CASE REPORT ABOUT LEBER HEREDITARY OPTIC NEUROPATHY:DIAGNOSTICS AND TREATMENT

Cover Page

Abstract


The article presents clinical case of rare form of Leber hereditary optic neuropathy with permanent hand tremor. diagnosis is confirmed by genetic test for major mutation. The possibility of treatment with transcutaneous electrostimulation of optic nerves in case of epigenetic provocation on a intoxicat- ing theory of gene expression is discussed.

Введение. Заболевание было впервые опи- сано немецким офтальмологом Теодором Лебе- ром в 1871 году в четырёх семьях и характери- зовалось последовательной или одновременной потерей зрения на оба глаза у молодых мужчин [1]. через 100 с лишним лет с 1988 по 1992 г генетиками были выявлены т.н. три мажорных мутации с заменой нуклеотидов: гуанина на аде- нозин, аргинина на гистидин, тимидина на ци- тозин. У населения Северной Европы примерно у одного из 9000 человек имеется одна из этих трех мутаций. Но заболевает только 1 человек из 30000 или даже из 50000. Неврологическая симптоматика иногда напоминает спиноцере- беллярную атаксию или рассеянный склероз [2]. Неправильный диагноз, естественно, ведёт к неправильному лечению, а за потерей времени следует безвозвратная слепота. Поэтому каж- дый случай этого заболевания требует публич- ного обсуждения.Цель работы. На примере собственного кли- нического опыта выявить пути возможной кор- рекции зрительных расстройств, наблюдаемых при атрофии Лебера.Материал и методы исследования. Анализ истории болезни больного В. и амбулаторного случая электростимуляции зрительных нервов у трёх родственников мужского пола при клас- сической семейной атрофии Лебера.Результаты исследования. Клинический случай. Больной В., 29 лет, поступил в клинику с жалобами на практическое отсутствие зрения на правый глаз и снижение зрения на левый. Состояние развилось в течение 3-х недель после нежелательного развода с женой, возбуждённо- го по её инициативе. В анамнезе: дрожание рук с подросткового возраста, которое не мешало заниматься стендовой стрельбой и завоевывать призовые места на соревнованиях, курение втечение 10 лет по 10-15 сигарет в день, внутри- венная амфетаминовая наркомания в течение последних 4-5 лет.При осмотре обращает на себя внимание мелкий тремор рук в положении «сидя руки на коленях», усиливающийся в позе Ромберга, хоботковый симптом орального автоматизма, оживление глубоких сухожильных рефлексов с обеих сторон, положительные симптомы Рос- солимо, Бехтерева, Жуковского с обеих кистей; брюшные рефлексы живые равномерные, чув- ствительность не нарушена, мозжечковые про- бы выполняет удовлетворительно, психоэмоци- онально адекватен.Зрение: перед правым глазом - светоощуще- ние от зажжённого фонарика, левый глаз видит крупные предметы и обеспечивает передвиже- ние в пространстве, читать не может.Контакт свободный, обеспокоен невозмож- ностью восстановления зрения.Окулист: движения глаз не ограничено, оп- тические среды прозрачны, острота зрения Od, OS - 0,02 НК и 0,4 соответственно, резкая экс- кавация дисков зрительных нервов. диагноз: частичная атрофия обоих зрительных нервов.Дополнительное обследование.МРТ: в белом веществе лобных и темен- ных долей субкортикально и паравентрикуляр- но определяются множественные мелкие фоку- сы гиперинтенсивного сигнала по Т2 и FLAIR, гипо- и изоинтенсивного на Т1 ВИ размерами от 0,2 до 0,5 см без признаков перифокального отёка. Нельзя исключить наличие единичного очага в колене мозолистого тела размером 0,2- 0,3 см. (см. рис. 1).При исследовании вызванных соматосен- сорных потенциалов при стимуляции n. tibialis с 2-х сторон обнаружено снижение амплитудыпотенциалов первичной сенсорной коры с обе- их сторон при нормальных межпиковых PF-P37 интервалах.Анализ ликвора: общий без патологии, свободные лёгкие цепи (СЛц) иммуноглобули- нов: каппа - 0,4 (0-0,5) и лямбда - 0,01 (0-0,001) мкг/мл. СЛц в крови в пределах референтных значений.Иммунологические исследования крови по выявлению маркеров инфекционных забо- леваний:Обнаружены высокоавидные (96%) антитела (IgG) к toxoplasma gondi 364,44 МЕ/мл; антите- ла (IgG) к капсидному и ядерному антигену EBV 75,2 у.е./мл. при отрицательном результате выяв- ления антител к ранним белкам этого вируса; вы- сокоавидные (95%) антитела (IgG) к CMV 4,69 РЕ/мл; титр антител к HSV I/II > 1:3200.При исследовании тех же маркеров мето- дом ПцР результаты отрицательные.При исследовании ПцР с праймерами антигенов вирусов семейства герпеса в ликворе результаты отрицательные.В биохимическом анализе крови - незна- чительное повышение АЛТ и АСТ - 78 и 52 со- ответственно при норме 0-42 ед/л.ЭКГ: синусовая тахикардия с чСС 100 уд/ мин, ускоренное АВ проведение.В образце дНК больного В. проведён поиск трёх мутаций: G11778A в гене Nd4, G3460A в гене Nd1, G15257 в гене цитохрома b (см. табл. 1).Таблица 1Молекулярно-генетический анализ ДНК больного вдНКm.11778 G>Am.14484 Т>Cm. 3460 G>ALd220mutNNПримечание: выявлена мутация в гомоплазмическом состоянии.Рис. 1. МРТ головного мозга больного В. Мелкоточечные очаги поражения белого вещества (описание в тексте)Проведено лечение чрескожными электро- стимуляциями (чЭС) по методу проф. А.Н. Шандуриной [3]: наложение металлических электродов (из нержавеющего биологически инертного материала) на веки глаз (активный электрод) и на затылочную область головы (инертный электрод). Слабые электрические токи (бифазные прямоугольные), сформиро- ванные в виде «пачек», подаваемые на электро- ды, генерировались специализированными электростимуляторами (ООО «Фосфен», Одес- са). Приборы утверждены для применения, производства и продажи в 2011 году (Регистра- ционное удостоверение № ФСР 2011/10131) Приказом Росздравнадзора № 590-Пр11. Курс лечения состоял из 20 сеансов, проводимых че- рез день, продолжительностью от 15 до 40 ми- нут каждый. В начале каждого сеанса подбира- лось нужное количество импульсов в «пачке» и серий, а также сила тока для каждого электрода. Затем включался режим электростимуляции, протекающий автоматически соответственно заданным параметрам.Острота зрения после курса лечения повы- силась в обоих глазах: Od до 0,03 (светоощуще- ние, счёт пальцев у лица при ярком белом све- те); OS до 0,6 (предметное зрение). Уменьшился депрессивный фон настроения, появилось же- лание повторить данное лечение, согласно на- шей рекомендации, через 3 мес.Параллельно нами наблюдалась семья с на- следственной формой болезни Лебера: отец 42 лет с не уверенным светоощущением, его брат 38 лет с остротой зрения 0,02, и сын 14 лет с остротой зрения 0,08. Все трое проходили ле- чение методом чЭС. Улучшение зрения отме- чалось только у сына (до 0,2) со значительным уменьшением центральной скотомы.Обсуждение. В диагностике данного случая обращает на себя внимание поражение моз- га, выходящее за пределы зрительных нервов: очаги астроглиоза на МРТ, наличие тремора, снижение амплитуды потенциалов первичной сенсорной коры при записи ССВП, признаки интратекального воспаления (повышение уров- ня СЛц лямбда в ликворе). Более того выявлен феномен интерференции развития заболева- ния с развитием организма: гиперкинез с под- росткового возраста, не мешающий выполнять нормативы спортивной стрельбы. Генетическая рестрикция, по-видимому, могла бы и не реа- лизоваться, если бы не была спровоцирована средовыми воздействиями: курение (цианид та- бака), амфетаминовая (экстази) наркомания состойкой тахикардией, психологический стресс (ангиоспазм). Наличие мутации, но не в гене цитохрома (митохондриальное окисление) по- зволяет предположить кодирование нематрич- ной РНК: экспрессия в пределах транскрипции, но не трансляции в белки [4; 5; 6].что касается применения чЭС при атрофии зрительных нервов, то этот метод основывается на физиологических представлениях о том, что зрительный нерв можно называть нервом лишь условно, исходя из его формы в виде канатика. На самом деле это часть белого вещества голов- ного мозга, соединяющая два участка зритель- ной системы: сетчатку ("часть коры, вынесенной на периферию", по определению И.М.Сеченова) и корковые поля Бродмана 17,18 и 19 затылоч- ной доли. С начала 80-х годов xx века на базе кафедры нейрохирургии Военно-медицинской академии А.Н. Шандуриной и В.А. Хилько на- чал разрабатываться уникальный метод вве- дения золотых электродов (толщиной в чело- веческий волос) под оболочку поврежденных зрительных нервов во время нейрохирургиче- ских операций, проводимых по поводу удаления опухолей гипофиза, спаек и кист при оптохиаз- мальном арахноидите или последствий череп- но-мозговой травмы [7; 8]. Наружные части электродов выводились на поверхность головы и через них осуществлялись электрические сти- муляции (ЭС) слабыми токами, идентичными биотокам зрительной системы. Результаты ока- зались ошеломляющими: зрительные функции, сниженные вплоть до «0», восстанавливались частично, а нередко и полностью в течение 15- 20 дней в процессе проведения процедур. Этот эффект стойко сохранялся на протяжении не- скольких лет наблюдения. Однако, метод пря- мых ЭС не лишен существенных недостатков: он имеет возрастные ограничения (не приме- няется у детей и пожилых людей), исключает повторные введения электродов, а главное, ис- пользуется только при нейрохирургических операциях. Устранение этих недостатков было достигнуто путем создания метода чрезкожных электростимуляций (чЭС).Тогда же были определены достоверные кри- терии улучшения основных зрительных функ- ций: острота зрения при исходной слепоте или не уверенном светоощущении - появление уве- ренного светоощущения или предметного зре- ния; при исходной остроте зрения 0.01- 0.02 - ее повышение не менее чем на 0.01-0.02; при ис- ходной остроте 0.1 - повышение на 0.2-0.3; при резком сужении поля зрения - его расширениена 10-15о и более, по крайне мере в двух-трех секторах. Основными механизмами улучшения зрительных функций под влиянием чЭС яв- ляются улучшение возбудимости зрительного анализатора, проводимости зрительных воло- кон, усиление их васкуляризации, что, конечно, зависит от резервных возможностей организма. В наших случаях именно это и оказалось важ- ным: улучшение зрения произошло у ребёнка 14-ти лет и при небольшом сроке заболевания (несколько недель) у пациента В.Конечно, оптимальным является генная те- рапия: инъекции полноценной копии гена Nd4 (джон Гай (John Guy), university of Miami Miller School of Medicine), которая пока прово- дится только у животных [9].Заключение. Атрофия Лебера (оптическая нейропатия) является клинически и генетиче- ски мультифакторным заболеванием. В случа- ях эпигенетических провокаций и достаточных резервов организма индивидуализированные электрические стимуляции мозга могут улуч- шать зрительные функции при частичной атро- фии зрительных нервов.

V I Golovkin

North-Western State Medical university named after I.I Mechnikov

A N Shandurina

North-Western State Medical university named after I.I Mechnikov

M V Fomintseva

North-Western State Medical university named after I.I Mechnikov

E M Pervova

North-Western State Medical university named after I.I Mechnikov

S N Zhulev

North-Western State Medical university named after I.I Mechnikov

Yu O Garyshina

North-Western State Medical university named after I.I Mechnikov

  1. Leber T. / T. Leber Ueber hereditaere und congenital angelegte sehnervenleiden // Graefes Arch Clin Exp Ophthalm, 1871. - Bd.17. - S. 249291.
  2. Брылёв Л.В./ Л.В. Брылев, Е.В. Байдина, В.В. Гнездицкий, М.Н. Захарова, И.А. Завалишин Наследственная атрофия зрительных нервов Лебера. // Атмосфера. Нервные болезни, 2010 - №2 - С. 1416.
  3. Шандурина А.Н. Способ восстановления проводимости зрительного нерва при его повреждении: А. с. 1044283 СССР. / А.Н. Шандурина и др.// Открытия. - 1983. № 36.
  4. Donaghy M./ M. Donaghy Toxic and environmental disorders of the nervous system. // Brain’s Diseases of the Nervous System. Tenth edition. Ed. by J.Walton. //Oxford etc.: Oxford University Press, 1993. - P. 513529.
  5. Патрушев Л.И./ Л.И. Патрушев Экспрессия генов// М.: Наука, 2000 - 190 с.
  6. Райс Р.Х. / Р.Х. Райс, Л.Ф. Гуляев. Биологические эффекты токсических соединений // Новосибирск: издво НГУ, 2003 - 156 с.
  7. Шандурина А.Н. Клиникофизиологические основы нового способа восстановления зрения путем прямых электростимуляций пораженных зрительных нервов: дисс.…. докт. мед. наук. / А.Н. Шандурина. Л.,1985 - 153 с.
  8. Хилько В.А. Результаты прямой электростимуляции пораженных зрительных нервов у нейрохирургических больных. / В.А. Хилько и др. // Вопросы нейрохирургии - 1989 - №3 - С. 1720.
  9. Guy J. Scientists test new gene therapy for vision loss from a mitochondrial disease/ John Guy // Proceedings of the National Academy of Sciences. October 5, 2015. Режим доступа: https://medicalxpress.com/news/201510.

Views

Abstract - 166

PDF (Russian) - 125

PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2017 Golovkin V.I., Shandurina A.N., Fomintseva M.V., Pervova E.M., Zhulev S.N., Garyshina Y.O.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.