Influence of CRP on cognitive function of patients with combined and isolated forms of atherosclerosis of cerebral and coronary vascular pools

Full Text

Существует авторитетное мнение [2, 6, 8, 11, 44], что факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний играют важную роль в развитии когнитивных нарушений (КН) и что профилактика и стратегия лечения сосудистой деменции и когнитивных нарушений должны определяться эффективным управлением этими факторами риска. Актуальность изучения проблем, связанных с КН, подтверждают данные Hiroshi Saito [24], показавшие, что когнитивные нарушения могут предсказывать плохой исход заболевания у пожилых людей с сердечной недостаточностью. Установлено, что пациенты с КН имеют в 7,5 раза выше риск повторной госпитализации вследствие нарастания сердечной недостаточности и смерти.

Опубликованные за последнее время данные о влиянии воспаления и связанного с ним C-реактивного белка (СРБ) на развитие КН весьма противоречивы. В работах, в которых указаны маркеры субклинического воспаления, в качестве одного из показателей, полезных в прогнозировании и мониторинге прогрессирования КН, обозначен СРБ [12, 19–21, 23, 31, 44]. Этого же мнения придерживаются авторы других работ [1, 4, 10, 16, 31, 37, 39, 43], доказывая, что СРБ у пациентов 60–70 лет отрицательно коррелирует с оценкой когнитивного функционирования, то есть в основе снижения когнитивных функций, таких как память, внимание, эмоции и восприятие, лежит воспаление [3, 7, 15, 29, 41, 42], и, как отмечает N. Raz et al. (2010) [33], именно лимбический отдел мозга, гиппокамп, базальные ганглии, отвечающие за эти процессы, наиболее страдают от субклинического воспаления. В то же время сообщается [40], что связи между высокочувствительным СРБ и деменцией обнаружить не удается. Например, по результатам исследования АРОЕ 4 [26, 32, 34, 35] сделано заключение о протекторной роли СРБ в отношении прогрессирования когнитивных нарушений и болезни Альцгеймера у лиц преклонного возраста. Исследователи объясняют подобную взаимосвязь тем, что агрессивный воспалительный ответ в пожилом возрасте помогает иммунной системе лучше справиться с внешними раздражителями. Высказывается даже мнение, что высокий уровень СРБ у пациентов старше 85 лет может быть «биологическим фенотипом» успешного когнитивного старения [18].

Существует несколько способов направленного воздействия на когнитивные функции: коррекция патологических процессов, находящихся в основе когнитивного дефицита, использование проментальных механизмов, не зависящих от этиологии заболевания, вызвавшего когнитивную дисфункцию [2, 5, 9]. Наиболее концептуально привлекателен патогенетический, патофизиологически обоснованный подход к этой проблеме.

Целью настоящего исследования было определение уровней маркера воспаления СРБ и оценка когнитивных функций по результатам нейропсихологического тестирования, а также сравнение этих показателей у больных с сочетанным и изолированными вариантами атеросклеротического поражения сосудов сердца и головы для выявления возможных клинико-физиологических корреляций при данных видах патологии.

Материал и методы

На базе многопрофильного специализированного лечебного учреждения выполнено комплексное исследование 207 пациентов, из которых было сформировано пять групп. В обследование были включены 162 пациента (основная группа) и 45 человек группы контроля, из них 106 мужчин и 101 женщина в возрасте 60,9 ± 8,5 года. Рассматривались пациенты без клинических признаков атеросклеротического поражения, но с факторами риска их развития (артериальная гипертония, гиперхолестеринемия, избыточный вес) и больные с атеросклерозом (АС): с ишемической болезнью сердца (ИБС), инфарктом миокарда (ИМ), ишемическим инсультом (ИИ), дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭ), хроническим нарушением мозгового кровообращения (ХНМК). В отобранные группы не включались больные сахарным диабетом, больные средней степени тяжести артериальной гипертензией, с заболеваниями печени, почек, болезнями щитовидной железы, а также пациенты, которые последние 2 месяца принимали статины, и пациенты, уровень СРБ которых превышал 10 мг/л.

Все участники в зависимости от диагноза были распределены на пять групп:

• 1-я группа («риск АС») — пациенты с риском атеросклероза, с начальным проявлением недостаточности мозгового кровообращения (n = 49). Средний возраст — 59,6 ± 11,2 года;
• 2-я группа («коронарный АС») — больные с ИБС, с начальными стадиями недостаточности мозгового кровообращения и дисциркуляторной энцефалопатии (n = 33). Средний возраст — 58,2 ± 10,4 года;
• 3-я группа («церебральный АС») — пациенты с острым и хроническим нарушением мозгового кровообращения, ДЭ 2–3-й ст., ИИ (n = 53). Средний возраст — 60,6 ± 10,2 года;
• 4-я группа («сочетанный АС») — пациенты с острым и хроническим нарушением мозгового кровообращения, ИИ и ИБС, ИМ (n = 27). ДЭ 3-й ст. Средний возраст — 64,5 ± 4,8 года;
• 5-я группа («практически здоровые лица») — контрольная группа (n = 45). Средний возраст — 61,4 ± 5,8 года.

Диагнозы рассматриваемых больных были подтверждены результатами комплексного обследования.

В настоящее время в публикациях, посвященных связи СРБ с КН, наиболее прогрессивной считается «воспалительная» гипотеза в этиологии КН [17, 18, 21, 23], для исследования она взята за основу. Поэтому мы выполняли биохимический анализ крови с определением плазменного пула СРБ и нейропсихологическое тестирование, данные которых представлены в таблице. Для решения поставленных задач были обследованы все участники по единой программе, включающей опрос жалоб, сбор анамнеза, неврологический осмотр с оценкой неврологического статуса. При осмотре на этапе опроса большинство (74 %) пациентов предъявляли жалобы на снижение памяти, в том числе 44 % из них и на другие неврологические расстройства.

 

Таблица 1. Сравнительная характеристика изменения титра С-реактивного белка и оценки когнитивной функции при мультифокальном и изолированных вариантах атеросклероза

Группа	СРБ, мг/л	MMSE, баллы	Тест «рисования часов», баллы
1-я «риск АС»	3,66 ± 1,4*	28,6 ± 1,0*	9,53 ± 1,1*
2-я «коронарный АС»	4,55 ± 2,5*	28,7 ± 0,9*	9,5 ± 1,3*
3-я «церебральный АС»	6,3 ± 2,1*	27,6 ± 1,2*	9,22 ± 1,5*
4-я «коронарный и церебральный АС»	9,2 ± 1,1*	27,1 ± 0,7*	9,03 ± 0,9*
5-я «без АС», контрольная	3,5 ± 1,6*	29,8 ± 0,1*	9,93 ± 0,5*

 

Результаты исследования

В группе «коронарный АС» у пациентов в подавляющем большинстве выявлена начальная стадия ДЭ и только у 14 % участников ДЭ 2-й стадии. В неврологическом статусе — незначительная микроочаговая симптоматика.

При атеросклеротическом поражении церебрального бассейна (3-я группа) установлена преимущественно 2-я степень (89 %) и у 11 % участников — 3-я степень дисциркуляторной энцефалопатии. Отмечена неврологическая симптоматика с проявлениями нарушений произвольной регуляции деятельности.

При сочетанном поражении коронарного и церебрального бассейнов (4-я группа) у 98 % пациентов — 3-я степень ДЭ. У всех выявляются выраженные неврологические и нейропсихологические нарушения.

Данные исследований СРБ сравнивали с контрольной группой «практически здоровы». Средние значения концентрации С-реактивного воспалительного белка во всех группах достоверно превышали базовые величины (табл. 1). При анализе данных установлено, что средний показатель СРБ во 2-й группе по сравнению с 1-й группой вырос на 20 %, в 3-й группе — на 50 %, в 4-й группе — на 67 %, отмечено увеличение СРБ между 2–4-й и 3–4-й группами на 58 и 41 % соответственно. Выявлена статистически достоверная разница в группах 1–3, 1–4, 2–4, 3–4, 5–2, 5–3, 5–4 (p < 0,05). На рис. 1 отображается тенденция гиперболического роста концентрации СРБ (группы 1–4), которая достигает максимального значения при сочетанном поражении артерий головы и сердца.

 

Рис. 1. Показатель С-реактивного белка (мг/л) при мультифокальном и изолированных вариантах атеросклероза по группам

 

По тесту MMSE, разработанному изначально для оценки общего когнитивного дефицита у возрастных пациентов (всем участникам нашего исследования — 60–70 лет), была зафиксирована статистически значимая разница между 1–3-й, 1–4-й, 2–4-й, 4–5-й группами (p < 0,01). У пациентов 1-й группы показатель MMSE находится на нижней границы нормы, хотя атеросклероз не выявлен, но факторы риска присутствуют.

Аналогичные данные получены и по ментальному тесту «рисования часов», как наиболее часто используемому для оценки КН легкой степени. Так, по тесту «часов» между 1–3-й группами — снижение ментального статуса на 3 %, в 1–4-й группах — на 5 %, в 5–4-й — на 8 %, зафиксирована статистически значимая разница между 1–3-й, 1–4-й, 2–4-й, 5–1-й, 5–2-й, 5–3-й, 5–4-й группами (p < 0,05).

Баллы, полученные по тесту MMSE у больных в 1–2-й группах, соответствовали легким КН, а в 3–4-й группах — умеренным когнитивным нарушениям. Легкие КН встречались у пациентов в изолированных вариантах с атеросклеротическим повреждением без ИБС и в сочетании с ИБС в 45,8 и 37,9 % случаев соответственно (р < 0,05). Тяжелые когнитивные расстройства (2,4 %) выявлялись у пациентов 4-й группы, перенесших инсульт(ы) вследствие усугубляющегося атеросклероза магистральных сосудов.

Концентрации СРБ были достоверно выше у пациентов с низким баллом MMSE (4-я группа: СРБ — 9,2 ± 1,6 мг/л; MMSE — 27,1 ± 0,7), чем у больных с более высокими баллами нейропсихологического тестирования (3-я группа: СРБ — 7,1 ± 3,2 мг/л; MMSE — 27,6 ± 1,22; 2-я группа: СРБ — 4,55 ± 2,5 мг/л; MMSE — 28,7 ± 0,9) (r = –0,39) (р < 0,05). Иллюстрацией этого процесса могут служить графики, показывающие практически обратную линейную зависимость между СРБ и когнитивной функцией (см. рис. 2).

 

Рис. 2. Показатель ММSE при мультифокальном и изолированных вариантах атеросклероза по группам

 

Воспаление, ассоциированное с повышением СРБ (подъем СРБ от 3,66 ± 1,4 мг/л на стадии «риска» до 9,2 ± 1,6 мг/л при его манифестации с сочетанным поражением сосудов мозга и сердца), потенциально способствующее атеросклеротическому процессу, связано с высокими показателями СРБ и когнитивной дисфункцией [3, 13, 14, 21–23, 25, 28, 36]. По результатам исследования можно говорить о статистически достоверной картине значимой корреляции повышенного уровня СРБ с риском развития умеренных когнитивных нарушений. Пациенты с более высокими уровнями СРБ (4-я группа) имели повышенный риск развития умеренных когнитивных нарушений по сравнению с теми, кто имел базовый уровень СРБ [27, 38].

Результаты исследования свидетельствуют о наличии воспалительного компонента в патогенезе когнитивных нарушений: концентрации СРБ были достоверно выше у пациентов с низким баллом MMSE, чем у больных с более высокими баллами нейропсихологического тестирования. На ранних этапах заболевания, с изолированными формами атеросклеротического поражения сосудов сердца и головы, показателем когнитивных нарушений является подъем уровня СРБ. С утяжелением и вовлечением в процесс коронарного и церебрального бассейнов концентрация СРБ еще более повышается.

Выводы

При исследовании влияния концентрации СРБ на когнитивные функции больных с сочетанной и изолированными формами атеросклероза церебрального и коронарного бассейнов выявлена отрицательная корреляция СРБ с показателем оценки когнитивных функций по шкале MMSE при указанных патологиях, то есть уровень СРБ может служить биохимическим предиктором когнитивной дисфункции. Полученные результаты указывают на значимую роль СРБ, выявление и мониторинг которого, как основа профилактики и ранней диагностики, позволят уменьшить риск развития тяжелых КН, тем самым сохранить качество жизни больных.

About the authors

Robert S. Bilyutin-Aslanyan

St. Petersburg State Pediatric Medical University

Author for correspondence.
Email: bio-wolf87@mail.ru

MD, PhD student, Dept. Pathophysiology & Immunopathology

Russian Federation, Saint Petersburg

Andrei G. Vasiliev

St. Petersburg State Pediatric Medical University

Email: avas7@mail.ru

MD, PhD, Dr Med Sci, Professor, Head, Dept. Pathophysiology & Immunopathology

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files