявлениями заболевания.

Материалы и методы

В условиях ревматологического кабинета Владивостокской поликлиники №3 было обследовано 90 пациентов с ОА коленных суставов I-IV стадий по Kellgren, средний возраст которых составил 64,66±8,43 года. Из обследованных больных была выделена группа лиц (n=37) с сахарным диабетом 2 типа, которые составили группу МФ ОА. В качестве группы сравнения в исследование были включены 25 добровольцев, сопоставимых с основной группой по возрасту (59,53±9,69 лет, р>0,05), не имевших клинических и рентгенологических проявлений ОА. Все включенные пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения были следующие: травмы коленных суставов и/или длительная иммобилизация в предыдущие 24 месяца, переломы мыщелков бедренных и проксимального отдела большеберцовых костей. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом Тихоокеанского государственного медицинского университета.

При включении в исследование всем пациентам проводилась клиническая и рентгенологическая оценка суставного и сердечно-сосудистого статуса, выполнялось исследование крови с определением С-реактивного белка, скорости оседания эритроцитов (СОЭ). Для самостоятельной оценки больным выраженности боли в суставах (в покое и при ходьбе, 5 вопросов), скованности (длительность и выраженность, 2 вопроса) и функциональной недостаточности в повседневной деятельности (17 вопросов) использовался опросник WOMAC (Western Ontario and McMaster University). Также использовалась визуально-аналоговая шкала (ВАШ) – от 0 (нет симптомов/ограничений) до 10 (максимальная выраженность симптомов/ограничений). Общая характеристика больных представлена в таблице 1.

 

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов

Параметры, ед. измерения	ОА		Контроль, n=25
	МФ,  n=37	не МФ,  n=53
Возраст, годы (M±m)	63,81±6,37	66,14±10,72	59,53±9,69
Длительность ОА, годы (Ме [25; 75])	5 [2; 10]	5 [3; 10]	-
Распределение пациентов по стадиям ОА (Kellgren), n I II III-IV	6 22 9	14 29 10	-

 

 У всех, включенных в исследование больных, определяли концентрацию в крови общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), бета-липопротеидов (бета-ЛП, колориметрическим методом), ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и ХС липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП, гомогенным энзиматическим колориметрическим методом), ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП, количественным фотометрическим методом). Индекс атерогенности (ИА) рассчитывался по формуле:

ИА = (общий ХС – ХС ЛПВП) / ХС ЛПВП.

В плазме крови методом иммуноферментного анализа определяли уровень интерлейкина 1-бета (IL-1β), фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), васкуло-эндотелиальный фактор роста А (VEGF-A). Для этой цели использовали коммерческие наборы ELISA kit Cloud-Clod (США). Исследование общей сонной артерии (ОСА) осуществляли на ультразвуковом аппарате ALOCA-2000: измеряли толщину комплекса интима-медиа (КИМ), наличие атеросклеротических бляшек и степень стеноза (%). Все измерения проводили на уровне средней трети ОСА. Критерием наличия атеросклероза в сонных артериях согласно действующим клиническим Рекомендациям Российского кардиологического общества являлось локальное утолщение участка сонной артерии более 1,3 мм.

Статистический анализ результатов проводили с помощью программы Statistica 6.0 (StatSoft, США). Распределение анализируемых показателей описывалось посредством среднего значения и его стандартного отклонения (M±m), ранговых показателей – с помощью медианы (Ме) и 25-го, 75-го перцентилей. Статистическую значимость различий распределения непрерывных переменных в разных группах определяли с помощью непараметрического z-критерия Манна–Уитни. Связь между непрерывными переменными выявляли с помощью коэффициентов ранговой корреляции Спирмена. Статистически значимыми считали различия показателей при p<0,05.

Результаты и их обсуждение

В рамках настоящего исследования был выполнен анализ показателей липидного профиля у больных ОА (табл. 2).

 

Таблица 2. Показатели липидного спектра и толщины КИМ ОСА в исследуемых группах

Параметры, ед. измерения	ОА		Контроль, n=25
	МФ,  n=37	не МФ, n=53
ОХ, ммоль/л	6,01±1,14	5,72±1,05	5,70±1,10
Бета-ЛП, ед.	48,00±12,00	48,00±2,00	46,00±9,00
ЛПВП, ммоль/л	1,48±0,14*	1,44±0,16*	1,79±0,10
ЛПНП, ммоль/л	4,13±0,09#*	3,38±0,09	3,72±0,11
ЛПОНП, ммоль/л	0,46±0,03*	0,45±0,03*	0,28±0,01
ТГ, ммоль/л	1,36±0,08*#	1,01±0,06*	0,54±0,06
ИА, абс.	3,89±0,51#	3,15±0,19	3,06±0,16
Толщина КИМ ОСА, мм	1,45±0,15*#	1,40±0,17	1,06±0,10

Примечание: ^* - различия статистически значимы по сравнению с группой контроля, p<0,05; ^# - различия статистически значимы по сравнению с группой ОА без МФ, p<0,05

 

Уровень общего ХС не имел статистически значимых различий в исследуемых группах больных с ОА (z=1,15, p=0,3) и в сравнении с контролем (z=1,16, p=0,3). Уровень ЛПВП у больных ОА не зависел от фенотипа (z=1,02, p=0,5), но был ниже в сравнении с контрольной группой (z=2,16, p=0,03). Концентрация ЛПНП оказалась выше у больных с МФ ОА, как по сравнению с больными ОА без МФ (z=2,20, p=0,03), так и по сравнению с контрольной группой (z=2,09, p=0,04). ЛПОНП были значимо выше у больных ОА относительно контроля (z=2,18, p=0,03), но не имели внутригрупповых различий в зависимости от наличия МФ (z=0,91, p=0,7). Уровень бета–ЛП в плазме крови не имел статистически значимых различий в исследуемых группах больных ОА (z=1,23, p=0,2), а также в сравнении с группой контроля (z=1,18, p=0,3). Максимальное содержание ТГ в плазме крови было зарегистрировано у больных ОА с МФ (по сравнению с группой без МФ и с группой контроля, z=2,56, p=0,02 и z=3,06, p=0,004 соответственно). ИА также был выше у больных с МФ ОА (по сравнению с больными без МФ и контрольной группой, z=2,56, p=0,02 и z=3,06, p=0,004 соответственно). Также было выявлено, что толщина КИМ ОСА выше у больных ОА по сравнению с пациентами без данного заболевания (z=4,21, p=0,0003), при этом зависимости от фенотипа ОА зарегистрировано не было (z=1,09, p=0,5).

Исследование провоспалительных цитокинов в сыворотке крови (табл. 3) показало, что концентрация ФНО-α выше у больных с МФ ОА по сравнению с группой ОА без МФ и группой контроля (z=2,44, p=0,02 и z=3,15, p=0,004 соответственно). При этом, содержание ФНО-α не имело значимых различий между группой ОА без МФ и группой контроля (z=1,18, p=0,3). Уровни IL-1β и VEGF-A были значимо выше у больных ОА по сравнению с контрольной группой (z=2,48, p=0,02 и z=3,92, p=0,001 соответственно), при этом максимально высокими они были у больных МФ ОА (относительно группы ОА без МФ: z=2,16, p=0,03 для IL-1β; z=3,01, p=0,01 для VEGF-A).   

 

Таблица 3. Уровни ФНО-α, IL-1β, VEGF-A в исследуемых группах

Параметры, ед. измерения	ОА		Контроль, n=25
	МФ,  n=37	не МФ,  n=53
ФНО-α, пг/мл	43,7±6,15*#	35,6±3,88	31,5±4,13
IL-1β, пг/мл	129,4±19,42*#	113,8±16,54*	63,4±10,09
VEGF-A, пг/мл	309,87±25,51*#	244,44±26,07*	181,63±19,32

Примечание: ^* - различия статистически значимы по сравнению с группой контроля, p<0,05; ^# - различия статистически значимы по сравнению с группой ОА без МФ, p<0,05

 

 Далее были рассмотрены взаимосвязи клинических проявлений МФ ОА с содержанием липидов в сыворотке крови. Было выявлено, что уровень общего ХС имеет прямую корреляционную связь с уровнем боли по ВАШ (r=0,41, p<0,05), выраженностью дисфункции коленных суставов по WOMAC (r=0,44, p<0,05) и суммарным баллом по WOMAC (r=0,55, p<0,05). ЛПВП продемонстрировали обратную корреляционную связь с уровнем боли по ВАШ (r=-0,55, p<0,05), а также показателями скованности, боли и суставной дисфункции по версии WOMAC (r=0,46, p<0,05; r=0,64, p<0,05; r=0,58, p<0,05 соответственно), тогда как ЛПНП – прямую корреляционную связь с уровнем боли по ВАШ (r=0,35, p<0,05), но не показали статистически значимых связей с клиническими характеристиками по анкете WOMAC. Концентрация ЛПОНП статистически значимо коррелировала с уровнем боли по ВАШ (r=0,35, p<0,05) и следующими характеристиками по WOMAC: скованностью, дисфункцией суставов, болью и суммарным баллом (r=0,35, p<0,05; r=0,44, p<0,05; r=0,35, p<0,05; r=0,40, p<0,05 соответственно).

Также проанализированы взаимосвязи уровней липидов и провоспалительных цитокинов в группе больных МФ ОА. ФНО-α продемонстрировал прямую корреляционную связь с уровнем ЛПОНП (r=0,46, p<0,05) и обратную – с уровнем ЛПВП (r=-0,52, p<0,05), а IL-1β – прямую корреляционную связь и с ЛПОНП, и с ЛПВП (r=0,35, p<0,05; r=0,31, p<0,05 соответственно). Уровень VEGF-A, как и ФНО-α, имеет прямую корреляционную связь с уровнем ЛПОНП (r=0,39, p<0,05) и обратную – с уровнем ЛПВП (r=-0,35, p<0,05). Кроме того, концентрация IL-1β имеет прямую корреляционную связь с наличием атеросклеротических бляшек в ОСА (r=0,77, p<0,05), а VEGF-A – с толщиной КИМ и наличием атеросклеротических бляшек в ОСА (r=0,35, p<0,05; r=0,74, p<0,05 соответственно). Уровень боли, измеренный по ВАШ, прямо коррелировал с толщиной КИМ ОСА и наличием атеросклеротических бляшек там же (r=0,58, p<0,05; r=0,88, p<0,05 соответственно). Уровень боли и уровень скованности (по WOMAC) у пациентов с МФ ОА показали прямую корреляционную связь с наличием атеросклеротической бляшки в ОСА (r=0,40, p<0,05; r=0,49, p<0,05 соответственно). Уровень дисфункции суставов прямо коррелировал и с толщиной КИМ, и со степенью атеросклеротического стеноза ОСА (r=0,62, p<0,05; r=0,51, p<0,05 соответственно).

Таким образом, проведённый анализ липидного профиля у пациентов с ОА (МФ и без такового) в сравнении с пациентами без признаков ОА показал, что у больных ОА в целом наблюдается дисбаланс между липопротеидами низкой и высокой плотности, при этом больные с МФ ОА имели более высокий ИА. Также было продемонстрировано, что при МФ ОА наблюдается значимый дисбаланс цитокинов в сторону увеличения концентрации провоспалительных молекул. Эти данные согласуются с результатами других авторов, показавших усиление интенсивности маркеров воспаления при других метаболических нарушениях, например, при сахарном диабете [13, 14]. Увеличение маркеров воспаления в сочетании с эндотелиальной дисфункцией также является мощным фактором повреждения тканей суставов при ОА, в частности IL-1β в суставном хряще инициирует активацию факторов эндотелиальной дисфункции и апоптоза [15].

Как показали результаты данного исследования, у больных МФ ОА наблюдается связь уровня провоспалительных цитокинов и маркера повреждения эндотелия с уровнем липидов: высокий уровень атерогенных липопротеидов (ЛПНП и ЛПОНП) ассоциирован с более высоким уровнем воспаления (ФНО-α, IL-1β) и эндотелиального повреждения (VEGF-A). Наоборот, при высоких значениях ЛПВП наблюдаются значимо низкие уровни провоспалительных цитокинов и фактора эндотелиального повреждения. Близкие данные были получены в исследовании о влиянии атерогенной диеты и метаболических факторов на повреждение хряща (Rao Z. с соавт., 2017). Авторы продемонстрировали, что метаболические факторы способны индуцировать интерлейкин-1-зависивую активацию матриксных металлопротеиназ и белков класса COL10, которые совместно приводят к деградации суставного хряща [15].

Также результаты нашего исследования показали связь уровня липидов плазмы крови с клиническими проявлениями ОА при его МФ. Выявлено, что высокоатерогенные фракции липидов (ЛПНП и ЛПОНП) ассоциируются с более высоким уровнем боли, скованности и функционального дефицита в суставах, в то время как антиатерогенные липиды (ЛПВП), наоборот, – с более низким уровнем клинических проявлений ОА. Объяснить этот факт следует тем, что метаболические факторы реализуются главным образом в субхондральной кости, которая обеспечивает рецепторные и трофические взаимодействия с суставным хрящом [16]. Ремоделирование субхондральной кости определяет при этом не только степень деградации суставного хряща за счёт утраты ключевых трофических паттернов, но и интенсивность боли и функционального дефицита при ОА. Можно предположить, что по мере прогрессирования заболевания происходит интеграция в суставной хрящ сосудов и нервов под влиянием ишемии и оксидативного стресса [15, 16], что в совокупности определяет выраженность клинических проявлений суставного синдрома при ОА.

Было также показано, что степень и выраженность атеросклеротических изменений сосудов в анализируемой категории пациентов с ОА связана, с одной стороны, с уровнем IL-1β и VEGF-A, а с другой стороны, – с выраженностью функционального дефицита коленных суставов. Эти данные согласуются с результатами других исследований о роли сосудистого ремоделирования в патогенезе ОА [17], т.е. можно говорить о том, что атеросклероз, формирующийся в рамках кардиоваскулярного континуума, реализуется повсеместно; нарушение кровообращения в субхондральной кости приводит к ишемии и внутрикостной гипертензии, которая в свою очередь, приводит к ремоделированию тканей сустава.

Заключение

Таким образом, результаты проведенного анализа продемонстрировали тесную взаимосвязь дислипидемии и атеросклероза с одной стороны и патогенеза, клинических проявлений метаболического фенотипа остеоартрита – с другой. Роль дислипидемии и атеросклероза при метаболическом фенотипе остеоартрита представляется сложной и многофакторной, реализующейся через молекулярные паттерны IL-1β, ФНО-α, VEGF-A, путём импрегнации липидов в тканях суставов, а также ремоделирования сосудов, кровоснабжающих субхондральную кость [10, 18]. Депонирование липидов в субхондральной кости и суставном хряще, вероятно, приводит к активации макрофагов и выработке провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, ФНО-α) [19, 20], провоспалительные влияния которых, в свою очередь, способствуют экспрессии матриксных металлопротеиназ, факторов апоптоза и оксидативного стресса. Вторичное привлечение эндотелий-зависимых факторов тканевого повреждения потенциально может осуществляться через систему оксида азота и VEGF-A [15], что поддерживает процессы деградации и ремоделирования, способствует неоваскуляризации и неоиннервации тканей суставов.

Полагаем, что необходимо дальнейшее изучение интегративной теории патогенеза остеоартрита, которая позволит расшифровать механизмы развития и прогрессирования данного заболевания и определить оптимальные терапевтические стратегии с учётом его фенотипических особенностей.

Конфликт интересов отсутствует.

About the authors

M. A. Kabalyk

Pacific State Medical University

Author for correspondence.
Email: maxi_maxim@mail.ru

к.м.н., ассистент Института терапии и инструментальной диагностики

Russian Federation,  2, Ostryakova Av., Vladivostok,  690002

A. B. Sunyaykin

Pacific State Medical University

Email: maxi_maxim@mail.ru

лаборант Центральной научно-исследовательской лаборатории

Russian Federation,  2, Ostryakova Av., Vladivostok,  690002

References

Supplementary files