Особенности гистологического строения трофобласта и ворсин хориона при рецидивирующей потере беременности у пациенток с тромбофилиями

Полный текст

Несмотря на постоянное совершенствование медицинских технологий и повышение качества оказания акушерско-гинекологической помощи, частота привычного невынашивания беременности не имеет тенденции к снижению. Данная патология составляет от 5 до 20% в структуре спонтанных репродуктивных потерь, и продолжает оставаться одной из актуальных проблем современной медицины не только в нашей стране, но и в мире [1, 2].

Многочисленными результатами современных исследований подтверждена важная роль тромбофилий в патогенезе спонтанной потери беременности [3-9]. К материнским тромбофилиям, которые могут играть существенную роль в патогенезе привычного невынашивания, относятся: мутации генов – фактора V (Leiden) G1691A, протромбина G20210A, ингибитора активатора плазминогена SERPINE (PAI) 1; антифосфолипидный синдром (АФС); гипергомоцистеинемия; дефицит природных антикоагулянтов – протеинов C, S (PC, PS) и антитромбина (АТ) III; повышение активности фактора Виллебранда (ф. Виллебранда) более 150% и другие.

По мнению ряда учёных, сегодня накоплены значительные научные знания, позволяющие выделить наследственные тромбофилии в самостоятельную группу причин невынашивания беременности [3-5]. Многократные неудачи экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) также нередко ассоциируются с высокой частотой тромбофилий [10]. Исследования, проведённые О.В. Бицадзе, С.В. Акиньшиной, А.Д. Макацария и соавт. (2014), выявили тромбофилии у 90% пациенток с неудачными попытками ЭКО в анамнезе.

Научно доказано, что процесс формирования и развития плаценты является наиболее важным для жизнеобеспечения эмбриона и плода [2, 11-14]. Также известно, что материнские тромбофилии могут нарушать формирование, рост и развитие плаценты [1-3, 15-18]. Результатом их негативного влияния могут являться осложнения, которые значительно нарушают процессы обмена между кровью матери и плода (рис. 1). К таким осложнениям относятся: перивиллёзные отложения фибрина, фетальная тромботическая васкулопатия, субхориальный тромбоз, ретрохориальная или ретроплацентарная гематома, краевая отслойка хориона или плаценты, субамниотическая гематома и, так называемые «инфаркты» плаценты (отложение фибрина на материнской поверхности плаценты) [2, 19].

 

Рис. 1. Плацентарная патология, которая может быть обусловлена нарушениями гемостаза материнской крови [2]

 

 Поэтому выяснение основных звеньев патогенеза спонтанных репродуктивных потерь при наличии материнских тромбофилий является важной задачей. В современной научной литературе имеются публикации, посвященные данной проблеме [3, 8, 11]. Однако не полностью изучены особенности гистологического строения плаценты на разных этапах её развития у женщин с наличием тромбофилий и привычной потерей беременности. В тоже время является очевидным, что результаты таких исследований могут быть полезными для выявления новых звеньев патогенеза репродуктивных потерь и планирования коррекции осложнений гестации.

Цель исследования – выявление особенностей гистологического строения трофобласта и ворсин хориона при рецидивирующей потере беременности в I триместре у пациенток с тромбофилиями и исключением других возможных причин привычного невынашивания.

Материалы и методы

Для достижения поставленной цели проведено гистологическое исследование 49 образцов ткани хориона, взятых у 24 пациенток с тромбофилиями и привычной потерей беременности в I триместре (основная группа). Контролем служили образцы хориальной ткани, взятые при артифициальном аборте у 33 практически здоровых женщин, которые имели в анамнезе двое и более самопроизвольных родов без существенных осложнений.

Дизайн исследования включал 4 этапа:

Первый этап. Лабораторная диагностика или исключение тромбофилий у женщин с привычной потерей беременности в анамнезе, а также у самостоятельно родивших 2 и более раз без существенных осложнений и репродуктивных потерь;

Второй этап. Формирование основной и контрольной групп исследования;

Третий этап. Изучение гистологического строения трофобласта и ворсин хориона у пациенток основной и контрольной групп. У пациенток основной группы данный этап проводился ретроспективно, путём морфометрической оценки трофобласта в гистологических препаратах ткани, спонтанно прервавшихся или замерших ранее беременностей. В контрольной группе выполнялось проспективное гистологическое исследование хориальной ткани, взятой при плановом артифициальном аборте, который проводился по желанию женщины.

Четвёртый этап включал статистическую обработку результатов исследования и их сравнительный анализ в группах исследования.

Критерии включения пациенток в группы и исключения из групп представлены в таблице 1.

 

Таблица 1. Критерии включения пациенток в группы и исключения из групп

Критерии	Основная группа, n=24	Контроль, n=33
Критерии включения	● 2 и более спонтанных аборта или неразвивающиеся беременности в анамнезе. ● Наличие одной или нескольких тромбофилий подтверждено результатами лабораторной диагностики.	● Дважды выносили беременность и родили самостоятельно без существенных осложнений; ● Не отягощён акушерский и гинекологический анамнез; ● Отсутствие тромбофилии.
	● Отсутствие аномалий развития плода подтверждено УЗИ и биохимическим скринингом или генетическим исследованием тканей плода (эмбриона). ● Отсутствие клинически значимой экстрагенитальной патологии и эктопической беременности в анамнезе.
Критерии исключения	● Наличие акушерских и экстрагенитальных причин невынашивания, в том числе истмико-цервикальной недостаточности, эндокринных нарушений и инфекционной патологии.	● Отягощен акушерско-гинекологический анамнез; ● Наличие одной или нескольких тромбофилий.
	● Наличие аномалий развития плода (эмбриона) в анамнезе. ● Наличие клинически значимых гинекологических и экстрагенитальных заболеваний. ● Повышение концентрации в крови белков острой фазы воспаления (С-реактивный белок (СРБ), антистрептолизин-О (АСЛО), ревмофактор (RF), церулоплазмин, гаптоглобин, фибриноген). ● Эктопическая беременность в анамнезе.

 

 Основную группу составили 24 пациентки с привычной потерей беременности, у которых имелось 2 и более спонтанных аборта или неразвивающиеся беременности в анамнезе. Контрольную группу составили женщины без отягощенного акушерского и гинекологического анамнеза и экстрагенитальной патологии, которые дважды выносили беременность и родили самостоятельно без существенных осложнений. У пациенток обеих групп были исключены акушерские и экстрагенитальные причины потери беременности, в том числе истмико-цервикальная недостаточность, эндокринные нарушения и инфекционная патология. Отсутствие аномалий развития плода было подтверждено ультразвуковым исследованием (УЗИ) и биохимическим скринингом или генетическим исследованием тканей плода (эмбриона) в обеих группах. Повышение концентрации белков острой фазы воспаления в крови было исключено у всех женщин согласно следующим критериям: СРБ менее 8 мг/л, АСЛ-О менее 250 ЕД/мл, RF менее 18 ЕД/мл, церулоплазмин не более 0,3 г/л, гаптоглобин не более 1,2 г/л, фибриноген не более 4,2 г/л.

Эктопическая беременность в анамнезе, а также наличие клинически значимых гинекологических и экстрагенитальных заболеваний являлись общими критериями исключения из групп исследования.

Показатели возраста, антропометрических данных и индекса массы тела (ИМТ) у обследованных женщин представлены в таблице 2.

 

Таблица 2. Показатели возраста и антропометрических данных у обследованных женщин

Показатели	Клинические группы
	Основная	Контроль
Возраст, лет − M±m − разброс (min–max)	31,0±1,06 (23–39)	30,2±0,85 (23–38)
Рост, см − M±m − разброс (min–max)	166±1,2 (156–175)	165±0,9 (152–174)
Масса тела, кг − M±m − разброс (min–max)	62,3±2,03 (51–85)	63,1±1,66 (50–95)
ИМТ, кг/м2 − M±m − разброс (min–max)	23,4±0,84 (19,5–33,0)	23,1±0,58 (19,5–33,7)

 

 Возраст пациенток основной и контрольной групп существенно не отличался и составил соответственно – 31,0±1,06 и 30,2±0,85 лет (p>0,05). Также не выявлено достоверных различий между антропометрическими показателями и ИМТ у женщин обеих групп (p>0,5).

Сравнительная характеристика показателей паритета и исходов беременности в группах представлена в таблице 3.

 

Таблица 3. Сравнительная характеристика показателей паритета и исходов беременности в группах

Показатели	Клинические группы
	Основная	Контроль
Паритет, M±m (t-test)	3,0±0,29*	2,3±0,09
Всего женщин с репродуктивными потерями, n (%) Из них с числом потерь: - 1 - 2 - 3 - 4 - 5 и более	24 (100)**   − 13 (54,2)** 5 (20,8)** 3 (12,5)** 3 (12,5)**	−
Всего женщин, родивших без потерь, n (%) Из них с количеством родов: - одни - двое - 3 и более	2 (8,4)**   2 (8,4)** − −	33 (100)   − 24 (72,7)** 9 (27,3)**

Примечание: n – абсолютное количество женщин, % – их удельный вес в группах исследования; * − статистически значимые различия по критерию соответствия Стьюдента (t-test) между группами (р<0,05); ** – статистически значимые различия по критерию соответствия χ2 между группами (р<0,01)

 

Средний показатель паритета беременностей в основной группе был значительно выше контрольных значений (3,0±0,29 и 2,3±0,09, соответственно, pt-test<0,05). Репродуктивные потери имелись у всех женщин основной группы, в контроле они отсутствовали (рχ2<0,01). Беременности, которые завершились без репродуктивных потерь, зарегистрированы у 2 (8,3%) пациенток основной группы, что было существенно меньше контрольных значений (33 (100%), рχ2<0,01). Все пациентки основной группы имели многократные потери беременности, из них 2 потери – 13 (54,2%), 3 – 5 (20,8%), 4 – 3 (12,5%), 5 и более – 3 (12,5%). Эктопическая беременность отсутствовала у всех женщин, согласно критериям исключения.

В работе использованы клинические, лабораторные, инструментальные и общепринятые статистические методы исследования. Все исследования проведены на базе городской клинической больницы №8 г. Рязани и научно-клинического центра гематологии, онкологии и иммунологии Рязанского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Состояние системы гемостаза оценивали на основании анализа 30 параметров по общепринятым методикам: D-димеры, протромбиновое время (ПТВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), международное нормализованное отношение (МНО), активность факторов протромбинового комплекса, каолиновое время, лебетоксовое время, концентрация фибриногена, гематокрит, тромбоциты периферической крови, антитромбин III (АТ III), протеин С (PC), протеин S (PS), фибринолиз, волчаночный антикоагулянт (ВА), титры антител (IgM, IgG) к кардиолипину, β2-гликопротеину 1 и протромбину, мутация гена фактора V (Leiden) – G1691A, мутация гена протромбина – G20210A, мутация ингибитора активатора плазминогена (ИАП), концентрация гомоцистеина, агрегация тромбоцитов с 4 индукторами (растворы ристомицина, коллагена – 20,0 мкмоль/л, адреналина – 5,0 мкмоль/л и АДФ 2 мкг/л), активность ф. Виллебранда. Исследование гемостаза проводили на автоматическом анализаторе АСL 7000 System производства Instrumen-tation Laboratory Company. Кровь для исследования брали из кубитальной вены на 19-21 день овуляторного менструального цикла через 6 и 9 месяцев после завершения последней беременности.

Для гистологического исследования образцы хориальной ткани величиной 0,5х0,5 см фиксировали в 10% формалине. Заливку в парафин проводили по общепринятой методике. Из парафиновых блоков готовили на микротоме срезы толщиной 4-5 мкм и окрашивали их гематоксилином и эозином. Все исследования выполнены с использованием общепринятых методов [5].

В окрашенных препаратах проводили морфометрическую оценку новых генераций ворсин хориона в поперечном сечении по программе Adobe Photoshop Cs3 Extended с помощью микроскопа Olympus CX42 с цифровой фотокамерой (изображение ворсин при увеличении в 100 раз передавалось на экран компьютера). Все измерения проводили в ед./мм2 площади среза. Алгоритм морфометрической оценки ворсин хориона представлен на схеме (рис. 2).

 

Рис 2. Алгоритм морфометрической оценки ворсин хориона, где 1 – определение площади ворсин хориона, 2 – общая площадь стромы ворсин хориона, 3 – площадь трофобластического эпителия, 4 – площадь сосудов ворсин хориона

 

 Алгоритм морфометрической оценки ворсин хориона включал: 1) определение их площади по внешнему контуру эпителиального покрова; 2) измерение общей площади стромы ворсин по внутреннему контуру их эпителиального покрова; 3) расчёт площади трофобластического эпителия по разнице площади ворсин и общей площади стромы; 4) измерение площади сосудов по их внешнему контуру.

У всех обследованных женщин беременность была прервана хирургически методом вакуум-аспирации или рутинного выскабливания матки. В день выполнения операции проводилось ультразвуковое исследование (УЗИ) для уточнения срока беременности на аппаратах Medison 8000 EX, либо Medison ACCUVIX V10.

Статистический анализ полученных результатов выполнен с помощью компьютерного пакета программ STATISTICA (версия 10) с использованием методов параметрической и непараметрической статистики.

Результаты и их обсуждение

Врождённые и приобретённые тромбофилии были лабораторно диагностированы у всех 24 (100%) пациенток основной группы, единичные – у 7 (29,2%), множественные – у 17 (70,8%) (табл. 4).

 

Таблица 4. Структура диагностированных тромбофилий у пациенток основной группы

Перечень тромбофилий	Структура тромбофилий
	в числе единичных		в составе множественных
	n	%	n	%
Все тромбофилии	7	29,2	17	70,8*
Мутация ИАП SERPINE (PAI) 1	3	12,5	15	62,5*
АФС	2	8,3	4	16,7
Дефицит АТ III	1	4,2	5	20,8*
Гипергомоцистеинемия	1	4,2	6	25,0*
Дефицит PC и (или) PS	−	−	6	25,0*
Гиперактивация ф. Виллебранда (>150%)	−	−	12	50,0*
Мутация гена фактора V (Leiden) G1691A	−	−	1	4,2

Примечание: n – абсолютное количество тромбофилий; % – удельный вес тромбофилий; * – статистически значимые различия по критерию соответствия χ2 (р<0,05) между тромбофилиями в числе единичных и в составе множественных

 

 Все диагностированные тромбофилии, за исключением АФС и мутации гена фактора V (Leiden) G1691A, встречались статистически достоверно чаще в составе множественных у пациенток основной группы (рχ2<0,05). Общий рейтинг выявленных тромбофилий был следующим. Первое рейтинговое место заняла мутация ИАП SERPINE (PAI) 1, которая выявлялась достоверно чаще других и составила 18 (75%) случаев (гомозиготная и гетерозиготная – по 9 (37,5%) случаев каждая). Второе рейтинговое место составила гиперактивация ф. Виллебранда более 150% – 12 (50%) случаев, что также было значительно чаще следующих за ней в рейтинге мутаций. Третье место заняла гипергомоцистеинмия – 7 (29,2%) наблюдений. Четвёртое рейтинговое место разделили между собой АФС, дефицит PC, PS и АТ III – по 6 (25%) случаев каждый. Существенно реже других тромбофилий встречалась мутация Leiden G1691A (гетерозиготная) – 2 (8,3%) случая. Мутация гена протромбина не выявлена.

Сравнительная характеристика сроков прерывания беременности, определённых по дате последней менструации (ПМ) и по результатам УЗИ, в группах пред-ставлена в таблице 5.

 

Таблица 5. Сравнительная характеристика сроков прерывания беременности в основной и контрольной группах, полных недель гестации

Срок прерывания беременности	Клинические группы
	основная	Контроль
По датам ПМ: − min – max − M±m (t-test)	6 – 12 9,5±0,29*	6 – 12 9,3±0,35
По результатам УЗИ: − min – max − M±m (t-test)	3 – 9 v,t 6,1±0,18**	6 – 12 8,9±0,3

Примечание: ПМ – последняя менструация; УЗИ – ультразвуковая диагностика; Статистически значимые различия по критерию соответствия Стьюдента (pt-test<0,05): * – между сроками гестации, определёнными по дате последней менструации и результатам ультразвуковой диагностики в группе, ** – между группами; Статистически значимые различия по критерию соответствия χ2 (рχ2<0,05): v – между сроками гестации, определёнными по дате последней менструации и результатам ультразвуковой диагностики в группе, t – между группами

 

 Гестационные сроки прерывания беременности у женщин основной и контрольной групп существенно не отличались и составили по датам ПМ – 9,5±0,29 и 9,3±0,35 недель, соответственно (pt-test>0,05). Разброс показателя от минимальных до максимальных значений по датам ПМ был также одинаковым и составил 6-12 недель в обеих группах.

Срок прерываемой беременности по данным УЗИ у пациенток основной группы был значительно меньше (6,1±0,18 недель), чем в контроле (8,9±0,39 недель, pt-test<0,01) и по датам ПМ у них (p<0,01), что было связано с наличием замершей беременности в основной группе. Так, разброс показателя от минимальных до максимальных значений в основной группе составил от 3 до 9 недель, а в контрольной – от 6 до 12 недель (рχ2<0,05).

Сравнительная характеристика гистологического строения трофобласта и ворсин хориона у женщин основной и контрольной групп была следующей (табл. 6).

 

Таблица 6. Сравнительная характеристика гистологического строения трофобласта и ворсин хориона у женщин основной и контрольной групп

Группы женщин (функции статистики)	Площадь трофобласта и ворсин хориона, ед./мм2
	Трофобласт	Сосуды ворсин хориона	Строма ворсин хориона
			без сосудов	Общая
Основная: • min – max • M±m (t-test)	182 – 1717 869,2±61,20*	0 – 18 4,3±0,63*	1723 – 4152 2839,5±142,09	1726 – 4152 2843,8±141,81
Контрольная: • min – max • M±m (t-test)	602 – 1426 1062,3±51,49	46 – 180 97,1±7,90	1447 – 4455 2876,0±175,57	1523 – 4635 2973,1±178,72

Примечание: min–max – разброс показателя от минимального до максимального значения, * – статистически значимые различия в сравнении с контролем по критерию соответствия Стьюдента (t-test), pt-test<0,05

 

Выявлены значительные различия гистологического строения трофобласта и ворсин хорион у женщин с тромбофи-лиями и рецидивирующей потерей беременности, в сравнении с контролем. Так, площадь трофобласта в основной группе была статистически значимо меньше, чем в контрольной группе (869,2±61,20 и 1062,3±51,49 ед./мм2, соответственно, pt-test<0,05). Площадь сосудов ворсин хориона в основной группе также была значительно меньше контрольных значений (4,3±0,63 и 97,1±7,90 ед./мм2, соответственно, pt-test<0,01). На снимках представлено гистологическое строение трофо-бласта и сосудов ворсин хориона в сроках гестации 6 и 10 недель у пациенток основной и контрольной групп (рис. 3 и 4).

 

Рис. 3. Гистологическое строение трофобласта и сосудов ворсин хориона в сроке гестации 6 недель у пациенток контрольной (а) и основной (b) групп: толстые стрелки – цитотрофобласт, тонкие стрелки – сосуды хориона

 

 Гистологическая картина трофоблас-та и сосудов ворсин хориона в сроке гес-тации 6 недель имела следующие характерные отличия между группами. В контроле регистрировалось наличие двухрядного цитотрофоблааста с формирующимися синцитиальными почками, а также растущие сосуды с умеренно расширенным просветом (рис. 3а). Для основной группы был характерен однорядный гипопластического вида трофобласт и единичные гипопластического вида сосуды со спавшимся просветом (рис. 3b).

 

Рис. 4. Гистологическое строение трофобласта и сосудов ворсин хориона в сроке гестации 10 недель у пациенток контрольной (а) и основной (b) групп: толстые стрелки – цитотрофобласт, тонкие стрелки – сосуды хориона

 

Гистологическая картина трофоблас-та и сосудов ворсин хориона в сроке гестации 10 недель также имела характерные различия между группами. В контроле регистрировалось наличие двухрядного цитотрофоблааста с формирующимися синцитиальными почками и хорошо сформированные полнокровные сосуды (рис. 4а). В основной группе гистологическая картина существенно не отличалась от таковой в сроке гестации 6 недель (рис. 4b и 3b).

Результаты настоящего исследования подтверждают важную роль тромбофилий в патогенезе спонтанных потерь беременности путём развития нарушений гистологического строения трофобласта и сосудов ворсин хориона в I триместре беременности. В научных публикациях M.R. Raspollini (2007), B.B. Rogers (2010), G. Demirel, F.A. Beeksma (2012) и их соавторов, также был сделан вывод о возможной роли тромбофилий в формировании эмбриональной тромботической васкулопатии [6-9]. Однако авторы сами указывают, что не проводили исключения других возможных причин привычной потери беременности, что не позволило им сделать однозначное заключение о тромбофилическом происхождении выявленных нарушений формирования трофобласта и ворсин хориона. В обзорной публикации L. Marsden, J. Comstock (2015), посвященной данной проблеме, сделан вывод о необходимости контролируемых проспективных исследований, с полным и тщательным исключением других возможных причин эмбриональной тромботической васкулопатии [20].

Таким образом, проведенное исследование отличается от выполненных ранее исключением других возможных причин привычного невынашивания беременности и комплексным обследованием на тромбофилии как пациенток основной, так и контрольной групп.

Выводы

1. У всех 24 (100%) пациенток основной группы были лабораторно диагностированы тромбофилии, единичные – у 7 (29,2%), множественные – у 17 (70,8%). В их числе были следующие: мутация ингибитора активатора плазминогена SERPINE (PAI) 1 – 18 (75%) (гомозиготная и гетерозиготная – по 9 (37,5%) каждая); мутация Leiden G1691A гетерозиготная – 2 (8,3%); дефицит PC и (или) PS – 6 (25%); дефицит АТ III – 6 (25%); антифосфолипидный синдром (АФС) – 6 (25%); гипергомоцистеинемия – 7 (29,2%). Гиперактивация ф. Виллебранда более 150% имелась у 12 (50%) женщин.
2. Гестационные сроки прерывания беременности у женщин основной и контрольной групп существенно не отличались и составили по датам ПМ – 9,5±0,29 и 9,3±0,35 недель, соответственно (pt-test<0,05). Срок беременности по данным УЗИ у пациенток основной группы был значительно меньше, чем в контроле (6,1±0,18 и 8,9±0,39 недель соответственно, pt-test<0,01) и по датам ПМ у них (pt-test<0,01), что, естественно, связано с наличием замершей беременности.
3. Выявлены характерные отличия гистологической картины трофобласта и ворсин хориона у женщин с тромбофилиями и рецидивирующей потерей беременности, в сравнении с контролем, в I триместре беременности. В контроле регистрировалось наличие двухрядного цитотрофоблааста с формирующимися синцитиальными почками, а также растущие, хорошо выраженные, полнокровные сосуды. Для основной группы был характерен однорядный гипопластического вида трофобласт и единичные гипопластического вида сосуды со спавшимся просветом, динамика гистологической картины в 6 и 10 недель гестации отсутствовала.
4. Доказано, что тромбофилии негативно влияют на процесс эмбриогенеза. Так, площадь трофобласта у пациенток с тромбофилиями была статистически значимо меньше, чем в контрольной группе (869,2±61,20 и 1062,3±51,49 ед./мм2 соответственно, p<0,05). Также площадь сосудов ворсин хориона у женщин с тромбофилиями была существенно меньше контрольных значений (4,3±0,63 и 97,1±7,90 ед./мм2 соответственно, p<0,01).
5. Выявленные особенности гистологического строения трофобласта и ворсин хориона у пациенток с тромбофилиями, вероятно, могут играть существенную роль в патогенезе рецидивирующей потери беременности.

Конфликт интересов отсутствует.

Об авторах

А. И. Миров

Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова; Государственное бюджетное учреждение Рязанской области "Городская клиническая больница №8"

Автор, ответственный за переписку.
Email: mirov8gb@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8466-4258
SPIN-код: 7847-6988

главный врач

Россия, ул. Высоковольтная, 9, 390026, г. Рязань; ул. Каширина, 6, 390000, г. Рязань

О. Н. Харкевич

Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова; Государственное бюджетное учреждение Рязанской области "Городская клиническая больница №8"

Email: Kharkevich.olga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1663-7263
SPIN-код: 7591-5730

д.м.н., профессор, профессор кафедры хирургии, акушерства и гинекологии

Россия, ул. Высоковольтная, 9, 390026, г. Рязань; ул. Каширина, 6, 390000, г. Рязань

О. Е. Голофаст

Государственное бюджетное учреждение Рязанской области "Городская клиническая больница №8"

Email: Kharkevich.olga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1797-6400
SPIN-код: 5384-6140

зав. отделением №5 ГБУ РО «Городская клиническая больница №8»

Россия, ул. Каширина, 6, 390000, г. Рязань

И. Б. Глуховец

Государственное бюджетное учреждение Рязанской области "Городская клиническая больница №8"

Email: mirov8gb@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5158-9463
SPIN-код: 5261-5174

к.м.н., заведующий патологоанатомическим отделением

Россия, ул. Каширина, 6, 390000, г. Рязань

Список литературы

Дополнительные файлы