Ботулинотерапия в урологии. Исторические аспекты

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Ботулинотерапия — это применение с лечебной целью ботулинического токсина (БТ). Последний представляет собой белок, который вырабатывается анаэробными бактериями Clostridium botulinum и обладает мощным нейротоксическим действием. Этот эффект обусловлен способностью БТ блокировать высвобождение нейромедиатора ацетилхолина из синаптических везикул и тем самым нарушать передачу импульсов от нервных окончаний к мышцам. БТ является одним их наиболее сильных природных ядов. Существует 8 различных серотипов БТ, кодируемых литерами A, B, C, D, E, F, G и H. Наиболее широко в разных областях медицины применяется БТ типа А (БТ-А), а именно три его субтипа — онаботулотоксин (онаБТ-А), абоботулотоксин (абоБТ-А) и инкоботулотоксин (инкоБТ-А).

История изучения ботулинического токсина

Человечество знакомо с БТ с доисторических времен. Часто условия хранения пищевых продуктов способствовали развитию Clostridium botulinum. Несмотря на многие случаи смертельных отравлений, наличие связи между ними и потреблением пищи в древние века не осознавали. Сообщения о пищевых отравлениях многократно участились в конце XVIII – начале XIX в. Причиной этому стало снижение гигиенических стандартов производства и хранения продуктов питания во время наполеоновских войн. Число случаев смертельных пищевых отравлений особенно возросло в южной Германии, в наибольшей степени пострадавшей от боевых действий. Проблема пищевых отравлений достигла такого уровня, что правительственные чиновники провели специальное расследование и в своем отчете в июле 1802 г. предупредили о «вреде потребления копченой кровяной колбасы» [1]. К изучению пищевых отравлений подключились сотрудники Тюбингенского университета. Старший преподаватель медицинского факультета Вильгельм Готфрид фон Плуке (Wilhelm Gottfried Ploucquet, 1744–1814) предположил, что за отравления ответственен неизвестный яд животного происхождения, а профессор медицины Иоганн Генрих Фердинанд Аутенрит (Johann Heinrich Ferdinand von Autenrieth, 1772–1835) иницировал обращение к правительству с просьбой собрать отчеты окружных врачей о всех случаях пищевых отравлений. Свой отчет отправил и 29-летний Юстинус Кернер (Justinus Kerner, 1786–1862), причем его сообщение было признано настолько значимым, что было опубликовано в виде научной статьи [2]. Ю. Кернер продолжил исследования пищевых отравлений и пришел к выводу, что они развиваются из-за некоего потенциально смертельного токсина, который присутствует в испорченных мясных продуктах. Он предположил, что токсин активен в анаэробных условиях, нарушает нервную проводимость в скелетных мышцах, угнетает функцию парасимпатической нервной системы и может приводить к летальному исходу даже в очень малых дозах [3]. Более того, Кернер предвосхитил появление ботулинотерапии, предположив, что из-за паралитических свойств этого токсина его можно использовать для лечения заболеваний, проявляющихся двигательными расстройствами, например, хореи [3].

В Российской империи в XIX в. также неоднократно описывались случаи отравления, сходные с ботулизмом, но их связывали с употреблением в пищу рыбы. Первое детальное исследование этих случаев в России сделал Э.Ф. Зенгбуш (1807–1867). Он опубликовал в 1844 г. статью «О рыбьем яде», в которой обобщил случаи отравлений рыбой, клинические проявления которых были сходны с ботулизмом.

Важным научным этапом в изучении ботулизма стало открытие в 1895 г. бактерий, продуцирующих БТ. 14 декабря 1895 г. в небольшой бельгийской деревне Эллезель произошло массовое отравление 34 человек, 3 из которых скончались. У всех пострадавших были симптомы ботулизма (мидриаз, диплопия, дисфагия, дизартрия с последующим нарастанием двигательных нарушений) [4]. Источником отравления посчитали некачественную ветчину, которую отправили на исследование бактериологу Эмилю ван Эрменгему (Emile van Ermengem; рис. 1). При микробиологическом исследовании тканей погибших и продукта, который они ели, ван Эрменгему удалось обнаружить анаэробные грамположительные палочковидные бактерии, которые были названы Bacillus botulinus (от лат. botulus — колбаса). Результаты своего открытия ван Эрменгем опубликовал в 1897 г. [5].

 

Рис. 1. Эмиль ван Эрменгем (1851–1932)

 

В 1910 г. немецкий микробиолог Юлиус Лейхс (Julius Leuchs) выявил наличие разных штаммов Bacillus botulinus [6], а в 1919 г. Джиорджина Берк (Georgina Burke) предложила обозначать их как тип А и тип В [7]. В конце 1910-х — начале 1920-х годов значительные усилия прилагались для изучения механизма биологического действия БТ. В 1924 г. было установлено, что БТ вызывает полную курареподобную блокаду окончаний двигательных нервов в поперечно-полосатых мышцах, вызывая их паралич [8]. Было также выявлено раннее поражение диафрагмальных мышц, что приводило к угнетению дыхания и смерти. В том же 1924 г. по предложению бактериолога Иды Бенгстрем (Ida Bengstrom) название возбудителя ботулизма Bacillus botulinus было изменено на Clostridium botulinum (от греческого слова «клостер» — веретено).

Применение ботулинического токсина в медицине

Существенный прогресс в исследовании ботулизма произошел во время Второй мировой войны, когда изучали как возможность использования БТ в качестве биологического оружия, так и способы защиты от него. Американские исследователи Карл Ламанна (Carl Lamanna) и Ричард Дафф (Richard Duff) разработали метод получения и кристаллизации БТ, а Эдвард Шанц (Edward J. Schantz) предложил технологию получения очищенного БТ в объеме, достаточном для использования в клинических исследованиях.

В 1949 г. были опубликованы результаты исследований английского фармаколога Арнольда Бургена (Arnold Burgen, 1922–2022), установившего, что паралитический эффект БТ обусловлен его воздействием на нервно-мышечные синапсы за счет блокирования высвобождения ацетилхолина [9]. В 1964 г. американский невролог Дэниел Дракман (Daniel B. Drachman, 1932–2022) впервые продемонстрировал в эксперименте, что инъекции БТ-А могут вызывать мышечную слабость и атрофию мышц [10]. Результаты исследования Д. Дракмана привлекли внимание профессора-офтальмолога Алана Скотта (Alan Scott, 1932–2021; рис. 2), занимавшегося лечением косоглазия. В 1973 г. он представил результаты экспериментальных исследований, в которых показал, что введение БТ в экстраокулярные мышцы приводит к снижению их тонуса [11]. В 1980 г. А. Скотт опубликовал результаты исследования, в котором участвовали 67 пациентов с косоглазием, и у которых введение БТ в определенные мышечные волокна глаза сопровождалось значимым клиническим эффектом [12]. В дальнейшем, в 1980-х годах, А. Скотт и его коллеги показали, что инъекции БТ в лицевые мышцы также эффективны при лечении блефароспазма и гемифациального спазма.

 

Рис. 2. Алан Скотт (1932–2021)

 

Результаты проведенных исследований послужили основанием для регулирующих органов признать БТ в качестве лекарственного препарата. 29 декабря 1989 г. БТ-А был одобрен FDA для лечения косоглазия, блефароспазма и гемифациального спазма у пациентов в возрасте 12 лет и старше. В последующем показания для применения БТ были существенно расширены, и его стали использовать для лечения мигрени, аксиллярного гипергидроза, спастичности конечностей, мышечной дистонии, а также в косметологии.

Применение ботулинического токсина в урологии

Первое сообщение о применении БТ для лечения урологических заболеваний относится к 1988 г. В этом году Деннис Дикстра (Dennis Dykstra) с коллегами опубликовали результаты исследования эффективности инъекций онаБТ-А в наружный уретральный сфинктер у больных детрузорно-сфинктерной диссинергией, развившейся вследствие спинальной травмы [13]. Через 12 лет, в 2000 г., швейцарские исследователи из Цюрихского университета показали эффективность внутридетрузорных инъекций онаБТ-А у 31 пациента с повреждением спинного мозга и нейрогенной детрузорной гиперактивностью (НДГ) [14]. Применение онаБТ-А в дозах 200 и 300 ЕД сопровождалось увеличением максимальной емкости мочевого пузыря и значительным снижением максимального детрузорного давления в фазу опорожнения. Продолжительное время возможности ботулинотерапии изучали именно у пациентов с НДГ [15, 16]. В 2005 г. опубликованы результаты первого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования эффективности и безопасности внутридетрузорных инъекций онаБТ-А (200 или 300 ЕД) у пациентов с ургентным недержанием мочи, вызванном НДГ [16]. Использование онаБТ-А сопровождалось существенным снижением числа эпизодов недержания мочи, увеличением максимальной цистометрической емкости и улучшением качества жизни по сравнению с контрольной группой. Результаты проведенных в дальнейшем клинических исследований III фазы [17, 18], в которых принял участие 691 пациент с НДГ, развившейся вследствие спинальной травмы или рассеянного склероза, подтвердили эффективность и безопасность онаБТ-А, причем оптимальной для применения у данной категории больных была признана доза 200 ЕД. Эти результаты послужили основанием для FDA одобрить в августе 2011 г. применение онаБТ-А в дозе 200 ЕД для лечения недержания мочи, вызванного НДГ, при неэффективности или неудовлетворительной переносимости антихолинергической терапии. В 2022 г. на основании результатов многоцентровых клинических исследований III фазы CONTENT1 и CONTENT2, в которых приняли участие 485 пациентов [19], во многих странах мира, в том числе и в России, были получены одобрения регуляторных органов на использование у больных нейроурологического профиля абоБТ-А в дозах 600 и 800 ЕД. Показанием для назначения препарата является ургентное недержание мочи вследствие НДГ, развившейся у пациентов со спинальной травмой или рассеянным склерозом, выполняющих периодическую катетеризацию мочевого пузыря [20].

О первом опыте ботулинотерапии при идиопатической детрузорной гиперактивности и ургентном недержании мочи сообщил P. Radziszewski с соавторами в 2001 г. [21]. В 2007 г. были опубликованы результаты первого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, в котором сравнивали эффективность 200 ЕД онаБТ-А и плацебо у пациентов с идиопатической детрузорной гиперактивностью [22]. У больных, которым выполняли внутрипузырные инъекции онаБТ-А, отмечено значимое снижение частоты мочеиспусканий и выраженности ургентного недержания мочи, что сопровождалось повышением максимальной цистометрической емкости. В 2010 г. представлены результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, в котором оценивали результаты применения нескольких доз онаБТ-А (50, 100, 150, 200 и 300 ЕД) и плацебо у 313 пациентов с идиопатическим гиперактивным мочевым пузырем (ГМП), рефрактерным к стандартной антихолинергической терапии [23]. Использование онаБТ-А независимо от дозы препарата показало существенное преимущество над плацебо, при этом по соотношению эффективности и безопасности оптимальной была признана доза онаБТ-А 100 ЕД. О целесообразности применения онаБТ-А в дозе 100 ЕД при идиопатическом ГМП свидетельствовали также результаты других клинических исследований [24–28]. Полученные данные послужили для FDA основанием для одобрения в январе 2013 г. использования онаБТ-А в дозе 100 ЕД у пациентов с идиопатическим ГМП. Впоследствии применение онаБТ-А в указанной дозе для лечения пациентов с ГМП было одобрено регуляторными органами и других стран, в том числе России, и включено в клинические рекомендации по лечению недержания мочи. В настоящее время ботулинотерапия получила широкое распространение в клинической практике как эффективный и хорошо переносимый метод лечения нейрогенной и ненейрогенной ГМП [29].

В урологии ботулинотерапия впервые была применена у пациентов с детрузорно-сфинктерной диссинергией еще в 1988 г. [13]. Однако первое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности БТ у таких пациентов было завершено только в 2005 г. [30]. В нем сравнивали эффективность онаБТ-А в дозе 100 ЕД и плацебо, которые вводили трансперинеально в наружный уретральный сфинктер 86 больным рассеянным склерозом. Через 30 дней после инъекции у пациентов, получавших онаБТ-А, отмечено увеличение объема мочеиспусканий, снижение максимального детрузорного давления и детрузорного давления открытия, однако различий в объеме остаточной мочи зарегистрировано не было. В дальнейшем было проведено несколько наблюдательных исследований, показавших эффективность у пациентов с детрузорно-сфинктерной диссинергией трансуретральных, трансректальных или трансперинеальных инъекций онаБТ-А в дозе 100 ЕД в наружный уретральный сфинктер [31–34]. В некоторых из этих исследований у пациентов с травмой спинного мозга после инъекций онаБТ-А было выявлено снижение объема остаточной мочи, что не было отмечено ранее у пациентов с рассеянным склерозом. В целом результаты проведенных исследований по оценке эффективности БТ у пациентов с детрузорно-сфинктерной диссинергией носят противоречивый характер, что связано, по-видимому, с различиями в дизайне исследований, характеристиках участвовавших в них больных и технике инъекций. Эти обстоятельства ограничивают более широкое использование БТ у данной категории пациентов и требуют проведения дальнейших исследований в этом направлении.

Первое сообщение об использовании БТ для лечения пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) относится к 2003 г. [35]. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании 30 мужчинам с симптоматической ДГПЖ выполняли трансперинеальные инъекции онаБТ-А в дозе 200 ЕД или плацебо. Через 2 мес. у пациентов, которым вводили онаБТ-А, отмечено существенное клиническое улучшение показателей. В многоцентровом 12-недельном клиническом исследовании II фазы сравнивали эффективность и безопасность трансректальных инъекций онаБТ-А в дозах 100 и 300 ЕД у 134 пациентов с ДГПЖ [36]. Положительный эффект был отмечен у 73 % больных в группе 100 ЕД и 81 % — в группе 300 ЕД. При этом достоверных изменений объема простаты и уровня простатспецифического антигена не выявлено.

Результаты первых исследований были весьма многообещающими, что послужило основанием для проведения двух крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, в которых приняли участие 492 больных ДГПЖ [37, 38]. В иследовании M. Marberger и соавт. [37] инъекции онаБТ-А в простату выполняли трансперинеально и трансректально в дозах 100, 200 и 300 ЕД, а в исследовании K.T. McVary и соавт. [38] — только трансректально и только в дозе 200 ЕД. В обоих исследованиях после инъекций онаБТ-А было отмечено значительное клиническое улучшение по сравнению с исходным уровнем, однако неожиданно не было отмечено различий между группами лечения и плацебо. Выполненный впоследствии метаанализ плацебо-контролируемых исследований также подтвердил наличие выраженного эффекта плацебо [39]. Таким образом, с точки зрения доказательной медицины отсутствовали подтверждения эффективности БТ у больных ДГПЖ, вследствие чего данный метод лечения не включен в клинические рекомендации. В то же время интерес к применению БТ при ДГПЖ сохраняется, о чем свидетельствует проведение в последние годы ряда исследований в этом направлении [40, 41].

В 2004 г. опубликованы результаты первого исследования, посвященного возможности применения внутрипузырной ботулинотерапии у пациентов с синдромом болезненного мочевого пузыря / интерстициальным циститом (СБМП/ИЦ) [42]. Всего в исследовании приняли участие 13 человек (все — женщины), у 7 из которых для инъекций в подслизистый слой стенки мочевого пузыря использовали абоБТ-А, а у 6 — онаБТ-А. Уже через 5–7 дней после инъекций пациентки отмечали снижение выраженности болей, а средняя продолжительность эффекта составила 3,7 мес. Полученные обнадеживающие результаты дали старт ряду других исследований в этом направлении. А. Giannantoni и соавт. в 2006 г. достигли положительного результата у 85,7 % пациентов с СБМП/ИЦ, которым выполняли инъекции онаБТ-А в дозе 200 ЕД в подслизистый слой мочепузырного треугольника и тело мочевого пузыря [43]. Эффективность ботулинотерапии была отмечена у пациентов как с неязвенными, так и язвенными формами СБМП/ИЦ [44], при инъекциях только в область мочепузырного треугольника [45], а также в комбинации с гидродистензией мочевого пузыря [46].

Первое двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование эффективности ботулинотерапии у пациентов с неязвенными формами СБМП/ИЦ, рефрактерного к стандартной терапии, было завершено в 2016 г. [47]. В исследовании приняли участие 60 пациентов, рандомизированных в две группы по 30 человек, которым выполняли субуротелиальные инъекции соответственно онаБТ-А в дозе 100 ЕД и плацебо. При обследовании через 8 нед. у пациентов основной группы по сравнению с контролем отмечено значимое уменьшение выраженности болевого синдрома и повышение максимальной цистометрической емкости. Эффективность дозировки онаБТ-А 100 ЕД в лечении пациентов с СХТБ/ИЦ была подтверждена и в дальнейших исследованиях [48]. В настоящее время ботулинотерапия включена многими урологическими ассоциациями в клинические рекомендации по лечению СБМП/ИЦ [49, 50].

Эффективность ботулинотерапии при лечении пациентов с хроническим простатитом / синдромом хронической тазовой боли (ХП/СХТБ) впервые была отмечена в 2000 г. в небольшом исследовании, показавшем уменьшение болей в предстательной железе и уретре после трансуретральных инъекций онаБТ-А в дозе 200 ЕД в околосфинктерную область [51]. В другом исследовании положительный эффект был достигнут после инъекций онаБТ-А в дозе 100 ЕД в мышцы промежности [52]. При сочетании ХП/СХТБ и нарушения оттока мочи из мочевого пузыря хорошие результаты получены при введении онаБТ-А в дозе 100 ЕД в наружный уретральный сфинктер [53]. Результаты первого двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования эффективности ботулинотерапии у больных ХП/СХТБ, рефрактерного к традиционной медикаментозной терапии, были опубликованы в 2015 г. [54]. Больным выполняли трансуретральные инъекции онаБТ-А в дозе 100 ЕД или плацебо в предстательную железу. У пациентов в основной группе отмечено значимое уменьшение болей, снижение частоты мочеиспусканий и улучшение качества жизни по сравнению с контрольной группой. В другом исследовании трансректальный путь введения БТ в простату у больных ХП/СХТБ сопровождался лучшими клиническими результатами, чем трансуретральный [55].

Первое сообщение о применении БТ у женщин с синдромом хронических тазовых болей (СХТБ) вследствие гипертонуса тазовых мышц относится к 2004 г. S.K. Jarvis и соавторы установили, что введение онаБТ-А в дозе 40 ЕД m. levator ani приводило к уменьшению выраженности болей [56]. В 2006 г. опубликованы результаты первого двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования эффективности БТ у данной категории больных [57]. Женщинам, которым выполняли инъекции онаБТ-А в дозе 80 ЕД в тазовую диафрагму, отмечали не только снижение болей по сравнению с контрольной группой, но и уменьшение выраженности диспареунии и улучшение сексуальной функции по сравнению с группой плацебо.

В последние годы большой интерес привлекают возможности ботулинотерапии у пациентов с эректильной дисфункцией, плохо или неподдающейся стандартному лечению. Результаты рандомизированных контролируемых [58–60] и неконтролируемых [61, 62] клинических исследований показали эффективность однократных интракавернозных инъекций БТ-А у таких больных онаБТ-А в дозах 50 и 100 ЕД, абоБТ-А в дозах 250 и 500 ЕД и инкоБТ-А в дозе 100 ЕД, что позволяет рассматривать данный метод лечения как весьма перспективный.

Изучаются возможности применения ботулинотерапии при лечении преждевременной эякуляции. E.C. Serefoglu и соавторы в 2010 г. сообщили об эффективности у данных пациентов инъекций БТ в m. bulbospongiosus [63]. Однако в дальнейших исследованиях, в том числе выполненных в последние годы, получены не столь однозначные результаты [64, 65], так что вопрос об эффективности ботулинотерапии у пациентов с преждевременной эякуляцией остается открытым.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

История развития ботулинотерапии является уникальным событием в клинической медицине и фармакологии. Один из наиболее опасных токсинов оказался чрезвычайно эффективным и в то же время относительно безопасным лекарственным средством для лечения большого числа заболеваний. В настоящее время БТ присутствует в арсенале врачей разных специальностей, в том числе и урологов. Лечебные возможности БТ в урологии продемонстрированы в многочисленных исследованиях, обеспечивая надежную доказательную базу для его клинического использования. Наиболее широкое применение ботулинотерапия нашла при лечении детрузорной гиперактивности и ГМП, однако потенциальные возможности этого метода лечения значительно шире. Требуются дальнейшие исследования для изучения эффективности и безопасности БТ при лечении пациентов с хронической тазовой болью, детрузорно-сфинктерной диссинергией, ДГПЖ, эректильной дисфункцией, преждевременной эякуляцией и другими заболеваниями, при которых ботулинотерапия может оказаться весьма полезной.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. Личный вклад каждого автора: Г.Г. Кривобородов, М.Н. Слесаревская, Н.С. Ефремов, А.А. Гонтарь — поиск и анализ литературных данных, редактирование текста рукописи; И.В. Кузьмин — поиск и анализ литературных данных, написание текста рукописи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Об авторах

Григорий Георгиевич Кривобородов

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова

Email: dr.krivoborodov@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6433-4219
SPIN-код: 8431-1205
Scopus Author ID: 6602856939

д-р мед. наук, профессор

Россия, Москва

Игорь Валентинович Кузьмин

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Автор, ответственный за переписку.
Email: kuzminigor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7724-7832
SPIN-код: 2684-4070
Scopus Author ID: 56878681300

д-р мед. наук, профессор

Россия, Санкт-Петербург

Маргарита Николаевна Слесаревская

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Email: mns-1971@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4911-6018
SPIN-код: 9602-7775
Scopus Author ID: 57196117211

канд. мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Николай Сергеевич Ефремов

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова

Email: nefr@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7785-3405
SPIN-код: 1453-4148

канд. мед. наук

Россия, Москва

Алина Андреевна Гонтарь

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова

Email: drgontar@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7072-4026
Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы