Possibilities of use of plant derived nonstarch polysaccharides in clinical practice

Ivan V. Chernykh; Черных Иван Владимирович; Ekarina E. Kirichenko; Кириченко Екатерина Евгеньевна; Aleksey V. Shchulkin; Щулькин Алексей Владимирович; Natalia M. Popova; Попова Наталья Михайловна; Anna A. Kotlyarova; Котлярова Анна Анатольевна

doi:10.23888/PAVLOVJ2018262305-316

Возможности применения некрахмальных полисахаридов растительного происхождения в клинической практике

Авторы: Черных И.В.¹, Кириченко Е.Е.¹, Щулькин А.В.¹, Попова Н.М.¹, Котлярова А.А.¹
Учреждения:
1. ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России
Выпуск: Том 26, № 2 (2018)
Страницы: 305-316
Раздел: Научные обзоры
Статья получена: 20.07.2018
Статья одобрена: 20.07.2018
Статья опубликована: 20.07.2018
URL: https://journals.eco-vector.com/pavlovj/article/view/9109
DOI: https://doi.org/10.23888/PAVLOVJ2018262305-316
ID: 9109

Цитировать

Полный текст

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

Ингибирование белкатранспортера гликопротеинаP (ABCB1белок, Pgp) представляется перспективной задачей для повышения эффективности фармакотерапии ряда патологий: опухолевых заболеваний, эпилепсии, нарушения мозгового кровообращения. Pgp представляет собой крупный трансмембранный белок, осуществляющий эффлюкс широкого спектра эндо и ксенобиотиков из клетки, он играет важную роль в фармакокинетике многих лекарственных веществ. На данный момент ни один синтетический ингибитор транспортера не применяется в клинической практике вследствие неизбирательности действия, токсичности и высокой стоимости. Лекарственные растительные средства оказывают разносторонние фармакологические эффекты, обладают большой широтой терапевтического действия, редко вызывают нежелательные лекарственные реакции, экономически доступны. В настоящем обзоре представлены результаты экспериментов, анализирующих принадлежность олиго и полисахаридов к субстратам и ингибиторам Pgp, что является предпосылкой к проведению соответствующих исследований для других полисахаридов растительного происхождения. Описаны возможности применения некрахмальных растительных полисахаридов в комплексной терапии опухолей, так как наряду с потенциальным ингибированием транспортера, они оказывают противоопухолевое действие, а также могут способствовать коррекции побочных эффектов цитостатиков. Представлены перспективы использования некрахмальных полисахаридов растительного происхождения для повышения эффективности нейропротекторной терапии, поскольку они не только могут увеличить проникновение нейропротекторов через гематоэнцефалический барьер, ингибируя Pgp, но и обладают собственной нейропротекторной активностью, а также рядом фармакологических эффектов, которые могут дать положительный результат в комплексном лечении патологий головного мозга. Таким образом, исследование некрахмальных растительных полисахаридов, их выделение и создание лекарственных средств на их основе является перспективным направлением современной медицины.

Ключевые слова

гликопротеин-Р, ABCB1белок, ингибиторы, полисахариды растительного происхождения, противоопухолевые средства, нейропротекторы

Полный текст

Актуальной проблемой современной медицины является резистентность заболеваний к проводимой фармакотерапии. Одной из причин неэффективности лекарственных средств считается повышенная активность белкатранспортера гликопротеинаР (AB CB1белок, Pgp), который выводит лекарственные вещества, являющиеся его субстратам, из клетокмишеней или снижает их концентрацию в крови и тканях [1].

Pgp – это крупный трансмембранный белок, с широкой субстратной специфичностью, осуществляющий эффлюкс большого числа эндо и ксенобиотиков, в том числе лекарственных средств, из клетки [1]. Впервые транспортер был обнаружен в опухолевой ткани, где его интенсивное функционирование обуславливает снижение проницаемости клеточных мембран для противоопухолевых средств, что приводит к развитию феномена множественной лекарственной устойчивости [2]. В последующих исследованиях Pgp был выявлен во многих органах и тканях человека и животных (желудочнокишечном тракте, печени, почках, тканевых барьерах), поэтому считается, что он играет ключевую роль в фармакокинетике лекарственных препаратов.

Локализуясь в энтероцитах, транспортер снижает всасывание субстратов в кишечнике; в гистогематических барьерах (гематоэнцефалическом, гематоовариальном, гематотестикулярном и гематоплацентарном) – препятствует их проникновению в забарьерные органы, а в гепатоцитах и почечном эпителии опосредует выведение субстратов в просвет желчных протоков и почечных канальцев [1, 3]. Особого внимания заслуживает функционирование транспортера в гематоэнцефалическом барьере, поскольку возрастание его активности в нем может быть причиной снижения эффективности противоэпилептической и нейропротекторной терапии [1, 3]. Учитывая вышеизложенное, ингибирование белкатранспортера Pgp является перспективной задачей для повышения эффективности фармакотерапии ряда патологий.

В настоящее время разработано три поколения веществингибиторов Pgp. Их краткая характеристика представлена в таблице 1.

Таблица 1. Характеристика ингибиторов Pgp [46]

Поко–ление	Примеры	Свойства	Недостатки
1	Верапамил, йохимбин, резерпин, тамоксифен, торимифен, трифтороперазин, хинидин, циклоспорин	Неизбирательны, обладают низкой аффинностью связывания с Pgp	Являются субстратами Pgp, других транспортеров и ферментных систем метаболизма; фармакологически активны; для достижения эффекта ингибирования транспортера нужны высокие дозы
2	Dexniguldipine, dexverapamil, dofequidar fumarate [MS–209], valspodar [PSC 833]	Более специфичны, чем ингибиторы первого поколения	Являются субстратами Pgp и других транспортеров и ферментных систем
3	Вiricodar [VX–710], сyclopropyldi benzosuberanezosuquidar [LY335979], elacridar [GF120918/GG918], laniquidar [R101933], mitotane [NSC–38721], tariquidar [XR9576], ONT–093, HM30181	Высокая специфичность; избирательно и эффективно ингибируют Pgp	Отсутствуют

Оптимальными синтетическими ингибиторами транспортера являются ингибиторы третьего поколения, которые обладают низкой токсичностью и избирательностью действия. Однако их использование может привести к усилению системных побочных эффектов назначаемых лекарственных препаратов. Так, при применении тариквидара повышается содержание цитостатических и противоэпилептических средств не только в тканимишени, но и в плазме крови и, как следствие, увеличивается частота развития нежелательных лекарственных реакций [7]. Следует также отметить, что ингибиторы Pgp третьего поколения имеют высокую стоимость. Таким образом, на данный момент ни один известный синтетический ингибитор белкатранспортера не используется в клинической практике.

В настоящее время актуальным направлением развития фармакологии является поиск и исследование новых лекарственных препаратов растительного происхождения [8]. Лекарственные растительные средства имеют ряд преимуществ: оказывают разносторонние фармакологические эффекты, обладают значительной широтой терапевтического действия, редко вызывают побочные эффекты, в том числе и аллергические реакции, экономически доступны [9].

Данными преимуществами обладают и полисахариды растительного происхождения, которые активно используются в медицинской практике в основном в виде галеновых препаратов, содержащих комплекс действующих веществ. Так, в качестве отхаркивающего средства применяются корни алтея лекарственного (Аlthaea officinalis L.) в виде сиропа; как слабительное используются слоевища ламинарии (Laminaria japonica Aresch), как мягчительное и обволакивающее – слизь из семян льна (Linum usitatissimum L.) и т.д. [10].

В последние годы ведутся исследования фармакологической активности некрахмальных полисахаридов (негидролизующихся амилазой) высших растений и водорослей и разработка на их основе лекарственных препаратов, содержащих индивидуальные вещества.

Применение некрахмальных растительных полисахаридов в качестве ингибиторов Pgp возможно благодаря особенностям их химического строения, так как молекула полисахаридов часто включает функциональные группы, характерные для блокаторов белкатранспортера [11]. Такая химическая структура свойственна так называемым инкрустирующим полисахаридам и водорастворимым пектинам (структурным гетерополисахаридам), которые содержат аминосахара, полипептидные цепи и уроновые кислоты, способные образовывать сложноэфирные группировки. Также строение полисахаридов позволяет ввести в их молекулы дополнительные функциональные группы путем химического синтеза. Следует отметить, что в структуре полисахаридов содержатся высокоэлектроотрицательные атомы кислорода, которые предоставляют электронные пары для формирования внутримолекулярных водородных связей и связей с молекулой Pgp.

В ряде работ показана принадлежность поли и олигосахаридов к числу субстратов транспортера. Поскольку одним из механизмов изменения функциональной активности Pgp является взаимодействие вещества с частями его молекулы (субстратсвязывающими и другими сайтами) с возможным изменением пространственной структуры, поэтому субстраты транспортера считаются его потенциальными ингибиторами [12].

Установлено, что обработка культуры клеток, гиперэкспрессирующих Pgp, модифицированным циклодекстрином (heptakis (2,6-di-Omethyl)-betacyclodextrin) увеличивает проницаемость мембран для субстратов транспортера в обоих направлениях, то есть уменьшает его активность, возможно, за счет нарушения микроокружения в мембране [13].

В эксперименте in vitro на культуре опухолевых клеток выявлено, что гепарин, который является отрицательно заряженным высокосульфатированным полисахаридом, увеличивает проникновение в клетки химиопрепаратовсубстратов Pgp за счет подавления функциональной активности транспортера. Это явление может быть связано со способностью гепарина взаимодействовать с экстрацеллюлярно расположенными белками (факторы роста, компоненты матрикса) и модулировать их активность за счет своего заряда [14]. В исследовании на культуре клеток опухоли молочной железы человека MDAMB231 путем анализа внутриклеточного проникновения субстрата транспортера – ацетоксиметилового эфира кальцеина также показано, что нефракционированный гепарин ингибирует функционирование Pgp [15].

Установлено, что ряд смолистых гликозидов (гликолипиды, или липоолигосахариды) из семян ипомеи белой (Ipomoea alba) увеличивает восприимчивость культуры химиорезистентных клеток карциномы груди человека к винбластину [16].

В эксперименте in vitro выявлено, что олигомеры гиалуроновой кислоты способствуют проникновению доксорубицина в опухолевые клетки периферических нервных оболочек, а также повышают цитотоксичность химиопрепарата in vivo [17].

Показано, что инкубирование культуры опухолевых клеток, экспрессирующих Pgp, в течение четырех часов с твердыми липидными наночастицами (стеариновая кислота и сурфактант: лецитин и полоксамер 188) с паклитакселем, подвергнутых модификации ультразвуком с применением 2гидроксипропилβциклодекстриновой системы, приводило к повышению аккумуляции внутри клеток химиопрепарата в большей степени, чем при инкубации с классическим ингибитором транспортера − верапамилом [18].

Установлена перспективность применения наночастиц на основе декстрана для доставки доксорубицина в клетки опухолей с множественной лекарственной устойчивостью [19].

Результаты приведенных экспериментов создают предпосылки для изучения принадлежности и других доступных растительных полисахаридов к ингибиторам Pgp.

Особого внимания заслуживает возможность применения некрахмальных полисахаридов растительного происхождения в комплексной терапии опухолей, поскольку наряду с потенциальным ингибированием транспортера и повышением проникновения химиопрепаратов в опухолевые клетки, ряд полисахаридов способен оказывать собственное противоопухолевое действие. Так, выявлено, что растительные полисахариды снижают рост и метастазирование бластом за счет индукции апоптоза в ткани [20]. Также показано, что масляная кислота, синтезирующаяся в кишечнике в процессе ферментации полисахаридов, способствует дифференцировке и апоптозу клеток карциномы толстой кишки, а также подавляет их пролиферацию, оказывая антинеопластическое действие [21].

В эксперименте на мышах с карциномой Льюиса установлено повышение эффективности химиотерапии при совместном применении циклофосфана и полисахаридного комплекса корневищ аира болотного и его фракций. Выявлено, что наиболее выраженная противоопухолевая и антиметастатическая активность характерна для кислой фракции комплекса [22].

Показано, что механизм противоопухолевого эффекта пектиновых полисахаридов, содержащих Dгалактуроновую кислоту, обусловлен их способностью взаимодействовать со специфическими рецепторами на мембране макрофагов, что приводит к образованию цитокинов и фактора некроза опухолей [20]. Полисахариды, содержащие галактуронан, повышают экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости на поверхности опухолевых клеток, индуцируя активацию иммунных клеток, принимающих участие в противораковой защите [23].

Выявлено, что полисахариды аира болотного при введении на фоне иммунодепрессии, вызванной циклофосфаном, способствуют формированию специфического иммунного ответа по Ттипу, увеличивая активность клеток лимфоузлов по отношению к опухолевым клеткам [24].

Растительные полисахариды могут способствовать коррекции побочных эффектов цитостатиков. В эксперименте на мышах с карциномой Льюиса показано, что водорастворимые полисахариды матьимачехи и аира болотного уменьшают гематотоксичность паклитаксела [25]. Полисахариды растительного происхождения могут быть эффективны для снижения гастротоксичности противоопухолевых средств: противоязвенный эффект выявлен у фукоиданов, хитозана, коллоидного комплекса висмутпектина, низкоэтерифицированного пектина [2628]. Пектиновые полисахариды также рассматривают в качестве пребиотиков для коррекции дисбиоза в кишечнике, развивающегося на фоне приема цитостатиков [29].

Весьма интересна перспектива применения полисахаридов растительного происхождения для повышения эффективности нейропротекторной терапии, поскольку они не только могут увеличить проникновение нейропротекторов через гематоэнцефалический барьер за счет потенциального ингибирования Pgp, но и обладают собственной нейропротекторной активностью, а также рядом фармакологических эффектов, которые могут дать дополнительный положительный результат в комплексном лечении патологий головного мозга.

Известно, что оксид азота (NO) в высоких концентрациях вызывает повреждение и гибель нейронов [30]. Сульфатированные полисахариды оказывают нейропротекторный эффект за счет ингибирования NOсинтазы [31]. Установлено, что фукоидан, выделенный из водоросли Laminaria japonica, в концентрации 125 мкг/мл уменьшает выделение оксида азота в клетках микроглии вследствие ингибирования фосфорилирования митогенактивируемой протеинкиназы и внеклеточной сигналрегулируемой киназы [32]. В дозе 62,5 мкг/мл полисахарид снижает экспрессию поверхностного клеточного рецептора лейкоцитов CD11b, экспрессируемого гранулоцитами, естественными киллерами и макрофагами. Фукоидан оказывает протективное действие в отношении пролиферации астроцитов через регуляцию индуцибельной NOсинтазы [33].

На культурах клеток глии BV2 и глиомы линии С6, индуцированной провоспалительными цитокинами (фактором некроза опухолей α, γинтерфероном и интерлейкином 1β), выявлен ингибирующий эффект фукоидана из бурой водоросли Fucus vesiculosis на синтез оксида азота [34].

Оксидативный стресс является важным звеном патогенеза многих неврологических заболеваний. В опытах in vitro и in vivo установлено антиоксидантное действие фукоидана из бурой водоросли Laminaria japonica [35]. Данный эффект полисахарид оказывает за счет блокады образования кислородных радикалов и увеличения уровней глутатионпероксидазы, супероксиддисмутазы и малонового диальдегида [35]. Антиоксидантная активность выявлена у полисахаридов ряда высших растений – рябины обыкновенной, зверобоя продырявленного, а также для каррагинанов [36].

Наличие у некрахмальных полисахаридов гиполипидемического, антикоагулянтного и антиишемического действия может оказать благоприятный эффект в комплексной терапии острого нарушения мозгового кровообращения.

Гиполипидемическое действие полисахаридов (хитозана, фукоиданов и др.) обусловлено тем, что они препятствуют всасыванию холестерина в кишечнике, повышают относительное содержание гидрофобных желчных кислот, которые сильнее гидрофильных ингибируют активность холестерин7αгидроксилазы, подавляют синтез холестерина в печени под влиянием короткоцепочечных жирных кислот (пропионовой, уксусной и масляной), образующихся при ферментации полисахаридов [37]. Кроме этого, хитозан способен образовывать ионные комплексы с жирами, в том числе с холестерином, и ингибировать их абсорбцию и рециркуляцию из кишечника в печень [37].

Антикоагулянтный эффект выявлен у пектинов. Они изменяют характеристики фибриновой сети, которая становится более проницаемой, менее прочной при растяжении и легко лизируется [38].

Фукоиданы способны активировать образование сосудов и оказывать антиишемическое действие. Связываясь с факторами роста фибробластов, они защищают их от протеолиза и способствуют неоангиогенезу [39]. Также высокомолекулярные фукоиданы индуцируют высвобождение глюкозаминогликансвязанного стромального фактора1, мобилизующего прогениторы стволовых клеток костного мозга, которые принимают участие в ангиогенезе [40].

Таким образом, представляется целесообразным оценить принадлежность некрахмальных растительных полисахаридов ряда растений (пижмы обыкновенной, матьимачехи, аира болотного, бурой водоросли и др.), обладающих гастропротекторым, гепатопротекторным, антиоксидантным, мембранопротекторным [2628, 41], а также противоопухолевым и нейропротекторым [34], эффектами на принадлежность к ингибиторам гликопротеинаР. Выделение, модификация и создание лекарственных средств на основе растительных полисахаридов является перспективным направлением современной фармакологии. Исследование специфической активности некрахмальных растительных полисахаридов, в том числе их потенциальной способности ингибировать белоктранспортер гликопротеинР, позволит уточнить особенности их фармакокинетики и фармакодинамики, а в последующем оптимизировать фармакотерапию ряда заболеваний.

Об авторах