Анатомо-физиологические и патофизиологические особенности нижних мочевых путей в гендерном и возрастном аспектах

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Половая принадлежность — фундаментальный аспект человеческой физиологии, разделяющий все население планеты на две примерно равные половины, но эта существенная биологическая переменная редко учитывается при разработке фундаментальных физиологических исследований, при переводе результатов из фундаментальной науки в клинические исследования или при разработке персонализированных медицинских стратегий [1]. Половая дифференцировка является одной из важнейших биологических характеристик всех живых объектов, включая человека, оказывающая существенное, а порой ключевое влияние на формирование, развитие и функционирование многих органов и систем органов [2, 3].

С гендерной точки зрения нижние мочевые пути (НМП) — это один из классических примеров полового структурно-функционального диморфизма, который продолжает активно изучаться в настоящее время с целью оптимизации современной диагностики и фармакотерапии заболеваний нижних мочевых путей с учетом половой принадлежности пациентов [4–6]. Следует отметить, что половой диморфизм характерен практически для всех анатомических структур, образующих нижние мочевые пути, но при этом существует новая гипотетическая эндокринно–аутокринно–паракринная модель взаимодействий между уротелием, афферентными и эфферентными нервными окончаниями (нейротелием), сосудами (эндотелием), мышечными клетками (миотелием) и миофибробластами всех структур нижних мочевых путей, согласно которой все они составляют единую анатомо-функциональную систему, элементы которой находятся в постоянном взаимодействии и взаимовлиянии [7–11] (рис. 1).

 

Рис. 1. Гипотетическая модель взаимодействий между уротелиальными клетками (уротелием), афферентными и эфферентными нервными окончаниями (нейротелием), сосудами (эндотелием), гладкомышечными клетками и миофибробластами нижних мочевых путей [10, 11]. NO — оксид азота; АдР — адренергический рецептор; АТФ — аденозинтрифосфат; АЦХ — ацетилхолин; БР — брадикининовый рецептор; ГКД — гладкомышечная клетка детрузора; МР — мускариновый рецептор; НикР — никотиновый рецептор; НР — нейрокининовый рецептор; НЭ — норэпинефрин; П2Р — пуринергический рецептор подтипа 2; П2Х и П2Y — пуринергические рецепторы подтипов X и Y; ПГ — простагландины; СП — субстанция Р; ТирКР — тирозинкиназный рецептор с высокой аффинностью к фактору роста нервов; ТРПК — транзитный рецептор потенциальных каналов; ФРН — фактор роста нервов

Fig. 1. A hypothetical model of interactions between urothelial cells (urothelium), afferent and efferent nerve endings (neurothelium), vessels (endothelium), smooth muscle cells and myofibroblasts of the lower urinary tract [10, 11]. NO – nitrogen oxide; AдР – adrenergic receptor; ATФ – adenosine triphosphate; AЦХ – acetylcholine; Бр – bradykinin receptor; ГКД – detrusor smooth muscle cell; МР – muscarinic receptor; НикР – nicotinic receptor; HP – neurokinin receptor; НЭ – norepinephrine; П2Р – purinergic receptor subtype 2; П2X and П2Y – purinergic receptors of the X and Y subtypes; ПГ – prostaglandins; СП – substance R; ТирКР – tyrosine kinase receptor with high affinity for nerve growth factor; TРПК – transit receptor of potential channels; ФРН – nerve growth factor

 

Гендерные особенности уротелия нижних мочевых путей

Уротелий является специализированным эпителием, который расположен на собственной соединительнотканной пластинке (lamina propria) и выстилает нижние мочевые пути изнутри в виде 5–7 рядов клеток, разделенных на 3 слоя: верхушечный (представляет собой один слой зонтичных клеток, которые непосредственно контактируют с мочой и служат физиологическим барьером между ней и подлежащими тканями); промежуточный (состоит из 2–3 слоев промежуточных клеток) и базальный (состоит из 2–3 слоев базальных клеток) [12]. При заполнении мочевого пузыря зонтичные клетки растягиваются и сплющиваются, а когда он пуст клетки имеют кубовидную форму [13]. Свое название поверхностные зонтичные клетки уротелия получили за то, что в 70–90 % случаев на их мембране, обращенной в просвет мочевых путей, имеются своеобразные выросты (бляшки), придающие клеткам «зубчатый» вид и состоящие из белков уроплакинов, которые образуют макромолекулярные структуры шестиугольной формы, обеспечивающие наряду с белками плотного соединения дополнительную барьерную функцию уротелия [14].

В настоящее время в уротелии идентифицировано несколько типов уроплакинов: UP-Ia (молекулярная масса 27 кД), UP-Ib (молекулярная масса 28 кД), UP-II (молекулярная масса 15 кД) и UP-III (молекулярная масса 47 кД) [15–17]. Р. Hu и соавт. [18] в экспериментальном исследовании у самцов и самок крыс установили, что идентификация у них уроплакина UP-II ассоциировалась с его дефектным гликозилированием, меньшими размерами уротелиальных бляшек зонтичных клеток и их повышенной водопроницаемостью. Т. Aboushwareb и соавт. [19] обнаружили специфические гендерные различия у мышей, нокаутированных по уроплакинам UP-II и UP-III. Так, у самцов мышей с нокаутом уроплакина UP-II отмечались признаки функциональной декомпенсации мочевого пузыря в виде снижения эффективного давления и повышения количества остаточной мочи, в то время как у самок с таким же нокаутом никаких изменений не выявлялось. При изучении возбудимости миоцитов детрузора мышей с нокаутом по уроплакинам обнаружены гендерные различия: у самок отмечена пониженная возбудимость, в то время как у самцов изменений возбудимости миоцитов не выявлено [19]. Эти данные подтверждают факт, что дефицит уроплакинов в уротелии способен индуцировать дисфункцию мочевого пузыря.

Кроме барьерной функции, уротелий выполняет важнейшую сенсорную функцию, реализуемую за счет наличия в нем многочисленных ионных каналов и регуляторных белков различных рецепторов (аденозинергических, пуринергических, адренергических, брадикининовых, нейрокининовых, мускариновых, холинергических), что обеспечивает взаимодействие клеток уротелия между собой и объединяет их в единую функциональную систему [20, 21]. Уротелий высвобождает множество мелких молекул и нейромедиаторов в ответ на любые механические и химические стимулы, а за счет наличия в нем специализированных кислотно-чувствительных ионных каналов (acid-sensitive ion channel, ASIC) уротелий поддерживает постоянный уровень рН и таким образом контролирует чувствительность мочевого пузыря, причем экспрессия ионных каналов типа ASIC1 более выражена у самцов крыс, а экспрессия ASIC2 — соответственно, у самок [22]. Функциональный результат этой разницы в экспрессии данных каналов в мочевом пузыре пока остается неизвестным, хотя показано, что нарушение экспрессии каналов типа ASIC1 в кишечнике приводит к снижению его механической чувствительности [23].

Уротелий мочевого пузыря также играет важную роль в реализации механизмов врожденного иммунного ответа при проникновении в него уропатогенов, а более высокая частота инфекций НМП у женщин позволяет предполагать существенную регулирующую роль эстрогенов в данном процессе. Проведенные исследования на самках мышей и уротелиальных тканях женщин показали, что эстрогены опосредуют защитные механизмы уротелия в отношении уропатогенной кишечной палочки посредством регуляции активности выявленных в уротелии эстрогеновых рецепторов типа β (ER-β), поэтому именно ER-β играют важную роль в патогенезе воспалительных заболеваний мочевого пузыря у женщин [24–26].

Недавние исследования выявили в зонтичных клетках поверхностного слоя уротелия калиевые каналы (BK-каналы) высокой проводимости, регулируемые кальцием и липополисахаридами [27, 28]. Существует точка зрения, что имеется связь между активностью уротелиальных BK-каналов и экспрессией эстрогеновых рецепторов типа ER-β в реализации уротелиального врожденного иммунного ответа при инфекциях НМП у женщин, при этом эстрадиол увеличивает экспрессию BK-каналов, а блокада его эффектов в экспериментальной модели овариэктомии у мышей приводила к обратному эффекту [29].

Миотелиальный половой диморфизм нижних мочевых путей

Детрузор. Мочевой пузырь в норме является надежным и контролируемым нервной системой резервуаром для хранения мочи и периодического его опорожнения. Он представляет собой совокупность гладкомышечных элементов, объединенных в единый функциональный синцитий [30, 31]. Мышца детрузора у мужчин толще, чем у женщин, так как для опорожнения мочевого пузыря через более длинную уретру у мужчин требуется большее давление [32]. Соотношение между гладкими мышцами и соединительной тканью в детрузоре не отличается у женщин и мужчин любого возраста, и есть данные, что сократительная способность детрузора человека не зависит от пола [12, 33].

При внутриутробном развитии мочевой пузырь у человека можно обнаружить уже на 10-й неделе. Хотя считается, что мочепузырный треугольник имеет мезодермальное происхождение, а вся остальная часть пузыря происходит из эндодермы; некоторые исследования показали, что треугольник также имеет эндодермальное происхождение [34]. L.A. Favorito и соавт. [35] оценивали морфологические различия гладкой мускулатуры детрузора у женщин и мужчин и не наблюдали различий в объемной плотности фетальных нервов, гладкомышечных клеток или коллагена через 13–20 нед. после зачатия [35].

Мочеиспускательный канал. Мышечный слой уретры содержит косые и продольные мышечные волокна, окруженные круговыми волокнами как у женщин, так и у мужчин. Мышечный слой обеспечивает базовое сопротивление потоку мочи, которое дополнительно усиливается богатой васкуляризацией мочеиспускательного канала [36]. Свой вклад в функционирование уретры у обоих полов вносят адренорецепторы α1 и α2, состоящие из нескольких подтипов и регулирующие сократительную способность гладких миоцитов. Установлено, что у кроликов-самцов одинаковое количество адренорецепторов α1 и α2, в то время как у самок плотность α2-адренорецепторов значительно выше [37]. E.C. Alexandre и соавт. [38] изучали влияние различных агонистов и антагонистов на гладкие мышцы уретры в эксперименте и показали, что фенилэфрин, норадреналин, хлорид калия и стимуляция электрическим полем вызывали более сильные мышечные сокращения у самцов. Однако в ответ на введение N-нитро-L-аргинина, атропина или антагониста P2X1-пуриновых рецепторов половых различий не наблюдалось. Экспрессиям РНК α1А-адренорецептора и тирозингидроксилазы в уретре у мужчин была значительно выше, чем у женщин. Поэтому вполне возможно, что α1-адренорецепторы не так важны для сокращения и функциональности уретры у самок [38].

J. Oswald и соавт. [39] изучали внутриутробное развитие внутреннего сфинктера уретры у 37 плодов человека и обнаружили, что внутренний сфинктер плодов мужского пола имеет значительно больший объем по сравнению с плодами женского пола частично из-за мышечной гипертрофии, что приводит к уменьшению просвета уретры [39]. Это может быть следствием транзиторной уретральной обструкции дистальнее шейки мочевого пузыря на фоне гормонально-зависимой стимуляции роста тестостероном у самцов. Z.W. Jin и соавт. [40] показали, что дифференцировка гладкомышечных клеток в мочевом пузыре и мочеиспускательном канале имеет решающее значение для инициации опущения вольфова протока при внутриутробном развитии плода [40].

Поперечнополосатая мускулатура необходима для обеспечения поддержки тазового дна и координации инициации мочеиспускания и опорожнения мочевого пузыря. Архитектура поперечнополосатых мышц в детрузоре и уретре совпадает по расположению мышечных волокон и соединительной ткани [41, 42]. Как известно, существует две разновидности поперечнополосатых мышечных волокон: медленного сокращения (тип I) и быстрого сокращения (тип II) [43]. Волокна типа I обладают большим количеством кислотоустойчивых АТФаз, большим числом митохондрий, более толстыми Z-дисками, увеличенным количеством окислительных ферментов и временем сокращения ~100 мс. Волокна типа II имеют более высокую концентрацию щелочно-устойчивых АТФаз, меньшее количество митохондрий и время сокращения ~30 мс [43, 44]. Тип волокон поперечнополосатых мышц влияет на их восприимчивость к повреждению и восстановлению и, как показали исследования, варьируется в зависимости от пола. Наиболее подробно это исследовано у крыс, у которых женские и мужские уретры различаются макро- и микроскопически. В отличие от типичных скелетных мышц миофибриллы женского сфинктера уретры в 3–5 раз меньше в диаметре, чем поперечнополосатые мышцы тазового дна за счет отсутствия в этих клетках периферической локализации ядер [45]. Вместо этого ядра миоцитов локализуются в центре и имеют размер, аналогичный диаметру фибриллы. Кроме того, в отличие от других скелетных мышц, эти клетки не имеют точек крепления и находятся в непосредственном контакте с соседней соединительной тканью [46]. Подобно скелетным мышцам, поперечнополосатая мускулатура уретры крыс экспрессирует белки десмин и дистрофин, при этом десмин проходит ортогонально Z-образными линиям, очерчивая саркомеры, а дистрофин локализуется в сарколемме миоцитов самок крыс [45]. У самцов крыс две продольные полосы соединительной ткани сегментируют сфинктер на два боковых пучка, а миофибриллы не образуют миотендинозных соединений с соседней соединительной тканью. Поперечнополосатые элементы сфинктера образуют продольный толстый слой, видимый глазом, у самцов крыс, тогда как у самок сфинктер тонкий и более округлый [46]. A.S. Bierinx и соавт. [47] обнаружили два типа миофибрилл в уретре самцов крыс, при этом все они характеризовались преимущественным наличием «быстрых» волокон типа II, подобно самкам крыс, однако в отдельных волокнах, взятых вблизи просвета уретры, находились миофибриллы медленного сокращения (типа I). Кроме шейки мочевого пузыря поперечнополосатые мышцы располагаются в средней части уретры, а недавние исследования с использованием иммуногистохимических методов показали, что среди волокон преобладают мышечные волокна быстрого сокращения [48]. У самцов крыс S.L. Chen и соавт. [49] выявили «быстрые» волокна типа II в проксимальной части уретры.

У человека так же выявлены существенные различия между мужчинами и женщинами в строении мышечного аппарата уретры. При использовании гистохимических методов и электронно-микроскопического анализа образцов, полученных с помощью цистоуретрэктомии, J.A. Gosling и соавт. [44] выявили мышечные волокна диаметром 15–20 мкм типа I (волокна медленного сокращения) в уретре как мужчин, так и женщин, а в m. levator ani 3 — мышечные волокна обоих типов. По данным других авторов, у женщин поперечнополосатые мышцы уретры состоят преимущественно из волокон медленного сокращения типа I [50–52], а у мужчин поперечнополосатая мускулатура простирается от мочеиспускательного канала через простату и состоит как из медленных, так и быстрых волокон обоих типов различного диаметра, функциональное значение которого остается пока неизвестным [53, 54]. Идентификация нитрергических нервных волокон в рабдосфинктере человека позволяет утверждать, что оксид азота (NO) играет важную роль в контроле поперечнополосатых мышц в уретре, регулируя их релаксацию и контрактильность [55–57]. K.M. Ho и соавт. [53] показали наличие NO-синтаз (NOS) в 86 % мышечных волокон быстрого типа и в 29 % мышечных волокон медленного типа в сарколемме миоцитов мужской уретры [53].

Мочеполовая диафрагма таза. Мускулатура тазового дна поддерживает органы брюшной полости и таза и регулирует механизмы удержания кала и мочи [58]. Мышечные компоненты тазового дна включают леваторные мышцы и копчиковую мышцу [59]. M. levator ani содержат гетерогенную популяцию мышечных волокон типов I и II, но гистологические исследования показали преобладание волокон типа I, что клинически коррелирует со статической природой тазового дна и его ролью в поддержании внутренних органов брюшной полости и таза [44]. Меньшая популяция волокон типа II предназначена для поддержки тазового дна в периоды повышения абдоминального давления, при этом количество и диаметр этих волокон уменьшаются с возрастом, но о каких-либо различиях в их пропорциях у мужчин и женщин не сообщается [60, 61]. C. Tobin и соавт. [62] выявили, что m. levator ani плода крысы проявляет половой диморфизм, который заключается в том, что у плодов мужского пола при антенатальном развитии она содержит значительно меньше двигательных единиц (153 против 350), и каждая единица имеет сравнительно меньшую площадь поперечного сечения (89,2 мкм² по сравнению с 120,8 мкм²) по сравнению с плодами женского пола. По мере постнатального развития крыс площадь поперечного сечения двигательных единиц несколько уменьшалась у обоих полов, но количество двигательных единиц у самцов быстро увеличилось до 2726 к шестому дню после рождения, что, по мнению авторов, вызвано влиянием тестостерона [62]. Экспериментальные исследования L. Niel и соавт. [63] показали, что сателлитные клетки (популяция миогенных стволовых клеток), расположенные на периферии мышечных волокон тазового дна, по-видимому, находятся под влиянием андрогенов и могут играть определенную роль в половом диморфизме, в результате чего количество сателлитных клеток в m. levator ani новорожденных самцов крыс было больше, чем у новорожденных самок. При пренатальном воздействии тестостерона количество и размеры сателлитных мышечных клеток у самок увеличивалось, поэтому авторы сделали вывод, что половые различия мышечной ткани, обнаруженные у развивающихся крыс, объясняются половым диморфизмом в сателлитных клетках, чувствительных к андрогенам [63]. Эти исследования на животных согласуются с исследованием, в котором изучались половые различия m. levator ani у плодов человека и которое показало, что в процессе закладки у мальчиков он образует толстый мышечный слой, в то время как у девочек данная мышца тонкая, а ее пучки интегрированы с соединительной тканью [64].

Гендерные особенности регуляции эндотелиальной функции и кровоснабжения нижних мочевых путей в возрастном аспекте

Эндотелий играет ключевую роль в поддержании сосудистого гомеостаза, синтезируя и секретируя вещества, участвующие в расширении (вазодилататоры) и сужении (вазоконстрикторы) сосудов. Прогрессирующая эндотелиальная дисфункция — один из аспектов старения сосудов — была идентифицирована как ключевой инициирующий этап в патогенезе атеросклероза [65]. Функция эндотелия находится под контролем большого количества факторов, которые различаются у мужчин и женщин, что связано с экспрессией в эндотелии рецепторов к половым гормонам, оказывающим важнейшее влияние на эндотелиальный метаболизм и, как следствие, тонус сосудистой стенки и регионарный кровоток [65]. Так, установлены различия в реакции кровотока на инфузию внутрибрюшинного ацетилхолина у мужчин и женщин. В частности, у нормотензивных женщин в пременопаузе наблюдалось небольшое снижение вазодилатации, опосредованной ацетилхолином (примерно на 0,5 % в год), однако нарушения эндотелий-зависимой вазодилатации стали очевидными только после менопаузы, при которой реакция на ацетилхолин снижалась быстрее (2,1 % в год). Никаких половых различий в функции гладких мышц, оцениваемых по реакции на введение нитропруссида натрия, не наблюдалось, что подтверждает влияние менопаузы на эндотелий-зависимую, а не на эндотелий-независимую вазодилатацию у женщин [66]. Общеизвестными последствиями менопаузы со стороны нижних мочевых путей считаются снижение в них объема и скорости кровообращения, истончение слизистых оболочек и уротелия, снижение бактерицидной и барьерной функции уротелия, развитие гипоксии, ишемии и фиброза в органах малого таза, что существенно повышает риск развития вульво-вагинальных и цистоуретральных атрофических изменений, объединяемых термином «генитоуринарный менопаузальный синдром» [67]. У женщин репродуктивного возраста за счет циклических изменений половых гормонов в течение менструального цикла наблюдаются такие же циклические изменения кровотока нижних мочевых путей: от магистрального выраженного артериального кровотока в первую фазу цикла (эффекты эстрогенов) до его некоторого снижения и развития вено-дисциркуляторных явлений в малом тазу во вторую фазу (эффекты прогестерона). При этом циклические изменения уровней эстрогенов и прогестерона у женщин связаны с усилением выраженности симптомов нижних мочевых путей (СНМП) непосредственно перед менструацией [67]. Женщины в постменопаузе с умеренным ожирением могут быть более восприимчивы к нарушениям функции эндотелия, чем мужчины и женщины в постменопаузе без умеренного ожирения, независимо от наличия или отсутствия у них сахарного диабета 2-го типа [68]. Кроме того, длина уретры у женщин увеличивается в середине менструального цикла на пике влияния эстрогена [69]. С другой стороны, у мужчин с нормальным уровнем артериального давления наблюдалось снижение индуцированной ацетилхолином вазодилатации с возрастом (около 1,8 % в год), что совпадало со средней скоростью снижения уровня секреции тестостерона у них, что может указывать на роль тестостерона в синтезе NO в эндотелии сосудов и его выраженном вазопротективном эффекте, а многочисленные клинико-экспериментальные исследования доказали наличие достоверной связи между низким уровнем тестостерона, атеросклерозом тазовых сосудов, ишемией и фиброзом нижних мочевых путей у мужчин [70–72].

Общая площадь артериального русла малого таза как у мужчин, так и у женщин существенно ниже общей плотности всех венозных коллекторов, что обусловливает высокую частоту формирования венозной конгестии в данной анатомической области с вовлечением в процесс нижних мочевых путей, нередко симулируя урологическую патологию [73]. При этом у мужчин имеется связь между плотностью сосудистого русла малого таза и скоростью кровотока в нем, с одной стороны, и уровнем тестостерона — с другой [74]. Согласно данным последних обзоров и метаанализов, мужчины с умеренными или тяжелыми СНМП имеют повышенный риск развития большинства осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, а связующим звеном между ними выступает именно эндотелиальная дисфункция [75, 76] (рис. 2).

 

Рис. 2. Схема связи между эндотелиальной дисфункцией и дисфункцией нижних мочевых путей у мужчин [76]

Fig. 2. Scheme of the relationship between endothelial dysfunction and lower urinary tract dysfunction in men [76]

 

Гендерные особенности болевой рецепции нижних мочевых путей

Нижние мочевые пути имеют обширную иннервацию, представленную как смешанными, чувствительными и двигательными вегетативными нервными окончаниями (симпатическими и парасимпатическими), так и двигательными соматическими нервными волокнами. В настоящее время хорошо известен факт полового диморфизма в отношении особенностей болевой рецепции и перцепции у мужчин и женщин, что позволяет сделать вывод о косвенном участии половых стероидных гормонов в реализации их механизмов. Традиционно считается, что эстрогены являются про-болевыми гормонами, а прогестерон и тестостерон — антиболевыми, соответственно, поэтому эволюционно мужчины более устойчивы к различным видам острой и хронической боли [77, 78], а у женщин часто отмечается снижение толерантности к боли [79–81]. Недавние исследования показали также различия между мужчинами и женщинами с точки зрения того, как запоминается переживание перенесенной боли. Мужчины в отличие от женщин проявляли повышенную гиперчувствительность к боли, если поместить их в контекст, похожий на предыдущие болезненные переживания, и это может быть опосредовано снижением у них тестостерона [82]. Исследования, анализирующие половые различия у людей, перенесших отсроченную мышечную боль, не обнаружили каких-либо существенных различий между полами [83]. Исследование мышечной боли, вызванной введением физиологического раствора, показало повышение порогов точки давления у мужчин, но не у женщин [84]. В модели эндотоксемии — одном из способов вызвать распространенную воспалительную боль — было выявлено снижение исходных болевых порогов давления у женщин, но без половых различий после развития воспаления [85]. Изменение восприятия боли может быть обусловлено многими факторами, в частности, возрастом. При этом различий в чувствительности к боли между пожилыми мужчинами и женщинами не обнаружено [86], в отличие от результатов, полученных у молодых взрослых [87]. С механистической точки зрения вариации болевой перцепции могут быть связаны с различиями в паттернах активации мозга, вызванных мышечной болью, поскольку было показано, что значительные изменения интенсивности сигнала в средней поясной коре и дорсолатеральной префронтальной коре головного мозга происходят по гендерно-зависимому диморфному паттерну, что свидетельствует о важных половых различиях в эмоциональном восприятии боли [88]. При заболеваниях или травмах мышечная ткань выделяет различные метаболиты, цитокины и факторы роста, которые могут сопровождаться инфильтрацией иммунных клеток. Эти сигналы сочетаются с дифференциальными паттернами экспрессии генов и рецепторными взаимодействиями, как у самцов, так и у самок. Между тем в спинном мозге повышенные сигналы от мышечных афферентов, возможно, модулируются повышенной иммунной реактивностью микроглии у мужчин и Т-клеток у женщин. Восприятие боли в головном мозге может дополнительно зависеть от специфических для пола психологических и эмоциональных факторов и может сопровождаться у мужчин болевыми ощущениями, отличными от таковых у женщин [89] (рис. 3).

 

Рис. 3. Гендерные особенности патогенеза мышечной боли [89]. TRPV1 — транзиторный рецепторный потенциал ваниллоидного типа 1; Р2Х3 — аденозиновый рецептор типа 3; Р2Х5 — аденозиновый рецептор типа 5; ASIC3 — кислотно-чувствительный ионный канал типа 3

Fig. 3. Gender characteristics of the pathogenesis of muscle pain [89]. TRPV1 – transient receptor potential of vanilloid type 1; P2X3 – type 3 adenosine receptor; Р2Х5 – type 5 adenosine receptor; ASIC3 – type 3 acid-sensitive ion channel

 

Половые различия были обнаружены у здоровых людей и у пациентов с хроническими мышечными болями, однако необходимы дополнительные исследования для выяснения механизмов, лежащих в основе этих явлений.

Особенности гормональной регуляции нижних мочевых путей в гендерном и возрастном аспектах

Рецепторы для эстрогенов, прогестерона и тестостерона можно обнаружить в мочевых путях у представителей обоих полов. Регуляторные механизмы экспрессии рецепторов половых гормонов различаются в зависимости от возраста [90–94]. У самок и самцов мышей миоциты и фибробласты собственной пластинки стенки уретры имеют высокую плотность рецепторов эстрогенов типа α (ER-α) и β (ER-β), рецепторов прогестерона и андрогеновых рецепторов [95]. У самцов в поперечнополосатых мышечных клетках рабдосфинктера выявлена экспрессия андрогеновых рецепторов, эстрогеновых рецепторов типа ER-β и прогестероновых рецепторов (PR), а у самок — экспрессия преимущественно рецепторов типа ER-α, связанных с PR [95]. При этом экспериментальный нокаут рецепторов ER-α в нижних мочевых путях самок мышей приводил к снижению количества PR-позитивных клеток в уретре, что позволяет предположить, что ER-α модулируют экспрессию PR в женской уретре, хотя при этом нарушения экспрессии как ER-α, так и ER-β не изменяло экспрессию PR в уретре самцов [95]. Клетки с экспрессией рецепторов ER-β и PR выявлены в эпителии уретры, в то время как ER-β⁺-клетки обнаружены в эпителии мочевого пузыря и детрузоре обоих полов [96]. Экспрессия рецепторов ER-β была обнаружена в уротелии мочевого пузыря только у женщин [97].

У самок кроликов инъекции прогестерона или тестостерона снижали емкость и растяжимость мочевого пузыря, в то время как лечение эстрогенами их увеличивало. У самцов кроликов инъекции тестостерона или эстрогена значительно увеличивают емкость мочевого пузыря, но лечение прогестероном не оказывает никакого эффекта [98]. Многочисленные клинические исследования показали, что терапия тестостероном у мужчин обладает достоверными позитивными прямыми и опосредованными эффектами в отношении практически всех структур нижних мочевых путей (эндотелия сосудов, нейротелия, мышечных структур и уротелия) [99, 100]. Опосредованное влияние тестостерона на нижние мочевые пути обусловлено целым рядом механизмов (регуляция нейронов вегетативной нервной системы, активности клеточных ферментов системы Rho-киназы и фосфодиэстеразы типа 5 и др.). Кроме того, тестостерон активирует эндотелиальную NO-синтазу в малом тазу, что может привести к расширению сосудов и облегчению тазовой ишемии. Кровоток в мочевом пузыре часто снижен у пациентов с СНМП, а снижение кровотока в мочевом пузыре и ишемия, вызванные старением, связаны с развитием анатомо-функциональных нарушений в детрузоре [101–103]. В лабораторной модели дефицита тестостерона у самцов крыс Y. Zhang и соавт. [104] выявили быстрое развитие фиброза стенки мочевого пузыря, что приводило к уменьшению объема и сокращаемости мочевого пузыря и повышению в нем экспрессии мРНК проколлагена I — одного из основных маркеров возрастного фиброза.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Персонализированная медицина требует рассматривать пациента через призму пола с целью индивидуализации обследования и потенциального улучшения результатов любой терапии. Первый шаг к этой цели для фундаментальной науки, очевидно, состоит в предоставлении большего объема доказательных данных о механистических и регуляторных процессах, которые, с одной стороны, схожи, а с другой стороны, совершенно различны у мужчин и женщин. Физиология неизменно вносит решающий вклад в понимание регуляторных процессов, развивающихся в организме в норме и при патологии, и в будущем ее вклад будет продолжать формировать основу для развития персонализированной медицины. Когда изучение научно-практических медицинских проблем будет включено в качестве основного условия достижения научного совершенства в области исследований и медицинского образования, очевидно, что диспропорции в области здравоохранения и практической медицины между женщинами и мужчинами существенно сократятся, а эффективность терапии заболеваний у пациентов разных полов поднимется на качественно более высокую ступень своей реализации.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Исследование проведено без спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Об авторах

Игорь Сергеевич Шорманов

Ярославский государственный медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: i-s-shormanov@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2062-0421
SPIN-код: 7772-8420
Scopus Author ID: 6507085029

д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой урологии c нефрологией

Россия, 150000, Ярославская область, Ярославль, ул. Революционная, д. 5

Андрей Сергеевич Соловьев

Ярославский государственный медицинский университет

Email: a-s-soloviev89@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5612-3227

канд. мед. наук

Россия, 150000, Ярославская область, Ярославль, ул. Революционная, д. 5

Игорь Адамович Тюзиков

Медицинский центр «Тандем-Плюс»

Email: phoenix-67@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-6316-9020
SPIN-код: 3026-1218

канд. мед. наук, врач-уролог

Россия, Ярославль

Сергей Владимирович Куликов

Ярославский государственный медицинский университет

Email: kulikov268@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3331-8555
SPIN-код: 8894-6060

д-р мед. наук, доцент

Россия, 150000, Ярославская область, Ярославль, ул. Революционная, д. 5

Список литературы

Дополнительные файлы