Возможности препаратов на основе D-маннозы и растительных компонентов в лечении и профилактике рецидивирующих инфекций нижних мочевых путей у женщин

Полный текст

АКТУАЛЬНОСТЬ

Известные с древних времен инфекции мочевыводящих путей (ИМП) — это наиболее распространенные бактериальные инфекции у человека. Вероятность развития ИМП у женщин в течение жизни достигает 40 %. Риск заболевания в течение года у взрослой женщины составляет 3 % [1], причем 44 % переболевших в последующие 12 мес. переносят рецидив ИМП [2]. Количество госпитализаций по поводу ИМП в России ежегодно составляет более 300 тыс., а количество зарегистрированных случаев острого цистита — от 26 000 000 до 37 000 000 [3]. У женщин циститы возникают значительно чаще, чем у мужчин. Это связано с анатомическими особенностями мочевыводящих путей (короткая и широкая уретра), большим количеством желез и близостью уретры к анусу и влагалищу [4]. Факторами риска развития цистита становятся активная половая жизнь, отягощенный семейный анамнез, использование спермицидов. Установлено, что при развитии симптомов острого цистита более половины женщин не обращались за медицинской помощью [5].

В 75–90 % случаев цистит вызывают уропатогенные штаммы Escherichia coli. Реже возбудителями являются Staphylococcus saprophyticus, Proteus mirabilis, Enterococcus spp., Klebsiella spp. и другие представители семейства Enterobacteriaceae. Важным фактором вирулентности уропатогенных штаммов E. coli и других представителей семейства Enterobacteriaceae является их способность к адгезии к уротелию с помощью особых биомолекул-адгезинов — фимбрий типа S, L, пили 1-го типа, О- и K-антигенов полисахаридной капсулы микроба, а также Р-фимбрии (Pyelonephritis-Associated Pili, PAP) и адгезина FimH. Проникновение уропатогенов в мочевыводящие пути происходит восходящим, реже нисходящим (гематогенным) путем. Для лечения таких пациенток назначают консервативную терапию, чаще всего антибактериальные препараты. Перспективным направлением в лечении хронического рецидивирующего цистита является фитотерапия.

Простой углевод D-манноза в последние годы активно используют в качестве альтернативы антибиотикотерапии при ИМП. Механизм лечебного действия D-маннозы заключается в снижении способности уропатогенной E. coli связываться с эпителиальными клетками мочевого пузыря. Так как D-манноза сходна по своей структуре с участком прикрепления уропатогенов к уротелиальным рецепторам, она действует как конкурентный ингибитор бактериальной адгезии. В достаточной концентрации в моче D-манноза вызывает насыщение адгезинов FimH, расположенных на кончиках фимбрий E. coli, и препятствует адгезии бактерий [6–8]. Проведенные исследования показали, что применение D-маннозы снижает вероятность развития рецидива ИМП, оказывает значимый эффект в продлении периода ремиссии по сравнению с интермиттирующей антибиотикопрофилактикой, а также снижает частоту рецидивов даже при кратковременном приеме в течение 2 нед. [9–11]. Еще одним компонентом, который может стать хорошей альтернативой антибиотикопрофилактике ИМП, является экстракт виноградных косточек. Входящие в его состав олигомерные проантоцианидины типа В способны связываться с адгезинами и ингибировать бактериальные ИМП. Терапевтическое действие этих субстратов обусловлено как снижением выработки провоспалительных цитокинов, так и наличием антиоксидантного эффекта [12–14]. Комиссия Е (комиссия экспертов при Министерстве здравоохранения Германии, являющаяся аналогом американской FDA для фитопрепраратов) одобрила экстракт толокнянки обыкновенной в качестве средства для лечения ИМП. Антимикробная активность содержащегося в толокнянке арбутина обусловлена его трансформацией в организме человека в гидрохинон, который оказывает прямое цитотоксическое действие на бактериальные клетки. Более того, арбутин повышает гидрофобность поверхности микробных клеток и тем самым предотвращает адгезию к клеточным стенкам мочевыводящих путей [15–17].

Цель исследования — оценить эффективность и безопасность биологически активного комплекса Цисталис, содержащего D-маннозу, экстракт виноградных косточек и экстракт толокнянки обыкновенной, в лечении и профилактике рецидивирующего цистита у женщин.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследовании приняли участие 60 женщин в возрасте 32,4 ± 3,4 года (27–44 лет) с типичными для цистита жалобами: учащенное болезненное мочеиспускание — у всех 60 (100 %) пациенток, боль в надлобковой области — у 53 (88,3 %), примесь крови в моче — у 46 (76,7 %) пациенток. У всех включенных в исследование женщин был диагностирован хронический (рецидивирующий) цистит. Критерий постановки диагноза — наличие двух обострений ИМП в течение полугода или трех в течение года с наличием клинических и лабораторных признаков цистита. В исследование включали пациенток в возрасте от 18 до 45 лет, с наличием типичных для цистита жалоб (боль внизу живота, учащенное болезненное мочеиспускание), бактериурией и/или лейкоцитурией в общем анализе мочи, а также положительным результатом бактериологического анализа мочи. В исследование не включались пациентки, нуждающиеся в оперативном лечении, с признаками инфекции верхних мочевых путей, принимающие диуретики, М-холиноблокаторы, α-адреноблокаторы или препараты, непосредственно предназначенные для лечения цистита помимо антибактериальной терапии. Критериями невключения в исследования были также хронический алкоголизм/наркомания, психические заболевания, болезни, передающиеся половым путем, а также неспособность адекватно отвечать на вопросы, заполнять документацию и принимать исследуемый препарат. Кроме того, критериями невключения были наличие сопутствующих заболеваний в стадии декомпенсации, гиперчувствительность к любому из компонентов исследуемого препарата и участие пациента в других клинических исследованиях за последний месяц или в настоящее время. Все включенные в настоящее исследование пациентки подписали информированное согласие на участие в нем.

Все пациентки проходили анкетирование с помощью опросника «Шкала оценки симптомов острого цистита» (Acute Cystitis Symptom Score, ACSS), включавшего домен оценки качества жизни (Quality of Life, QoL). Больным выполняли общий анализ мочи, анализ мочи по Нечипоренко, бактериологическое исследование мочи. Процедуры выполняли при первичном визите, через 30, 90 и 180 дней. Исследуемая когорта пациенток была рандомизирована на 2 группы. Пациентки 1-й группы (n = 30) получали антибактериальную терапию согласно результатам посева мочи на бактериальную флору и чувствительности ее к антибиотикам с последующим наблюдением в течение 6 мес. Пациенткам 2-й группы (n = 30) назначали биологически активный комплекс Цисталис по одной капсуле (350 мг) 2 раза в сутки в течение 3 мес. с последующим наблюдением в течение 3 мес. Суточная доза (2 капсулы) Цисталиса включала D-маннозу — 480 мг, экстракт виноградных косточек (95 % олигомерных проантоцианидинов) — 105 мг, экстракт толокнянки обыкновенной (стандартизированный по содержанию арбутина 10 %) — 115 мг. Общая длительность наблюдения составила 6 мес. При включении пациенток в исследование ретроспективно регистрировали число рецидивов ИМП в течение предыдущего года. При контрольных обследованиях в течение и в конце периода наблюдения отмечали частоту и время возникновения обострений цистита и сравнивали с частотой рецидивов до включения в исследование.

Для обработки и анализа материалов исследования были использованы общепринятые методы параметрической и непараметрической статистики. Различия считали достоверными при уровне значимости р < 0,05. Средние значения показателей указывали со средним квадратическим отклонением (M ± σ).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В табл. 1 приведены значения клинических и лабораторных показателей пациенток 1-й и 2-й групп до начала лечения. Необходимо отметить, что по ряду показателей (качество жизни, количество лейкоцитов и эпителиоцитов в моче) у больных двух групп были достоверные различия.

 

Таблица 1. Клинические и лабораторные показатели у пациенток с рецидивирующим циститом 1-й и 2-й групп до начала лечения (M ± σ)

Table 1. Clinical and laboratory parameters in patients with recurrent cystitis of the 1^st and 2^nd groups before treatment (M ± σ)

Показатель	1-я группа (n = 30)	2-я группа (n = 30)	p
Возраст, лет	31,77 ± 2,61	33,03 ± 3,87	0,143
ACSS, баллы	6,6 ± 1,4	6,4 ± 1,3	0,710
QoL, баллы	6,3 ± 1,3	5,6 ± 1,0	0,022*
pH мочи	5,8 ± 0,6	6,0 ± 0,8	0,264
Относительная плотность мочи	1,020 ± 0,007	1,018 ± 0,009	0,314
Число эритроцитов в 1 мл мочи	74,9 ± 53,6	99,2 ± 39,5	0,051
Число лейкоцитов в 1 мл мочи	1617,3 ± 209,1	1838,1 ± 179,7	<0,01*
Число эпителиоцитов в 1 мл мочи	27,7 ± 15,7	75,9 ± 24,3	<0,001*

*Различия значений показателей у больных 1-й и 2-й групп статистически значимы.

 

В 1-й группе при бактериологическом исследовании мочи у 26 (86,7 %) пациенток была выявлена E. coli, у 3 (10 %) — Enterococcus spp., у 1 (3,3 %) — Staphylococcus spp. Во 2-й группе E. coli выявили у 28 (93,3 %) и Enterococcus spp. — у 2 (6,7 %) пациенток. Результаты бактериологического исследования мочи больных 1-й и 2-й групп представлены в табл. 2. У всех пациенток в обеих группах на повторном визите результаты посева мочи были отрицательными.

 

Таблица 2. Результаты бактериологического исследования мочи пациенток 1-й и 2-й групп

Table 2. The results of bacteriological examination of urine of patients of the 1^st and 2^nd groups

Группа	Возбудитель	КОЕ/мл				Всего
		103	104	105	106
1-я (n = 30)	E. coli, n (%)	3 (11,5)	4 (15,4)	14 (53,8)	5 (19,2)	26
	Enterococcus spp., n (%)	0	1 (33,3)	2 (66,7)	0	3
	Staphylococcus spp., n (%)	0	0	1 (100,0)	0	1
2-я (n = 30)	E. coli, n (%)	3 (10,7)	4 (14,3)	17 (60,7)	4 (14,3)	28
	Enterococcus spp., n (%)	0	1 (50,0)	1 (50,0)	0	2

 

На протяжении шестимесячного периода наблюдения в 1-й группе зарегистрировано 8 рецидивов ИМП, во 2-й группе — только 2. Лечение рецидивов проводилось тем же препаратом, как и при первичном обращении. При сравнении вероятности развития рецидива ИМП с помощью логрангового критерия (Logrank test) выявлено достоверное различие между пациентками обеих групп — рецидивы у получавших Цисталис пациенток возникали реже (χ² = 4,603, р = 0,032) (см. рисунок).

 

Рисунок. Кривая безрецидивной выживаемости Каплана – Мейера у пациенток 1-й и 2-й групп в течение шестимесячного периода наблюдения

Figure. Kaplan–Meier relapse-free survival curve in patients of the 1^st and 2^nd groups during the 6-month follow-up period

 

При повторном визите через 30 дней после первичного обследования сумма баллов по шкале ACSS и по домену «Качество жизни» (Quality of Life, QoL) у пациенток в 1-й группе уменьшилась. Кислотность мочи (рН) в течение периода наблюдения в обеих группах достоверно не изменилась (5,8 vs 5,7, р = 0,137 в 1-й группе; 6,0 vs 5,6, р = 0,126 во 2-й группе). Относительная плотность мочи в течение 1 мес. наблюдения в 1-й группе пациенток, получавших антибактериальную терапию, достоверно уменьшилась с 1,020 до 1,015 (р = 0,009), а у пациенток 2-й группы, получавших Цисталис, достоверно не изменилась (р = 0,584). Содержание эритроцитов и уровень лейкоцитов в общем анализе мочи снизилось в обеих группах. Динамика клинических и лабораторных показателей представлена в табл. 3.

 

Таблица 3. Динамика клинических и лабораторных показателей у пациенток 1-й и 2-й групп в процессе лечения, M ± σ

Table 3. Dynamics of clinical and laboratory parameters in patients of groups 1 and 2 during treatment, M ± σ

Показатель	1-я группа (n = 30)		2-я группа (n = 30)
	до лечения	через 1 мес.	до лечения	через 1 мес.
ACSS, баллы	6,6 ± 1,4	0,03 ± 0,18, p < 0,001	6,4 ± 1,3	0, p < 0,001
QoL, баллы	6,3 ± 1,3	0, p < 0,001*	5,6 ± 1,0	0, p < 0,001*
pH мочи	5,8 ± 0,6	5,7 ± 0,8, p = 0,717	6,0 ± 0,8	5,6 ± 0,7, p = 0,126
Относительная плотность мочи	1,020 ± 0,007	1,015 ± 0,007, p = 0,009*	1,018 ± 0,009	1,017 ± 0,008, р = 0,584
Число эритроцитов в 1 мл мочи	74,9 ± 53,6	1,8 ± 1,8, p < 0,001*	99,2 ± 39,5	1,9 ± 1,9, р < 0,001*
Число лейкоцитов в 1 мл мочи	1617,3 ± 209,1	2,1 ± 2,9, p < 0,001*	1838,1 ± 179,7	20 ± 45, p < 0,001*
Число эпителиоцитов в 1 мл мочи	27,7 ± 15,7	2,1 ± 2,3, p < 0,001*	75,9 ± 24,3	2,7 ± 3,4, p < 0,001*

* Различия значений показателей до лечения и через 1 мес. от начала лечения статистически значимы.

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Применение антибактериальных препаратов в лечении хронических, часто рецидивирующих заболеваний, таких как рецидивирующий цистит, сопряжено с увеличением уровня антибиотикорезистентности. Это приводит к уменьшению эффективности терапии и увеличению частоты неблагоприятных побочных реакций и рецидивов заболевания. В этой связи результаты исследований эффективности альтернативной терапии рецидивирующего цистита, включающей высокоактивные растительные экстракты и D-маннозу, представляются весьма актуальными. В метаанализе S.M. Lenger и соавт. [18] было показано, что D-манноза обладает защитным противорецидивным действием по сравнению с плацебо и схожа по степени терапевтического эффекта с антибиотиками. Объединенное отношение шансов (odds ratio, ОR) развития рецидива ИМП при сравнении D-маннозы с плацебо составило 0,23 (95 % ДИ 0,14–0,37; гетерогенность — 0 %), а при сравнении D-маннозы с антибиотиками — 0,39 (95 % ДИ 0,12–1,25; гетерогенность — 88 %). Результаты нашего исследования показали, что D-манноза в суточной дозе 480 мг в комбинации с экстрактами виноградных косточек и толокнянки обыкновенной в составе биологически активного комплекса Цисталис не менее эффективна в отношении профилактики рецидивирования ИМП, чем D-манноза в дозе 2000 мг, которую использовали B. Kranjčec и соавт. [9] и которая оказалась сравнима с назначением нитрофурантоина. Безусловно, для более достоверных результатов влияния дозы D-маннозы на ее эффективность необходимы дополнительные исследования. Неизменность рН мочи на протяжении периода исследования может быть обусловлена отсутствием подобного влияния компонентов Цисталиса.

Высокая эффективность арбутина как основного активного компонента экстракта толокнянки во многом обусловлена его высокой биодоступностью. При пероральном приеме в мочу высвобождается до 90,7 % арбутина, что создает среду, бактерицидную по отношению к E. coli, P. mirabilis, P. aeruginosa, S. aureus и 70 другим видам бактерий, обитающих в мочевых путях [19, 20]. В организме человека арбутин трансформируется в гидрохинон, который и оказывает основной антибактериальный эффект. Гидрохиноновые конъюгаты выделяются в основном с мочой с небольшим количеством свободного гидрохинона, присутствующего в моче здоровых людей [15, 20]. Гидрохинон, являясь фенольным соединением, оказывает прямое цитотоксическое действие на бактериальные клетки, он действует специфически на клеточную мембрану и инактивирует ферменты внутри цитоплазмы, образуя нестабильные комплексы. Липофильные молекулы гидрохинона захватываются мембранными фосфолипидами. При этом происходят следующие процессы: если концентрация низкая, составляющие клетки (нуклеиновые кислоты, глутаминовая кислота) высвобождаются во внешнюю среду, а eсли концентрация высокая, то гидрохинон ингибирует пермеазу (фермент, обеспечивающий трансмембранный перенос веществ), тем самым вызывая денатурацию бактериальных белков и лизис клеточной мембраны [21]. Антимикробная активность арбутина также обусловлена тем, что он повышает гидрофобность поверхности микробных клеток и вызывает агглютинацию бактерий [17, 22].

Традиционным источником проантоцианидинов в урологической практике считается клюква. Однако результаты ряда крупных исследований поставили это предположение под сомнение [23, 24]. В этой связи научное заключение Европейского агентства по безопасности пищевых продуктов 2016 г. не подтвердило наличие доказательств того, что проантоцианидины клюквы играют роль в ингибировании бактериальных патогенов, вызывающих ИМП [25]. Вероятно, подобные результаты обусловлены низким содержанием олигомерных проантоцианидинов (OPC) в препаратах клюквы. В то же время содержание ОРС типа В в виноградных косточках в 10 раз выше, чем в клюкве [26]. Механизм лечебного действия ОРС обусловлен снижением выработки провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1β, фактора некроза опухоли альфа) [13] и уменьшением выработки пероксида водорода макрофагами [14, 27, 28]. Проантоцианидины также показали способность усиливать активность антибиотиков, в частности ципрофлоксацина [29].

ВЫВОДЫ

Анализ результатов проведенного исследования показал высокую эффективность применения комплекса Цисталис для лечения цистита и профилактики его рецидивов. Цисталис достоверно снижал выраженность симптоматики и улучшал лабораторные показатели при обострениях рецидивирующего цистита и снижал их число. Необходимы дальнейшие исследования с более длительным периодом наблюдения и увеличенным числом пациентов в группах для подтверждения полученных данных.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Исследование проведено при поддержке компании «SH Pharma» (Россия)

Об авторах

Игорь Сергеевич Шорманов

Ярославский государственный медицинский университет

Email: i-s-shormanov@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2062-0421
SPIN-код: 7772-8420
Scopus Author ID: 6507085029

д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой урологии с нефрологией

Россия, Ярославль

Андрей Сергеевич Соловьёв

Ярославский государственный медицинский университет

Email: a-s-soloviev89@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5612-3227
SPIN-код: 8198-2122

канд. мед. наук, ассистент кафедры урологии с нефрологией

Россия, Ярославль

Иван Александрович Чирков

Ярославский государственный медицинский университет

Email: kafuro@mail.ru

клинический ординатор кафедры урологии с нефрологией

Россия, Ярославль

Дмитрий Николаевич Щедров

Областная детская клиническая больница

Email: shedrov.dmitry@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0686-0445
SPIN-код: 7354-7379

д-р мед. наук, заведующий отделением детской урологии и андрологии

Россия, Ярославль

Степан Сергеевич Красняк

Научно-исследовательский институт урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина — филиал Национального медицинского исследовательского центра радиологии

Email: krasnyakss@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9819-6299
SPIN-код: 2627-2783
Scopus Author ID: 57223324703

канд. мед. наук, младший научный сотрудник отдела андрологии и репродукции человека

Россия, 105425, Москва, 3-я Парковая ул., д. 51

Игорь Аркадьевич Шадеркин

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Автор, ответственный за переписку.
Email: info@uroweb.ru
ORCID iD: 0000-0001-8669-2674
SPIN-код: 3840-1697

канд. мед. наук, заведующий лабораторией электронного здравоохранения

Россия, 105425, Москва, 3-я Парковая ул., д. 51

Список литературы

Дополнительные файлы