CHARACTERISTICS AND TRENDS OF PRIMARY DRUG RESISTANCE OF MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS IN RYAZAN REGION

详细

The article is devoted to drug-resistant tuberculosis in the Ryazan region. There is a tendency to the increase of the amount of tubercular patients among women of middle ages. It is stated that in the period from 1999 to 2007 mycobacteria’s structure of drug-resistance has not changed considerably. The exception was a dramatic increase of cases with simultaneous drug-resistance to the four first-line antibiotics. The direct interdependence between the character of drug-resistance and the speed and intensity of tuberculosis microorganisms growth has not been found yet.

全文:

Многочисленные факты подтверждают увеличение распространенности и многообразия форм лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза во многих регионах мира [1]. Россия является страной с одним из высоких уровней распространенности лекарственно-устойчивого туберкулеза [2, 4]. Последняя приводит к понижению эффективности и увеличению сроков лечения больных. Так, по данным ВОЗ, процент успешного излечения среди впервые выявленных больных туберкулезом с бак-териовыделением составляет 55%, а среди впервые выявленных без бактериовыде-ления и с рецидивами туберкулеза - соответственно 73% и 34%. В 2010 году в России было зарегистрировано 109 904 случая впервые выявленного активного туберкулеза, что больше предыдущего показателя за 2009 год на 4% (в 2009 году - 105 530 случаев). По оценкам ВОЗ количество случаев МЛУ туберкулеза среди впервые выявленных больных 2010 г. составило 19 000, среди больных, ранее получавших специфическую противотуберкулезну терапию - 21 000. Достоверные исследования говорят о высокой распространенности первичной МЛУ в Брянской (12,9%), Томской (13,0%) областях, республиках Чувашия (14,2%) и Марий Эл (16,1%), Владимирской (14,0%), Белгородской (19,2%), Калининградской (19,3%), Ивановской (20,0%), Архангельской (23,8%), Псковской (27,3%) и Мурманской областях (28,3%) [3]. Целью нашего исследования было изучение распространенности, характера и трендов первичной ЛУ среди больных туберкулезом органов дыхания (ТОД) Рязанской области. Помимо этого мы провели сравнение массивности бактериовыделения, интенсивности и скорости роста культур МБТ у больных с ЛУ и ЛЧ туберкулезом. Материалы и методы Нами был проведен ретроспективный анализ историй болезни и выделенных культур от 273 впервые выявленных больных с ТОД и бактериовыделением за 2007 г. У этих пациентов после выделения чистой культуры возбудителя проводилось определение лекарственной чувствительности МБТ методом абсолютных концентраций на питательной среде Левенштейна-Йенсена. 14 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, № 4, 2012 г. При этом первичная лекарственная устойчивость была обнаружена у 138 из них. Эти пациенты составили основную группу наблюдения. Группой сравнения были 135 пациентов с исходно лекарственно чувствительным туберкулезом. Далее, для определения трендов ЛУ МБТ к препаратам I ряда, мы сравнивали данные, полученные в 2007 году, с результатами аналогичного иследования, выполненного кафедрой в 1999 г., в котором приняли участие 141 пациент, из которых у 52 была обнаружена первичная ЛУ (у 49 - исключительно к препаратам I ряда). Полученные данные о массивности бактериовыделения, интенсивности и скорости роста МБТ анализировались методом Пирсона (хи-квадрат). Для определения статистической значимости полученных результатов о трендах лекарственной устойчивости был использован параметрический критерий Стьюдента (t), рассчитанный на нормальное распределение вариационного ряда. Результаты и их обсуждение Демографическая характеристика впервые выявленных в 2007 году пациентов представлена в таблицах 1 и 2. Таблица 1 Возрастно-половая характеристика пациентов с впервые выявленным _в 2007 году ЛУ туберкулезом (основная группа)_ возраст 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 >70 мужчины 33 (23,91%) 27 (19,57%) 19 (13,77%) 16 (11,59%) 6 (4,35%) 0 (0%) женщины 19 (13,77%) 9 (6,52%) 5 (3,62%) 1 (0,72%) 3 (2,17%) 0 (0%) всего 52 (37,68%) 36 (26,09%) 24 (17,39%) 17 (12,32%) 9 (6,52%) 0 (0%) Основной контингент заболевших ТОД с ЛУ возбудителя составляли мужчины в возрасте 21-30 лет (23,91%) и 31-40 лет (19,57%). Среди женщин преобладали 21-30 летние больные (13,77%). Таблица 2 Возрастно-половая характеристика пациентов с впервые выявленным _в 2007 году ЛЧтуберкулезом (контрольная группа)_ возраст 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 >70 мужчины 23 (17,16%) 18 (13,43%) 24 (17,91%) 15 (11,19%) 2 (1,49%) 4 (2,99%) женщины 13 (9,70%) 15 (11,19%) 4 (2,99%) 5 (3,73%) 4 (2,99%) 7 (5,22%) всего 36 (26,86%) 33 (24,63%) 28 (20,90%) 20 (14,93%) 6 (4,48%) 11 (8,21%) Достоверных различий в демографической характеристике основной и контрольных групп больных нами выявлено не было (p>0,05). Таблица 3 Нозологическая характеристика больных 2007 года _с впервые выявленным ЛУ и ЛЧ туберкулезом_ Диагноз Больные с ЛУ ТОД Больные с ЛЧ ТОД Очаговый туберкулез 12 (8,69%) 11 (8,15%) Инфильтративный туберкулез 70 (50,72%) 66 (48,89%) Диссеминированный туберкулез легких 24(17,39%) 19 (14,07%) Туберкулема легких 17(12,31%) 14 (10,37%) Фиброзно-кавернозный туберкулез 9(6,52%) 8 (5,93%) Казеозная пневмония 1(0,73%) 5 (3,70%) Туберкулез бронхов 3(2,17%) 4 (2,96%) Туберкулез ВГЛУ 2(1,45%) 6 (4,44%) Туберкулез плевры 1(0,73%) 2 (1,48%) 15 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, № 4, 2012 г. Как следует из таблицы 3, нозологическая структура туберкулеза в основной и контрольной группах пациентов в 2007 году была идентичной. В обеих группах преобладали инфильтративный (50,72% и 48,89%), диссеминированный туберкулез (17,39% и 14,07%) и туберкулема легких (12,31% и 10,37%). Сравнительные данные по массивности бактериовыделения методом посева при ЛЧ и ЛУ туберкулезе в 2007 году представлены в таблице 4. Таблица 4 Сравнение массивности бактериовыделения по результатам посева мокроты Массивность бактериовыделения Контрольная группа(n=135) Основная группа(n=138) абс. число % абс. число % (1+) 68 50,37% 73 52,90% (2+) 24 17,78% 28 20,29% (3+) 43 31,85% 37 26,81% По данным бактериологического исследования достоверных различий в массивности бактериовыделения нами выявлено не было (х2=0,965; p > 0,05 (p=0,617)). В обеих группах преобладало скудное бактериовыделение. Обильное отмечалось у трети обследованных больных. Как видно из таблицы 5, исходные мазки мокроты оказались негативными до появления роста позитивных культур у трети пациентов обеих групп. Таблица 5 Сравнение массивности бактериовыделения по результатам бактериоскопии мокроты у больных с ЛУ и ЛЧ туберкулезом 2007 года Массивность бактериовыделения Контрольная группа (n=135 ) Основная группа (n=138) абс. число % абс. число % отр 44 32,59% 46 33,33% ед. КУМ 19 14,07% 15 10,87% (1+) 34 25,18% 32 23,19% (2+) 16 11,85% 27 19,57% (3+) 22 16,30% 18 13,04% Массивность бактериовыделения, оцениваемая по результатам бактериоскопии мокроты, в большинстве случаев в обеих сравниваемых группах также оказалась скудной. Обильное бактериовыделе-ние было выявлено лишь у 18 больных в основной группе и у 22 - в группе контроля. Различия между основной и контрольной группами оказались недостоверными (х2=9,488; p > 0,05 (p=0,440)). Как уже указывалось, мы сравнивали также скорости роста культур микобактерий, выделенных из образцов мокроты больных с моно-, полирезистентным и МЛУ туберкулезом, и культур, выделенных из образцов мокроты больных с лекарственно-чувствительными штаммами туберкулеза. Кроме того, мы провели за этот же год оценку интенсивности роста этих же культур путем подсчета количества колоний на питательной среде Ле-венштейна-Йенсена. Скудным считался рост при наличии 1-20 КОЕ в пробирке, умеренным - 21100 КОЕ в пробирке, интенсивным (обильным) - более 100 КОЕ в пробирке. 16 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, № 4, 2012 г. Было установлено, что рост всех лекарственно-чувствительных и резистентных колоний в 2007 году был зафиксирован преимущественно на 45-60 день после инокуляции образцов мокроты на питательные среды. Достоверного влияния лекарственной устойчивости на скорость роста МБТ нам установить не удалось (p>0,05). Также, как показали наши расчеты, интенсивность роста МБТ в 2007 году не зависела от характера их лекарственной чувствительности (p>0,05). Во всех сравниваемых группах преобладал скудный рост микобактерий. В результате проведенного исследования установлено, что интенсивность и скорость роста ЛУ и ЛЧ МБТ друг от друга достоверно не отличались. Спектр лекарственной устойчивости МБТ в 2007 году представлен в таблице 6. Частота различных вариантов первичной ЛУ МБТ Таблица 6 Вариант ЛУ АБП Абс. % К 1 препарату S 44 57 31,88% 41,30% H 7 5,07% R 1 0,72% E 5 3,62% К 2 препаратам SH 25 32 18,12% 23,19% SR 0 0% SE 4 2,90% HR 1 0,72% HE 2 1,45% RE 0 0% К 3 препаратам SHR 14 28 10,15% 20,29% SRE 2 1,45% SHE 11 7,97% HRE 1 0,72% К 4 препаратам SHRE 21 21 15,22% 15,22% Монорезистентность зарегистрирована у 57 человек (41%), устойчивость к двум АБП - у 32 (23%) больных, к трем -у 28 (21%). Первичная ЛУ ко всем четырем АБП первого ряда выявлена у 21 (21%) больного. Первичная мультирезистентность имела место у 37 (26,81%) из всех впервые выявленных в 2007 году больных с ЛУ ТОД. Среди всех выявленных видов первичной лекарственной устойчивости наиболее часто встречалась монорезистентность к стрептомицину (31,88%). Всего было выявлено 13 разных вариантов первичной ЛУ. По данным исследования 1999 года определялось 11 вариантов первичной лекарственной резистентности. Мы провели сравнение демографической и нозологической характеристик пациентов с ЛУ туберкулезом за 2007 и 1999 годы. Нами была установлена достоверная тенденция к увеличению количества больных женщин в возрасте 41-50 лет (p<0,05; t=2,4). Достоверных изменений нозологической структуры указанных групп больных нами выявлено не было (p>0,05). 17 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, № 4, 2012 г. Таблица 7 Сравнение распределения вариантов ЛУ МБТ за последние 8 лет 44,90%41,30% 50,00% ^з 19% 40,00% 30,61% /о 20 29% 30,00% 22 45% 15,22% 20,00% 22,45% 13,55% 10,00% °,°°% 2,04% 8,16% 1999 год 2007 год Нами был выявлен достоверный рост резистентности одновременно к четырем препаратам первого ряда (p<0,01), что является отражением неблагоприятной тенденции эволюции МБТ в рязанском регионе. Таблица 8 Динамика ЛУ МБТ к АБП I ряда АБП 1999 г. 2007 г. t Абс. % Абс. % Стрептомицин 45 47,37%±5,12 121 41,87%±2,90 0,94 И їзониазид 24 25,26%±4,46 82 28,37%±2,65 0,6 Рифампицин 10 10,52%±3,15 39 13,49%±2 0,8 тамбутол 16 16,84%±3,84 47 16,26%±2,17 0,13 Как видно из таблицы 8, установить достоверные различия между сравниваемыми группами не удалось (p>0,05). Выводы В результате проведенного исследования нами установлено, что демографическая и нозологическая структура основной и контрольной групп 2007 и 1999 годов являлась одинаковой. Характер лекар ственной чувствительности возбудителя туберкулеза на них не влиял. В ходе изучения трендов демографической характеристики больных с ЛУ МБТ за период 1999-2007 года удалось выявить достоверную тенденцию к увеличению среди них количества женщин в возрасте 41-50 лет. 18 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, № 4, 2012 г. Полученные данные не подтверждают налюдения Billington O.J. [2] и Tungu-sova O.S. [4] о различиях культуральных свойств ЛУ и ЛЧ штаммов МБТ. По нашим наблюдениям ЛЧ и ЛУ колонии микобактерий не различались по скорости и интенсивности роста, а массивность бак-териовыделения была идентичной в основной и контрольной группах больных. Это может свидетельствовать о том, что вирулентность ЛУ и ЛЧ штаммов МБТ сильно не отличалась. Также мы хотим отметить, что у одной трети больных с лекарственной устойчивостью возбудителя исходные мазки мокроты были отрицательными. Скудное бактерио-выделение наблюдалось более чем у половины больных с лекарственно устойчивым туберкулезом. Таким образом, по нашим наблюдениям, массивность бактериовыде-ления не может предопределять возможность лекарственной устойчивости. В структуре ЛУ 2007 г. было выявлено 13 разных вариантов резистентности, а в 1999 г. - только 11 вариантов. Наиболее часто встречалась монорезистентность к стрептомицину. В спектре ЛУ среди впервые выявленных больных доля первичной мультирезистентности была значительной. При отсутствии динамики ЛУ к отдельным противотуберкулезным препаратам за период 1999-2007 года значительно возрасло число больных с одновременной лекарственной резистентностью к 4 АБП I ряда, что может являться отражением неблагоприятной тенденции эволюции МБТ в рязанском регионе.