Non-invasive prenatal screening: experience in the Republic of Tyva

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Уровень младенческой смертности — важный показатель здоровья и социального благополучия населения страны, определяющий приоритеты здравоохранения и бюджетные ассигнования. Соответственно, снижение смертности детей первого года жизни является одной из приоритетных задач государства [6]. В последние годы отмечается устойчивая тенденция увеличения частоты врожденных пороков развития, моногенных и хромосомных заболеваний, которые вносят значительный вклад в младенческую смертность. По данным медицинской статистики за период с 2000 по 2015 г. в России число врожденных аномалий и хромосомных нарушений увеличилось на 66,2 %; на долю врожденных аномалий развития приходится 13,8–18,5 % случаев младенческой смертности [5].

Скрининговые методы пренатальной диагностики позволяют выделять группу беременных женщин высокого риска по возникновению хромосомных аберраций плода, проводить раннюю диагностику патологии и сокращения рождения детей с тяжелыми инвалидизирующими заболеваниями. На современном этапе пренатальная диагностика быстро совершенствуется и представляет комплекс различных методов, позволяющих выявить морфологические, структурные, функциональные и генетические нарушения плода во время внутриутробного развития [1]. В соответствии с приказом Минздрава России № 572н от 01.11.2012 ¹ все женщины при сроке беременности от 11 до 14 недель в условиях учреждения экспертного уровня подлежат пренатальному скринингу, включающему анализ клинико-анамнестических данных беременной, ультразвуковое исследование плода, определение уровня сывороточных маркеров (связанного с беременностью плазменного протеина А (РАРР-А) и хорионического гонадотропина (β-ХГЧ)) и программный комплексный расчет индивидуального риска рождения ребенка с анеуплоидией. Однако пренатальная диагностика трисомии по 13, 18 или 21-й хромосоме при данном подходе не превышает 84 % [4], поэтому необходима разработка новых подходов в проведении скрининга. Одним из таких вариантов, позволяющих одновременно повысить эффективность неивазивных методик и снизить число инвазивных исследований, является тест, основанный на выделении внеклеточной ДНК плода (cf-DNA). Опыт внедрения данного неинвазивного пренатального теста (НИПТ) в ряде стран показал его преимущества в диагностике синдромов Патау, Эдвардса и Дауна, по сравнению со стандартным комбинированным скринингом [7]. Учитывая экономические предпосылки, в нашей стране в большей степени распространен комбинированный скрининг, а проведение НИПТ является подтверждающим методом у беременных группы высокого риска [8].

Цель нашего исследования — оценка первых результатов проведения неинвазивного пренатального теста (НИПТ) в Республике Тыва.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведен ретроспективный анализ отчетов Федеральной службы государственной статистики по Республике Тыва, Минздрава России и Перинатального центра Тывы; данных мониторинга врожденных аномалий развития, проводимого в соответствии с требованиями Европейского стандарта в Республиканском медико-генетическом центре. Статистическая обработка материалов исследования выполнена с помощью прикладных программ Statistica v.10.0 (StatSoft, USA). Выравнивание динамического ряда показателей осуществляли с помощью полиномиального тренда III степени с учетом коэффициента аппроксимации (R²).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Республика Тыва — горный регион, столица которого является географическим центром Азии. Условия проживания в республике характеризуются суровым континентальным климатом, наличием очагов тяжелого природного дефицита иода; нестабильной экономической обстановкой, отдаленностью от транспортных магистралей. Особенности демографической ситуации обусловлены наивысшей степенью этнической компактности коренного населения Сибири — тувинцев; низким уровнем миграции; сохранением семейно-родовых традиций и, в значительной степени, территориальной изолированностью. Данные обстоятельства способствуют накоплению генетических мутаций и хронической патологии в популяции. Основная часть лечебно-профилактических учреждений представлена сельскими участковыми больницами и сельскими врачебными амбулаториями, количество которых за последние годы неуклонно снижается. Высококвалифицированную медицинскую помощь беременные женщины и новорожденные дети гарантированно могут получать лишь в учреждениях, расположенных в столице республики, к которым в последнее десятилетие присоединился Республиканский перинатальный центр.

Нами проведен сравнительный анализ показателей младенческой смертности за период с 2000 по 2019 г. (см. рисунок).

 

Динамика показателей младенческой смертности

 

Несмотря на прогрессивное снижение числа умерших детей на первом году жизни, младенческая смертность в республике значительно превышает средние показатели по стране. Статистический анализ показателей с помощью полиномиального тренда подтверждает, что снижение младенческой смертности в Тыве с высокой степенью вероятности продолжится в течение ближайших лет, однако коэффициента аппроксимации (R²) данных в республике ниже (0,820), чем в среднем по России (0,962). После перехода нашей страны на международные критерии регистрации рождений в 2012 г. отмечался подъем младенческой смертности (8,6 ‰); но показатели уже в 2014 г. вернулись к значениям 2011 г. (7,4 ‰). В Тыве подъем уровня младенческой смертности в связи с изменением критериев регистрации новорожденных был более выраженным (18,4 ‰) и продолжительным: значения показателей 2011 г. (13,7 ‰) были достигнуты только в 2016 г.

Существенный вклад в структуру причин младенческой смертности в Тыве вносят врожденные аномалии развития, уровень распространенности которых у новорожденных республики варьирует от 12,6 до 33,4 ‰ [2]. Заболевания, обусловленные патологией хромосом, составляют в структуре врожденных пороков развития от 4,3 до 1,2 % [3]. Учитывая сложную демографическую ситуацию в стране, а также актуальность сохранения репродуктивного потенциала коренных и малочисленных народов Сибири, в Тыве активно внедряются новые технологии охраны здоровья беременных женщин. В рамках национального проекта «Пренатальная (дородовая) диагностика нарушений развития ребенка» в Республике Тыва широкое распространение получил скрининг хромосомных аномалий плода, проводимый в первом триместре беременности. Скрининг основан на ультразвуковой оценке толщины воротникового пространства плода и дополнительных маркеров (носовая кость, пульсационный индекс в венозном протоке и наличие или отсутствие регургитации на трикуспидальном клапане), в комбинации с измерением концентраций РАРР-А и свободной β-субъединицы ХГЧ в сыворотке крови беременной. Потенциальные возможности такого скрининга — обнаружение до 90 % анеуплоидий плода (трисомий 13, 18 и 21 хромосом, моносомию Х-хромосомы) и грубых пороков развития; однако возможны ложноположительные результаты в 5 % случаев [5]. Поэтому беременным женщинам с высоким риском рождения больного ребенка предлагается проведение инвазивного исследования для подтверждения или исключения патологии. Прерывание беременности в связи с выявленными пороками развития плода проводится в Тыве в 14,9–30,9 % случаев; это преимущественно обусловлено множественными пороками развития и грубыми пороками развития центральной нервной системы. Повысить эффективность обнаружения хромосомных аномалий плода и избежать необоснованного прерывания беременности позволяет включение НИПТ в структуру пренатального скрининга. По данным литературы в группе беременных высокого риска проведение НИПТ в первом триместре беременности позволил выявить дополнительно до 35 % аномалий кариотипа плода [5, 7].

Мы проанализировали результаты пренатального скрининга, проведенного на базе Республиканского перинатального центра в 2015–2018 гг. Отмечается увеличение числа женщин, вставших на учет по беременности в срок до 12 недель: от 76,8 % в 2015 г. до 85,3 % в 2018 г. Повышение уровня охвата медицинским наблюдением женщин на ранних сроках беременности остается задачей на перспективу, поскольку транспортная доступность высококвалифицированной помощи остается региональной проблемой. Биохимический скрининг в первом триместре проведен в 2015 г. у 56,2 % женщин; в 2016 г. — у 62,1 %; в 2017 г. — 56,6 %, и в 2018 г. — у 61,0 % беременных. По совокупности эхографических и биохимических маркеров в республике диагностируются хромосомные анеуплоидии: синдромы Дауна, Эдвардса и Патау. Наиболее часто выявляется трисомия по 21-й хромосоме (сидром Дауна): в 2015 г. — у 3,6 % (107); в 2016 г. — у 1,8 % (58); в 2017 г. — у 2,6 % (90), и в 2018 г. — у 2,2 % (78) внутриутробных плодов. Трисомия по 18-й хромосоме формирует синдром Эдвардса, который чаще регистрировался в 2016 г. — у 1,3 % (41) плодов; реже в 2017 (0,3 %, 9), 2015 (0,2 %, 5) и в 2018 (0,2 %, 8) годах. Синдром Патау возникает при трисомии по 13-й хромосоме. Данный синдром в 2015 г. выявлен у 0,1 % (3) плодов; в 2016 г. — 1,7 % (54); в 2017 г. — 0,3 % (12), и в 2018 г. — 0,2 % (9) случаев. У всех женщин, имеющих эхографические и/или биохимические маркеры врожденной патологии плода, был проведен НИПТ, обладающий более высокой специфичностью и чувствительностью. Данный тест подтвердил наличие хромосомных аберраций у плода в 98,1–99,5 % случаев.

В республике высок процент близкородственных браков, способствующих переходу генетических заболеваний в доминантное состояние. Однако, учитывая, что Тыва — дотационный регион со сложной транспортной доступностью, проведение полного экзомного анализа детей и плодов с врожденными аномалиями развития представляет существенную проблему. Также значительную проблему составляет мотивация женщин из группы высокого риска на проведение инвазивного обследования. Тем не менее увеличивается число беременных из группы высокого риска (возраст старше 35 лет, наличие хронических заболеваний у женщины и наследственных болезней в семье), которые дали согласие на проведение инвазивного вмешательства с целью кариотипирования плода (26,1 % в 2015 г. и 32,6 % в 2018 г.).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, первый опыт применения НИПТ в Республике Тыва показал высокую эффективность выявления хромосомных аномалий у внутриутробного плода. Во всех случаях положительного тестирования последующие инвазивные диагностические методы (амниоцентез, кордоцентез, биопсия хориона) с целью кариотипирования плода подтвердили наличие хромосомных аномалий. Следовательно, расширение применения НИПТ в первом триместре беременности может способствовать уменьшению необоснованного прерывания беременности при вызывающих диагностические сомнения результатах комбинированного скрининга, а также снижению числа рождений детей с инвалидизирующими заболеваниями и уровня младенческой смертности.

About the authors

Vera L. Gritsinskaya

St. Petersburg State Pediatric Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: tryfive@mail.ru

MD, PhD, Dr Med Sci, Leading Scientist

Russian Federation, Saint Petersburg

Natalya O. Sanchat

Perinatal Center of the Republic of Tyva

Email: oyn-2014@yandex.ru

PhD, the Department for the Reproductive Health of Women and Children

Russian Federation, Kyzyl

Mochurga S. Badarchy

Perinatal Center of the Republic of Tyva

Email: oyn-2014@yandex.ru

MD, PhD, the Department for the Reproductive Health of Women and Children

Russian Federation, Kyzyl

References

Supplementary files