The diagnostic value of nerve growth factor and c-reactive protein in patients with interstitial cystitis / painful bladder syndrome

Cover Page

Abstract


Objective: to determine the diagnostic value of nerve growth factor (NGF) and C-reactive protein (CRP) in patients with interstitial cystitis / painful bladder syndrome (IC/BPS).

Material and methods. 44 patients with IC/BPS (main group) and 20 volunteers (control group) were examined. The average age of the patients of the main group was 46.4 ± 13.9 years, the control group – 35.3 ± 9.7 years. Cystoscopy and hydrodistension of the bladder were performed. The severity of pain was evaluated on a visual analogue scale (VAS). The concentration of NGF was determined in the blood by the method of ELISA, CRP by the immunoturbidimetric method.

Results. The average total score on the VAS scale was 5.47 ± 0.91, mild pain (2–4 points) was noted by 20.4%, moderate pain (5–6 points) – 54.5%, severe pain (7–8 points) – 25.0% of patients. Diffuse bleeding of the bladder mucosa in 45.4% of cases was observed. In IC/BPS patients the average NGF level was 11.23 ± 8.22 ng/ml, CRP – 3.56 ± 1.66 mg/l. The concentration of NGF exceeded the control level by 22.7% (p < 0.05), CRP – by 71.3% (p = 0.015). The correlation coefficient of NGF with CRP was r = + 0.179 (p = 0.42), and the determination coefficient was R2 = 0.032.

Conclusion. Identified statistically significantly increased levels of NGF and CRP in the blood serum of IC/BPS patients confirm the presence of a systemic inflammatory reaction. A weak direct correlation is determined between NGF and CRP in patients with IC/BPS patients. The determination of serum NGF and CRP in combination with clinical data can be used to diagnose IC/ BPS.


Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Ведущим симптомом интерстициального цистита / синдрома болезненного мочевого пузыря (ИЦ/СБМП) является хроническая боль (давление или дискомфорт), связанная с наполнением мочевого пузыря или определяемая в области мочевого пузыря, сопровождаемая одним или несколькими симптомами со стороны нижних мочевых путей (учащенное мочеиспускание, императивные позывы, ноктурия) в отсутствие признаков инфекционного или другого явного их поражения [1]. В зависимости от того, какое определение заболевания используется, распространенность ИЦ/СБМП оценивают от 45 до 197 на 100 000 женщин и от 8 до 41 на 100 000 мужчин [2, 3]. Этиология и патогенез ИЦ/СБМП на сегодняшний день остаются неясными [4]. Диагностика ИЦ/СБМП основывается в первую очередь на оценке симптоматики и исключении заболеваний, которые могут вызвать сходные симптомы [5, 6]. Значимость ИЦ/СБМП увеличивает его влияние на психоэмоциональное состояние пациентов и существенное ухудшение качества жизни больных [7].

В качестве возможного механизма возникновения боли при ИЦ/СБМП рассматривают воспаление, сопровождающееся изменением баланса цитокинов и нейромедиаторов, что приводит к активации афферентной сенсорной системы и сенсибилизации центральной нервной системы [8, 9]. Воспаление приводит к морфологическим изменениям сенсорных и моторных нейронов, иннервирующих мочевой пузырь [10]. Такая нейропластичность может быть объяснена связью воспаления мочевого пузыря с долговременными симптомами и болью после исчезновения воспаления [11, 12].

В последние годы значительное внимание уделяют изучению биомаркеров ИЦ/СБМП, одним из которых является фактор роста нервов (ФРН). Показано, что ФРН участвует в проведении и потенцировании ноцицептивных сигналов в периферических тканях за счет связывания тропомиозиновой рецепторной киназы или тирозинкиназного рецептора на афферентных окончаниях нервов [13, 14]. Клинические и экспериментальные данные указывают на прямую связь между повышением уровня ФРН в ткани мочевого пузыря и моче и выраженностью клинических проявлений при ИЦ/СБМП [15]. Полагают, что ФРН может потенциально способствовать распространению и поддержанию хронического воспаления, наблюдаемого при ИЦ/СБМП [16, 17]. В пользу данной гипотезы свидетельствуют полученные нами ранее данные о связи уровня ФРН с содержанием лейкоцитов и тучных клеток в стенке мочевого пузыря при экспериментальном ИЦ/СБМП [18].

Дальнейшее изучение биомаркеров мочи или сыворотки при ИЦ/СБМП представляется перспективным для повышения эффективности ранней диагностики заболевания, поскольку установление диагноза только на основании клинической симптоматики и цистоскопической картины представляется недостаточным.

Цель исследования — определить диагностическое значение ФРН и С-реактивного белка (СРБ) у пациентов с ИЦ/СБМП.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Настоящее исследование одобрено Комитетом по этике лечебного и диагностического центра Министерства здравоохранения Азербайджанской республики, у каждого пациента и обследованного группы контроля получено информированное согласие. Исследование проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Рекомендации для врачей, занимающихся биомедицинскими исследованиями с участием людей» [19].

Обследовано 44 пациента с ИЦ/СБМП (основная группа) и 20 добровольцев, составивших группу контроля. Диагноз ИЦ/СБМП был поставлен по характерным цистоскопическим данным после гидродистензии. Критерием включения в исследование было наличие неязвенного типа ИЦ/СБМП. Критериями невключения — сахарный диабет, артрит, системная красная волчанка, нейрогенная дисфункция и инфекция нижних мочевых путей. В группе контроля обследованные не имели в анамнезе ИЦ/СБМП и болезни нижних мочевых путей. Возраст пациентов основной группы варьировал в диапазоне от 22 до 76 лет и составил в среднем 46,4 ± 13,9 года. Возраст обследованных группы контроля колебался в интервале 17–53 года, средний возраст — 35,3 ± 9,7 года. В группе с ИЦ/СБМП были 41 женщина (93,2 %) и 3 мужчины (6,8 %), в группе контроля — 19 женщин (95,0 %) и 1 мужчина (5,0 %). Из 41 пациентки с ИЦ/СБМП 12 женщин (29,3 %) были репродуктивного возраста и 29 (70,7 %) — пременопаузального и менопаузального возраста. Мужчины основной группы были в возрасте от 27 до 57 лет, средний возраст составил 43,3 ± 10,9 года. Длительность заболевания в среднем 6,0 ± 2,8 года.

Пациентам проведено комплексное обследование, включавшее общеурологические диагностические методы, цистоскопию и гидродистензию мочевого пузыря, которую выполняли под общей анестезией с использованием эндоскопов фирмы Olympus (Япония) с оптикой 30 и 70 градусов в эндоскопической операционной. При анализе цистоскопической картины использовали систему оценки, включающую 5 классов: 0 — отсутствие изменения слизистой; I — редкие, по меньшей мере в двух квадрантах, гломеруляции; II — диффузные подслизистые кровоизлияния; III — диффузная кровоточивость слизистой; IV — гуннеровские поражения. Оценку выраженности боли в мочевом пузыре пациентов проводили с использованием визуальной аналоговой шкалы боли (ВАШ).

Концентрацию фактора роста нервов определяли в крови твердофазным иммуноферментным методом (ELISA) с помощью набора NGF Emax® на аппарате Medispec 6000M (Израиль). СРБ в сыворотке крови измеряли с использованием автоанализатора Cobas c 311 (ROCHE Diagnostics GmbH, Германия) иммунотурбидиметрическим методом.

Статистическая обработка данных выполнена с использованием программного обеспечения SPSS для Windows (версия 12.0, SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США). Показатели были выражены в виде среднего значения ± стандартное отклонение (SD), а также в виде чисел и процентов. Проведен корреляционно-регрессионный анализ (коэффициент Пирсона). Статистические оценки считались значимыми при значении р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Средняя сумма баллов по ВАШ составила 5,47 ± 0,91, при этом на слабую боль (2–4 балла) указали 9 (20,4 %), на умеренную боль (5–6 баллов) — 24 (54,5 %), на сильную боль (7–8 баллов) — 11 (25,0 %) пациентов. Учащенное мочеиспускание (более 7 раз в сутки) отмечали 27 (61,4 %), императивные позывы — 11 (25,0 %) и ургентное недержание мочи — 6 (13,6 %) пациентов.

По данным проведенной цистоскопии, анатомическая емкость мочевого пузыря колебалась в диапазоне от 108 до 360 мл, что в среднем составило 276,0 ± 61,8 мл. При осмотре наружного отверстия уретры у 5 (11,4 %) пациентов выявлены полипы уретры. У 4 (9,1 %) пациентов изменений в слизистой не выявлено (рис. 1). Наиболее часто встречалась диффузная кровоточивость слизистой — у 45,4 % больных.

 

 

Рис. 1. Результаты цистоскопии у пациентов с интерстициальным циститом / синдромом болезненного мочевого пузыря (n = 44)

Fig. 1. Results of cystoscopy in patients with interstitial cystitis / painful bladder syndrome (n = 44)

 

Результаты определения содержания ФРН и СРБ белка в крови представлены в таблице.

 

Уровень фактора роста нервов и С-реактивного белка в сыворотке крови у пациентов с интерстициальным циститом / синдромом болезненного мочевого пузыря и группы контроля

The level of serum nerve growth factor and C-reactive protein in patients with interstitial cystitis / painful bladder syndrome and control group

Показатель

Основная группа (n = 44)

Группа контроля (n = 20)

Статистическая значимость, р

ФРН, нг/мл

11,23 ± 8,33 [1,70–113,70]

8,74 ± 4,93 [2,60–19,60]

<0,05

СРБ, мг/л

3,56 ± 1,66 [0,55–16,5]

1,02 ± 0,18 [0,30–1,80]

0,015

Примечание. ФРН — фактор роста нервов, СРБ — С-реактивный белок.

 

Средний уровень СРБ в сыворотке был статистически значимо выше у пациентов с ИЦ/СБМП (p = 0,015), как и средний уровень ФРН в сыворотке (p < 0,05), по сравнению с контрольными величинами. Концентрация ФНР и СРБ в крови пациентов с ИЦ/СБМП превышала контрольный уровень на 22,7 % (р < 0,05) и на 71,3 % (р = 0.015) соответственно.

Согласно полученным данным, доля пациентов с повышенным СРБ в сыворотке крови (<3,5 мг/л) в основной группе составила 63,6 %, в группе контроля — 35,0 %, то есть повышенный уровень СРБ у пациентов с ИЦ/СРБ в сравнении с контрольной группой встречался на 45,0 % чаще (р < 0,05).

Результаты корреляционного анализа между ФРН и СРБ показали положительную слабую корреляцию в основной группе (r = +0.179, р = 0.42), при этом коэффициент детерминации составил R2 = 0,032, то есть факторный признак ФРН определяет 3,7 % дисперсии СРБ. Средняя ошибка аппроксимации, характеризующая адекватность регрессионной модели, составила 81,3 % (рис. 2).

 

Рис. 2. Корреляция уровней фактора роста нервов (ФРН) и С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови у пациентов с интерстициальным циститом / синдромом болезненного мочевого пузыря (n = 44)

Fig. 2. Correlation of nerve growth factor and C-reactive protein serum levels in patients with interstitial cystitis / painful bladder syndrome (n = 44)

 

В группе контроля корреляционная связь между ФРН и СРБ также была слабой, но отрицательной (рис. 3).

 

Рис. 3. Корреляция уровней фактора роста нервов (ФРН) и С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови в группе контроля (n = 44)

Fig. 3. Correlation of nerve growth factor and C-reactive protein serum levels in the control group (n = 44)

 

В группе контроля коэффициент корреляции Пирсона между ФРН и СРБ составил r = –0.187 (p = 0.43), коэффициент детерминации R2 = 0.035, факторный признак ФРН определяет 3,5 % дисперсии СРБ. Средняя ошибка аппроксимации, характеризующая адекватность регрессионной модели, составляет 70,3 %.

Таким образом, у пациентов с ИЦ/СБМП отмечается повышенный уровень ФРН и СРБ в крови и слабая прямая корреляция между ними. В процессе исследования не выявлена корреляционная взаимосвязь ФРН и СРБ с показателем ВАШ.

ОБСУЖДЕНИЕ

Считается, что основная патология ИЦ/СБМП — хроническое воспаление, и воспалительные белки в сыворотке крови играют важную роль в патогенезе этого заболевания [4, 20]. Результаты настоящего исследования продемонстрировали увеличение уровня ФРН и СРБ в сыворотке крови у пациентов с ИЦ/СБМП по сравнению с контрольной группой. Можно предположить, что повышенная концентрация этих показателей связана с системными хроническими воспалительными состояниями. Полученные нами результаты сопоставимы с данными других исследований [8, 20]. Сообщается также, что клинические характеристики и сопутствующие заболевания не выявили существенных различий между пациентами с ИЦ/СБМП с высоким и низким уровнем ФРН в сыворотке крови [20, 21]. Эти результаты предполагают, что, хотя хроническое воспаление вовлечено в ИЦ/СБМП, основные фенотипические проявления могут отличаться в зависимости от подтипа заболевания [8, 21]. Полученные нами данные подтверждают результаты проведенных ранее исследований, что определение уровня ФРН в крови больных ИЦ/СБМП является полезным как с диагностической целью, так и для изучения этиологии заболевания [8, 20, 21].

Выявленный повышенный уровень СРБ в сыворотке крови также поддерживает концепцию воспаления, как причины ИЦ/СБМП. Наше исследование показало, что доля пациентов с ИЦ/СБМП и повышенным уровнем СРБ статистически значимо выше (р < 0,05), чем в контроле. Полученные результаты сопоставимы с данными других исследований [22]. Корреляционный анализ между ФРН и СРБ у пациентов с ИЦ/СБМП выявил слабую прямую связь. Также слабая корреляция между этими показателями отмечена и в исследовании Y.H. Jiang et al. [8].

Поскольку СРБ является неспецифическим маркером воспаления, при его повышении необходимо проводить обследование больного для выявления воспалительных заболеваний. Хотя СРБ вряд ли можно считать биомаркером местного воспаления мочевого пузыря, определение этого показателя в сыворотке крови может быть полезным при мониторинге сопутствующих воспалительных заболеваний у пациентов с ИЦ/СБМП.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

  1. Выявленные статистически значимо повышенные уровни фактора роста нервов и С-реактивного белка в сыворотке крови пациентов с ИЦ/СБМП подтверждают наличие системного хронического воспаления.
  2. Между фактором роста нервов и С-реактивным белком у пациентов с ИЦ/СБИП определяется слабая прямая корреляционная связь.
  3. Определение фактора роста нервов и С-реактивного белка в сыворотке крови в сочетании с клиническими симптомами может быть использовано для диагностики ИЦ/СБМП.

About the authors

Rashad F. Sholan

Republican Treatment and Diagnostic Center, Ministry of Health of the Republic of Azerbaijan

Author for correspondence.
Email: ittihaf@yahoo.com

Azerbaijan, Baku

MD, PhD, Head of the Department of Renal Diseases and Transplantology

References

  1. Van de Merwe JP, Nordling J, Bouchelouche K, et al. Diagnostic Criteria, Classification, and Nomenclature for Painful Bladder Syndrome/Interstitial Cystitis: An ESSIC Proposal. Eur Urol. 2008;53(1):60-67. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2007.09.019.
  2. Clemens JQ, Meenan RT, O’Keeffe Rosetti MC, et al. Prevalence of interstitial cystitis symptoms in a managed care population. J Urol. 2005;174(2)576-580. https://doi.org/10.1097/01.ju.0000165170.43617.be.
  3. McLennan MT. Interstitial cystitis: epidemiology, pathophysiology, and clinical presentation. Obstet Gynecol Clin North Am. 2014;41(3):385-395. https://doi.org/10.1016/j.ogc.2014.05.004.
  4. Grundy L, Caldwell A, Brierley SM. Mechanisms Underlying Overactive Bladder and Interstitial Cystitis/Painful Bladder Syndrome. Front Neurosci. 2018;12:931. https://doi.org/10.3389/fnins.2018.00931.
  5. Слесаревская М.Н., Игнашов Ю.А., Кузьмин И.В. Современные подходы к диагностике синдрома болезненного мочевого пузыря // Урологические ведомости. – 2017. – Т. 7. – № 2. – C. 25–30. [Slesarevskaya MN, Ignashov YuA, Kuz’min IV. Current approaches to the diagnostic of bladder pain syndrome. Urologicheskie vedomosti. 2017;7(2):25-30. (In Russ.)]. https://doi.org/10.17816/uroved7225-30.
  6. Аль-Шукри С.Х., Кузьмин И.В., Слесаревская М.Н., и др. Расстройства мочеиспускания у больных с синдромом хронической тазовой боли и лейкоплакией мочевого пузыря // Урологические ведомости. – 2016. – Т. 6. – № 2. – С. 5–10. [Al-Shukri SKh, Kuzmin IV, Slesarevskaya MN, et al. Disorders of urination in patients with chronic pelvic pain syndrome and bladder leukoplakia. Urologicheskie vedomosti. 2016;6(2):5-10. (In Russ.)]. https://doi.org/10.17816/uroved625-10.
  7. Слесаревская М.Н., Кузьмин И.В., Игнашов Ю.А. Особенности симптоматики и психоэмоционального статуса у женщин с синдромом хронической тазовой боли // Урологические ведомости. – 2015. – Т. 5. – № 3. – С. 16–19. [Slesarevskaya MN, Kuzmin IV, Ignashov YuA. Characteristics of symptoms and psychosomatic status in women with chronic pelvic pain syndrome. Urologicheskie vedomosti. 2015;5(3):16-19. (In Russ.)]. https://doi.org/10.17816/uroved5316-19.
  8. Jiang Y-H, Peng C-H, Liu H-T, Kuo H-C. Increased Pro-Inflammatory Cytokines, C-Reactive Protein and Nerve Growth Factor Expressions in Serum of Patients with Interstitial Cystitis/Bladder Pain Syndrome. PLoS ONE. 2013;8(10): e76779. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0076779.
  9. Furuta A, Yamamoto T, Suzuki Y, et al. Comparison of inflammatory urine markers in patients with interstitial cystitis and overactive bladder. Int Urogynecol J. 2018;29(7):961-966. https://doi.org/10.1007/s00192-017-3547-5.
  10. Dupont MC, Spitsberegen JM, Kim KB, et al. Histological and neurotrophic changes triggered by varying models of bladder inflammation. J Urol. 2001;166(3):1111-1118. https://doi.org/10.1016/S0022-5347(05)65931-9.
  11. Миркин Я.Б., Карапетян А.В., Шумов С.Ю. Интерстициальный цистит: дискуссия о патогенезе, диагностике и лечении. Часть 1 — патогенез // Экспериментальная и клиническая урология. – 2017. – № 4. – С. 96–100. [Mirkin YaB, Karapetyan AV, Shumov SYu. Interstitial cystitis: a discussion about pathogenesis, diagnosis, and treatment. Part 1 – pathogenesis. Experimental and clinical urology. 2017;(4):96-100. (In Russ.)]
  12. Зайцев А.В., Шаров М.Н., Арефьева О.А., Пушкарь Д.Ю. Синдром болезненного мочевого пузыря / интерстициальный цистит: факторы прогноза клинического течения заболевания // Вестник урологии. – 2018. – Т. 6. – № 3. – С. 26–35. [Zaytsev AV, Sharov MN, Aref’eva OA, Pushkar’ DYu. Bladder pain syndrome / interstitial cystitis: prognostic factors for the clinical course of the disease. Urology Herald. 2018;6(3):26-35. (In Russ.)] https://doi.org/10.21886/2308-6424-2018-6-3-26-35.
  13. Mizumura K, Murase S Role of nerve growth factor in pain. Handb Exp Pharmacol. 2015;227:57-77. https://doi.org/10.1007/978-3-662-46450-2_4.
  14. Prato V, Taberner FJ, Hockley JRF Functional and Molecular Characterization of Mechanoinsensitive “Silent” Nociceptors. Cell Rep. 2017;21(11):3102-3115. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2017.11.066.
  15. Liu H-T, Tyagi P, Chancellor MB, Kuo H-C. Urinary nerve growth factor level is increased in patients with interstitial cystitis/bladder pain syndrome and decreased in responders to treatment. BJU Int. 2009;104(10):1476-1481. https://doi.org/10.1111/j.1464-410X.2009.08675.x.
  16. Tyagi P, Moon CH, Janicki J, et al. Recent advances in imaging and understanding interstitial cystitis. F1000Research. 2018:7(F1000 Faculty Rev);1771. https://doi.org/10.12688/f1000research.16096.1.
  17. Mullins C, Bavendam T, Kirkali Z, Kusek JW. Novel research approaches for interstitial cystitis/bladder pain syndrome: thinking beyond the bladder. Transl Androl Urol. 2015; 4(5):524-533. https://doi.org/10.3978/j.issn.2223-4683.2015.08.01.
  18. Шолан Р.Ф. Уровень фактора роста нервов и его связь с содержанием лейкоцитов и тучных клеток при экспериментальном интерстициальном цистите / синдроме болезненного мочевого пузыря // Урологические ведомости. – 2019. – Т. 9. – № 3. – C. 5–11. [Sholan R.F. The level of nerve growth factor and its relationship with the content of leukocytes and mast cells in experimental interstitial cystitis/painful bladder syndrome. Urologicheskie vedomosti. 2019;9(3):5-11. (In Russ.)]. https://doi.org/10.17816/uroved935-11.
  19. World Medical Association Declaration of Helsinki Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects. JAMA. 2013;310(20):2191-2194. https://doi.org/10.1001/jama.2013. 281053.
  20. Liu H-T, Kuo H-C. Increased Urine and Serum Nerve Growth Factor Levels in Interstitial Cystitis Suggest Chronic Inflammation Is Involved in the Pathogenesis of Disease. PLoS ONE. 2012;7(9): e44687. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0044687.
  21. Chen W, Ye D, Han D, et al. Elevated level of nerve growth factor in the bladder pain syndrome / interstitial cystitis: a meta-analysis. Springerplus. 2016;5(1):1072. https://doi.org/10.1186/s40064-016-2719-y.
  22. Chuang Y-C, Tyagi V, Liu R-T, et al. Urine and Serum C-Reactive Protein Levels as Potential Biomarkers of Lower Urinary Tract Symptoms. Urol Sci. 2010;21(3):132-136. https://doi.org/10.1016/S1879-5226(10)60028-0.

Supplementary files

Supplementary Files Action
1.
Fig. 1. Results of cystoscopy in patients with interstitial cystitis / painful bladder syndrome (n = 44)

View (49KB) Indexing metadata
2.
Fig. 2. Correlation of nerve growth factor and C-reactive protein serum levels in patients with interstitial cystitis / painful bladder syndrome (n = 44)

View (21KB) Indexing metadata
3.
Fig. 3. Correlation of nerve growth factor and C-reactive protein serum levels in the control group (n = 44)

View (21KB) Indexing metadata

Statistics

Views

Abstract - 29

PDF (Russian) - 11

Cited-By


PlumX


Copyright (c) 2020 Sholan R.F.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies