Влияние боли на развитие глубоко недоношенных новорожденных

Полный текст

Благодаря значительному увеличению выживаемости глубоко недоношенных новорожденных в настоящее время значительное внимание уделяется снижению неврологического дефицита и отдаленных неблагоприятных последствий, связанных с незрелостью центральной нервной системы (ЦНС) и перенесенным стрессом в первые дни жизни [17]. Так как все глубоко недоношенные новорожденные нуждаются в уходе и лечении в условиях отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), им значительно чаще требуется проведение многочисленных диагностических и терапевтических манипуляций, многие из которых весьма болезненны. Все это происходит на фоне стресса, вызванного отлучением ребенка от матери. Роль длительного воздействия стресса и боли, которые испытывают глубоко недоношенные новорожденные в условиях ОРИТ, остается неясной и требует детального изучения. Несмотря на то что ЦНС глубоко недоношенных новорожденных в раннем неонатальном периоде находится в критическом периоде развития, очевидно, что такие дети способны к восприятию боли [7]. Учитывая, что порог тактильного восприятия ниже, а нисходящие тормозные пути незрелы, недоношенные дети, особенно глубоко недоношенные, еще более чувствительны к болевым воздействиям [22].

Вызывает интерес влияние воздействия боли на ранних этапах жизни новорожденных на долгосрочные последствия как для головного мозга, так и для развития нервной системы в целом. Экспериментальные исследования на животных установили, что хронический стресс у матери во время беременности оказывает эксайтотоксическое повреждение головного мозга у новорожденных мышей [20]. Кроме того, несколько исследований, в которых были предприняты попытки создания условий, направленных на снижение стресса у недоношенных детей, продемонстрировали улучшение краткосрочных и долгосрочных исходов [5, 6]. Чрезмерная боль может изменить структуру и функцию развивающегося головного мозга у недоношенных детей, например, за счет сокращения белого вещества и подкоркового серого вещества [8]. Поэтому такие неблагоприятные воздействия могут быть связаны в последующем с изменением уровня IQ у детей школьного возраста, которое опосредовано микроструктурными изменениями головного мозга [23]. G.C. Smith и соавт. [21] продемонстрировали, что недоношенные дети подвергаются воздействию многих потенциально стрессовых факторов, с повышенным воздействием которых в ОРИТ связаны уменьшение размеров головного мозга в лобной и теменных областях и изменения микроструктуры в височных долях. Нарушения в психомоторном развитии также были связаны с ранним воздействием стресса [21].

Цель исследования — оценить интенсивность боли у глубоко недоношенных новорожденных, нуждающихся в респираторной поддержке в раннем неонатальном периоде и установить ее влияние на развитие ребенка к концу первого месяца жизни.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведено нерандомизированное контролируемое сравнительное когортное исследование с декабря 2018 г. по декабрь 2019 г. В исследование включено 92 глубоко недоношенных новорожденных, находившихся в ОРИТ новорожденных ФГБУ «Ивановский НИИ материнства и детства им. В.Н. Городкова» Минздрава России. Исследование одобрено локальным Этическим комитетом (протокол № 2 от 24.11.2018), родителями ребенка подписано добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

В исследование были включены дети с респираторным дистресс-синдромом, сроком гестации 29 [27; 31] недель и массой тела при рождении 1150 [875; 1400] г. Всем детям в раннем неонатальном периоде проводилась респираторная поддержка — СРАР-терапия или инвазивная ИВЛ [2]. Критериями исключения из исследования со стороны матери стал прием наркотических средств и злоупотребление алкоголем во время настоящей беременности; со стороны ребенка — наличие врожденных пороков развития и заболеваний, требующих оперативного вмешательства, формирование тяжелых геморрагических поражений ЦНС (внутрижелудочковых кровоизлияний III–IV степени) и церебральной ишемии III степени в раннем неонатальном периоде, смена стратегии респираторной поддержки. Для исключения влияния сопутствующей патологии и наличия/прогрессирования полиорганной недостаточности на интенсивность боли все дети, включенные в исследование, имели оценку по шкале NEOMOD 2 [1; 3] балла [15].

Степень дыхательных нарушений оценивали по шкале Сильвермана. Оценивалась также длительность респираторной поддержки. Наблюдение за детьми проводили ежедневно, что включало клинико-лабораторную и инструментальную оценку состояния органов и систем. Нейромышечную и физическую зрелость оценивали по шкале J. Ballard в 1-е сутки жизни и каждые последующие 7 сут до конца неонатального периода. Оценку уровня боли проводили ежедневно с помощью модифицированной шкалы боли и дискомфорта у новорожденных EDIN6 (Echelle Douleur Inconfort Nouveau-Né, 6) [12, 19]. Ежедневно проводили также подсчет количества выполняемых манипуляций. На 7-е сутки жизни у детей была проведена оценка антропометрических данных, нейромышечной и физической зрелости по шкале J. Ballard.

В связи с различными способами респираторной поддержки новорожденные были разделены на две группы: I группу составили 34 ребенка, которым проводилась инвазивная ИВЛ; II группу — 58 новорожденных, где использовалась СРАР-терапия.

Характеристика групп приводится в табл. 1. Пациенты были сопоставимы по антропометрическим показателям, сроку гестации и наличию антенатальной профилактики респираторного дистресс-синдрома плода. Анамнестические сведения матерей также были сопоставимы. Новорожденные I группы имели более низкую оценку по шкале Апгар на 5-й минуте (р = 0,001) и более высокую — по шкале Сильвермана, что свидетельствовало о наличии у них тяжелой дыхательной недостаточности (р = 0,001).

 

Таблица 1 / Table 1

Характеристика обследованных новорожденных

Characteristics of the examined preterm infants

Показатели / Indications	Группа I / Group I (n = 34)	Группа II / Group II (n = 58)	p
Женский/мужской пол, n / Female/male, n	15/19	30/28	–
Гестационный возраст, нед. / Gestational age, weeks	29 [26; 31]	29 [28; 31]	0,081
Вес тела при рождении, г / Weight, g	1120 [865; 1390]	1160 [875; 1400]	0,320
Длина, см / Length, cm	36 [33; 39]	37 [34; 40]	0,071
Окружность головы, см / Head circumference, cm	26 [24; 28]	27 [25; 28]	0,067
Без профилактики респираторного дистресс-синдрома плода, n / Without prevention of RDS, n	16 (47,0 %)	23 (39,7 %)	0,480
Оценка по шкале Апгар на 1-й минуте, балл / Apgar score for 1 min, points	4 [3; 5]	4 [4; 5]	0,078
Оценка по шкале Апгар на 5-й минуте, балл / Apgar score for 5 min, points	5 [4; 6]	6 [5; 6]	0,001
Оценка по шкале Сильвермана, балл / Score for scale Silverman, points	6 [6; 7]	5 [5; 6]	0,001
Длительность первичной реанимации, мин / Total time of primary resuscitation, min	10 [10; 12]	5 [5; 10]	0,001
FiO2 max при проведении респираторной поддержки в родильном зале / FiO2 max when performing respiratory support in the delivery room	0,42 [0, 3; 0, 5]	0,21 [0, 21; 0, 3]	0,001

Примечание. FiO_{2 max} — максимальная фракция кислорода в кислородно-воздушной смеси.

Note. FiO_{2 max} – the maximum fraction of oxygen in the oxygen-air mixture.

 

Первичную реанимационную помощь в родильном зале проводили согласно современным рекомендациям [2, 3]. Детям I группы экзогенный сурфактант в родильном зале вводили в дополнительный порт эндотрахеальной трубки, детям II группы — с помощью малоинвазивной техники LISA (Less invasive surfactant administration, менее инвазивное введение сурфактанта).

Статистическую обработку данных выполняли с использованием пакета прикладных программ Statistica v.10.0 (Statsoft Ink, США), система Open Epi (http://www.openepi.com). Количественные характеристики представлены в виде Mе [Q₂₅; Q₇₅] для непараметрических выборок и M ± m для параметрических выборок. Проверку нормальности распределения значений признаков проводили с помощью W-критерия Шапиро–Уилка. Для оценки различий использовали критерий Манна–Уитни для несвязанных выборок, точный критерий Фишера — для малых выборок. Корреляционный анализ проведен с помощью коэффициента корреляции Спирмена. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05. Для оценки влияния отдельных факторов риска на исследуемые группы проведен расчет отношения шансов [Odds Ratio (OR)] c определением 95 % доверительного интервала (95 % CI).

РЕЗУЛЬТАТЫ

При анализе первичных реанимационных мероприятий в родильном зале у детей I группы выявлена статистически значимо бóльшая длительность первичных реанимационных мероприятий (р = 0,001). Детям I группы с первых минут жизни начата ИВЛ через интубационную трубку, детям II группы — СРАР. При респираторной поддержке у новорожденных I группы требовалась статистически значимо бóльшая (р = 0,001) максимальная фракция кислорода в кислородно-воздушной смеси (FiO_{2 max}). В непрямом массаже сердца и введении медикаментов не нуждался ни один ребенок из обеих групп.

При поступлении в ОРИТ всем детям была продолжена респираторная терапия, параметры которой представлены в табл. 2. Максимальная концентрация кислорода в кислородно-воздушной смеси при проведении ИВЛ у детей I группы была статистически значимо больше (р = 0,001), чем у детей II группы. Также при сравнении длительности респираторной поддержки выявлено, что у детей I группы она была статистически значимо больше (р = 0,001), чем у детей II группы.

 

Таблица 2 / Table 2

Параметры респираторной поддержки глубоко недоношенных новорожденных в отделении реанимации и интенсивной терапии в раннем неонатальном периоде

The parameters of respiratory support for premature infants in the NICU in the early neonatal period

Показатели / Indications	Группа I / Group I (n = 34)	Группа II / Group II (n = 58)	p
FiO2 max	0,42 [0, 3; 0, 65]	0,25 [0, 21; 0, 3]	0,001
Vte, мл / Vte, ml	7 [6; 10]	–	–
МAP, см вод. ст. / МAP, cm H2O	9 [8; 10]	6 [6; 7]	0,001
Длительность респираторной поддержки, ч / Duration of respiratory support, hours	185 [96; 297]	72 [48; 92]	0,001

Примечание. FiO_{2 max} — максимальная фракция кислорода в кислородо-воздушной смеси; V_te — экспираторный дыхательный объем; МAP — среднее давление в дыхательных путях.

Note. FiO_{2 max} – the maximum fraction of oxygen in the oxygen-air mixture; V_te – expiratory respiratory volume; МAP – average airway pressure.

 

В неврологическом статусе у детей обеих групп отмечен синдром угнетения. При первичной оценке по шкале J. Ballard выявлено, что у большинства (67,6 % — I группа и 60,3 % — II группа) присутствует отставание нейромышечного и физического развития (р > 0,05). Развитие, соответствующее сроку гестации, было лишь у 26,5 % новорожденных I группы и у 29,3 % II группы. Уровень развития, превышающий срок гестации, в I группе имел место у 5,9 % новорожденных, а во II — у 10,3 % пациентов (р > 0,05).

С 14-х суток жизни у новорожденных I группы отмечается статистически значимое отставание в нейромышечном и физическом развитии по шкале J. Ballard (р = 0,002), эта тенденция сохраняется до конца неонатального периода (р = 0,001) (рис. 1).

 

Рис. 1. Динамика нейромышечной и физической зрелости у глубоко недоношенных новорожденных по шкале J. Ballard

Fig. 1. Dynamics of neuromuscular and physical maturity in preterm infants according to the J. Ballard scale

 

Уровень боли в первые сутки жизни составил в I группе 7 [7; 9] баллов и во II группе 7 [6; 9] баллов (р > 0,05), что интерпретируется как умеренная боль. Ежедневная оценка интенсивности боли у глубоко недоношенных новорожденных на протяжении всего раннего неонатального периода представлена на рис. 2.

 

Рис. 2. Уровень боли по шкале EDIN6 у глубоко недоношенных новорожденных в раннем неонатальном периоде

Fig. 2. Pain level on the EDIN6 scale in preterm infants in the early neonatal period

 

В первые двое суток уровень боли у пациентов обеих групп также был статистически неразличим (р > 0,05). Максимальная интенсивность боли у детей I группы была отмечена на третьи сутки жизни, оценка по шкале EDIN6 составила 9 баллов. Начиная с третьих суток жизни и до конца раннего неонатального периода, интенсивность боли была статистически значимо выше у детей I группы (р < 0,05).

При анализе частоты болезненных манипуляций выявлено, что детям I группы в раннем неонатальном периоде проводилось статистически значимо большее количество манипуляций (20,8 ± 2,14 манипуляций за сутки в I группе против 17,7 ± 2,05 манипуляций за сутки во II группе; р = 0,016), которые вызывали боль или оказывали стрессовое воздействие. Наиболее частыми процедурами (% общего количества манипуляций), вызывающими острую боль у глубоко недоношенных новорожденных, являлись: смена пеленок и подгузников (43 %), изменение положения тела (21 %), прокол кожи для забора анализов (12 %), манипуляции для правильного закрепления интерфейса для обеспечения СРАР-терапии (9 %), санация трахеи (6 %), взвешивание (4 %), санация полости рта и носовых ходов (4 %), постановка назо- или орогастрального зонда для кормления детей (3 %) и др. (10 %). Помимо этого, все новорожденные испытывали и фоновое воздействие боли и/или стресса: проведение респираторной поддержки методом СРАР или ИВЛ в зависимости от группы, установка эндотрахеальной трубки при проведении ИВЛ у детей I группы, постоянное присутствие орогастрального зонда при проведении респираторной поддержки, постоянная инфузия через глубокую венозную линию, фототерапия.

При анализе респираторной поддержки выявлено, что у тех детей, которым при проведении ИВЛ (I группа) требовалось среднее давление в дыхательных путях (МАР) ≥ 10 см Н₂О [n = 6 (17,6 %)], уровень боли составил 11 [10; 11] баллов, что соответствует критериям сильной боли по шкале EDIN6 и статистически значимо больше (р = 0,001), чем у детей на ИВЛ с МАР <10 см Н₂О (рис. 3).

 

Рис. 3. Уровень боли у детей, которым проводится ИВЛ (I группа), в зависимости от МАР

Fig. 3. The level of pain in preterm infants with mechanical ventilation (group I) depending on the МАР

 

Установлено, что у детей, которым для проведения СРАР-терапии был необходим уровень МАР ≥ 6,5 см Н₂О [n = 9 (15,5 %)], уровень боли фиксировался как самый большой в группе — 8 [7; 9] баллов и соответствовал критериям умеренной боли (рис. 4).

 

Рис. 4. Уровень боли у детей, получающих СРАР (II группа) в зависимости от МАР

Fig. 4. The level of pain in preterm infants with CPAP (group II) depending on the МАР

 

Наблюдение за детьми в динамике показало, что в конце неонатального периода у детей I группы масса тела составила 1450 [1130; 1610] г, а у детей II группы — 1520 [1150; 1650] г (р > 0,05); длина тела новорожденных в I группе — 35 [31; 38] см и 36 [31; 39] см у детей II группы (р > 0,05); окружность головы у детей II группы — 28 [27; 31] см, а у детей I группы — 27 [26; 29] см (p = 0,043). Статистически меньшая окружность головы у детей I группы в конце неонатального периода может говорить о значимых влияниях различных факторов, действовавших в раннем неонатальном периоде (наличие инвазивной вентиляции, длительность ИВЛ, FiO_{2 max} при проведении респираторной поддержки и т. д.), в том числе и интенсивность боли.

Выявлена обратная корреляционная зависимость между средним количеством манипуляций в раннем неонатальном периоде у глубоко недоношенных новорожденных обеих групп и окружностью головы к 28-м суткам жизни (R = –0,64; р = 0,004), а также обратная зависимость между средним количеством манипуляций в раннем неонатальном периоде у глубоко недоношенных новорожденных обеих групп с оценкой по шкале J. Ballard на 28-е сутки жизни (R = –0,57; р = 0,008).

ОБСУЖДЕНИЕ

В рамках реализации концепции развивающего ухода глубоко недоношенных новорожденных большое внимание уделяется не только успешному сохранению жизни ребенка, но и снижению частоты поздних нарушений развития, а также влиянию манипуляций и действий медицинского персонала в первые дни жизни на отдаленный исход заболевания.

Результаты исследования показали, что общее количество болезненных процедур в течение всего раннего неонатального периода у глубоко недоношенных новорожденных, которые находились на респираторной поддержке, составило в среднем 18,8 ± 1,6 за сутки. Полученные результаты сопоставимы с результатами других авторов, демонстрирующими, что новорожденные могут испытывать 10–18 болезненных манипуляций в сутки [9, 11]. Несмотря на то что многие процедуры, учитываемые нами как болезненные (смена подгузника, обработка кожи при наличии локальной инфекции, использование назальных канюль), являются обычной практикой в ОРИТ новорожденных и чаще всего большинством врачей не определяются как стрессовые, их способность влиять на дальнейшие исходы, в частности психоневрологическое развитие ребенка, необходимо учитывать в будущем [1, 18, 25].

Особое внимание следует обратить на то, что в первые двое суток жизни статистически значимой разницы по интенсивности боли у детей обеих групп отмечено не было, у всех детей максимальная интенсивность боли была отмечена на третьи сутки жизни. Можно предположить, что в первые двое суток жизни у глубоко недоношенных новорожденных включаются защитные механизмы, в том числе выработка опиоидных пептидов, обладающих анальгезирующим и седативным действиями, наличие эндогенных глюкокортикоидов [4, 14, 16]. Однако при наличии тяжелой патологии компенсаторные механизмы быстро истощаются, и интенсивность боли возрастает. По-видимому, концентрации эндогенных активных веществ у глубоко недоношенных новорожденных, нуждающихся в респираторной поддержке, в динамике снижаются, поэтому одной из основных задач персонала ОРИТ на третьи сутки жизни будет контроль интенсивности боли с расширением мероприятий, направленных на ее устранение [14, 16].

К концу раннего неонатального периода отмечается тенденция к снижению интенсивности боли в обеих группах (р = 0,003 и р = 0,001 соответственно), при этом ее средние значения во II группе на седьмые сутки жизни находятся на границе диапазона умеренного и минимального уровней боли. Вероятнее всего, это обусловлено стабилизацией пациентов и регрессированием основного патологического процесса на фоне лечебных мероприятий к концу раннего неонатального периода. Необходимо отметить, что у детей, которым проводили инвазивную ИВЛ, интенсивность боли, начиная с третьих суток жизни, была статистически значимо выше (р = 0,001), чем у новорожденных на СРАР-терапии. Установлены различия в интенсивности боли в зависимости от среднего давления в дыхательных путях.

Мы полагаем, что при наличии признаков сильной боли (оценка по шкале EDIN6 >10 баллов) с целью ее устранения необходимо использовать как медикаментозные, так и немедикаментозные методы анальгезии [10, 16].

У детей, которым при проведении СРАР-терапии был необходим уровень МАР ≥6,5 см Н₂О, интенсивность боли фиксировалась как самая большая в группе («умеренная» боль по шкале EDIN6). Это можно объяснить негативным воздействием высокого потока и среднего давления на ирритативные рецепторы носовых ходов [16].

При оценке нейромышечной и физической зрелости по шкале J. Ballard (рис. 1) в обеих группах отмечается минимальный прирост (р = 0,047 в I группе и р = 0,031 во II группе) в баллах к концу раннего неонатального периода, что может объясняться тяжестью состояния детей, требующих проведения интенсивной терапии; и дальнейшая статистически значимая (р = 0,001 в обеих группах) положительная динамика в развитии к 28-м суткам жизни. По результатам корреляционного анализа можно предположить, что большое количество манипуляций, выполняемых глубоко недоношенным новорожденным, способствует снижению прироста окружности головы, а также замедлению нервно-мышечного и физического развития к концу неонатального периода. Исследования показали [13], что стрессовые события являются предикторами худшего развития моторики, силы и ориентации у недоношенных детей. Большое количество болезненных процедур было напрямую связано с последующим снижением роста окружности головы и функции головного мозга у глубоко недоношенных детей; выявлено, что повторяющаяся боль во время периода стабилизации может активировать каскад передачи сигналов стресса, который влияет на последующий рост и развитие [24, 25]. Можно предположить, что выявленные различия антропометрических показателей и динамики нервно-мышечного и физического развития (по шкале J. Ballard) обследованных новорожденных в зависимости от уровня боли будут иметь значение для дальнейшего нервно-психического развития глубоко недоношенного ребенка.

На основании проведенного исследования нами был рассчитан риск замедления нервно-мышечного и физического развития к 28-м суткам жизни у глубоко недоношенных новорожденных, нуждающихся в респираторной поддержке. Количество болезненных манипуляций в раннем неонатальном периоде, превышающее 21 процедуру в сутки, увеличивает риск задержки развития ребенка более чем в 3,5 раза (р = 0,009; OR = 3,68; CI = 1,12–8,36).

ВЫВОДЫ

1. Общее количество болезненных манипуляций у глубоко недоношенных новорожденных, нуждающихся в респираторной поддержке, составляет 18,8 ± 1,6 за сутки. Максимальная интенсивность боли в раннем неонатальном периоде характерна для трех суток жизни, когда выполняется большая часть инвазивных процедур.
2. Интенсивность боли у глубоко недоношенных новорожденных, нуждающихся в респираторной поддержке, соответствует умеренной, причем максимальная оценка по шкале EDIN6 была отмечена у детей, нуждавшихся в инвазивной ИВЛ.
3. Среднее давление в дыхательных путях — один из основных факторов, определяющих интенсивность боли у глубоко недоношенных новорожденных, нуждающихся в респираторной поддержке. При проведении инвазивной ИВЛ «критической» величиной МАР считается уровень ≥10 см Н₂О, а у пациентов, где использовалась СРАР-терапия ≥6,5 см Н₂О.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Финансирование. Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 19-315-90074.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Об авторах

Артем Владимирович Андреев

ФГБУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: andreyevar@gmail.com

аспирант кафедры акушерства и гинекологии, неонатологии, анестезиологии и реаниматологии

Россия, Иваново

Наталья Валерьевна Харламова

ФГБУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова» Минздрава России

Email: nataliakhar13@yandex.ru

д-р мед. наук, профессор, заведующая отделом неонатологии и клинической неврологии детского возраста

Россия, Иваново

Семен Сергеевич Межинский

ФГБУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова» Минздрава России

Email: semen.mezhinsky@yandex.ru

канд. мед. наук, ассистент кафедры акушерства и гинекологии, неонатологии, анестезиологии и реаниматологии

Россия, Иваново

Наталия Александровна Шилова

ФГБУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова» Минздрава России

Email: shilova37@gmail.com

канд. мед. наук, cтарший научный сотрудник отдел неонатологии и клинической неврологии детского возраста

Россия, Иваново

Список литературы

Дополнительные файлы