EPIDEMIOLOGY, SOCIAL ASPECTS AND PATHOGENESIS OF OBESITY

Full Text

В настоящее время ожирение признается од- ной из ключевых проблем современной медици- ны, для решения которой требуются значимые финансовые затраты. В мире ежегодно органи- зуются международные монотематические кон- ференции, посвященные данной нозологии, про- водится широкий спектр научных исследований, целью которых является повышение эффектив- ности профилактики и лечения ожирения.В нашей статье мы постараемся осветить наиболее интересные и современные научные работы, посвященные эпидемиологии, факто- рам риска, социальным аспектам и этиопатоге- незу ожирения.Эпидемиология, факторы риска, социальные аспекты ожиренияПитание матери и ребенка в перинатальный периодБольшое количество работ, проводимых в последние годы, посвящено влиянию образа жизни будущей матери, питанию ребенка в пе- ринатальный период, период грудного вскарм- ливания на риск развития ожирения в будущем. Так особенности диеты, физическая активность, физическое и психическое здоровье беремен- ной и кормящей женщины способны оказывать значимое влияние на риск развития ожирения у ребенка за счет различных эпигеномных меха- низмов, участвующих, в том числе, и в процес- сах фетального программирования.В финской работе Guzzardi M.A. et al. демон- стрируется, что повышенный индекс массы тела (ИМТ) у беременных ассоциирован с укороче- нием теломер лейкоцитов крови плода [1]. При этом из предшествующих исследований извест- но, что носители более коротких теломер имеют повышенный риск развития сахарного диабета 2 типа (Сд 2 типа), ишемической болезни серд- ца, инфаркта миокарда, увеличения окружно- сти талии и ожирения [2]. Схожие результатыбыли получены в мета-анализе мексиканских исследователей. Так выраженный набор веса в период беременности увеличивает риск разви- тия метаболических расстройств и ожирения у потомства в будущем при сроке наблюдения от 5 до 21 года [3]При этом не только избыточный вес будущей матери, но и выраженная недостаточность пита- ния способны увеличивать риск развития ожи- рения у потомства. В дании были обследованы пациенты, матери которых пережили голодную зиму 1944-1945 года во время Второй мировой войны. В результате было выявлено, что если пе- риод голодания матери выпадал на 2-3 триместр беременности, то риск развития ожирения у де- тей значимо увеличивался к 30-40 годам [4].Следующими периодами, определяющими риск развития ожирения, является неонаталь- ный период и период грудного вскармливания. В работе шведских исследователей было проде- монстрировано, что грудное вскармливание на протяжении 4-6 месяцев обладает протектив- ным потенциалом в плане развития ожирения, тогда как искусственное и смешанное питание лишено такого эффекта [5]. При этом эффек- тивность грудного вскармливания определяет- ся стереотипом питания матери. На лаборатор- ных крысах было показано, что употребление в пищу продуктов, сходных с фаст-фудом в пе- риод лактации, обуславливает изменение ком- понентного состава тела новорожденных через 8-15 недель наблюдения - увеличение процента жировой ткани без значимого увеличения ИМТ [6]. В исследовании Konieszna J. et al. было про- демонстрировано, что введение экзогенного лептина лактирующим крысам оказывает до- стоверное модулирующее влияние на структуру и функциональную активность жировой ткани у новорожденных [7].Позитивные эффекты искусственного вскармливания определяются их компонент-ным составом - соотношением белков, жиров и углеводов. Так потребление избыточного коли- чества белков и жиров недоношенными детьми в неонатальный период, ассоциировано с изме- нением скорости основного обмена и увеличе- нием ИМТ во взрослом возрасте (срок наблю- дения 22±2,2 года) [8].В мета-анализе автралийских исследова- телей было выявлено, что продолжительное грудное вскармливание, уменьшение времени, проводимого родителями с детьми перед теле- визором, применение обучающих программ для родителей в период первых 6 месяцев препят- ствуют увеличению ИМТ ребенка к возрасту 18-24 месяцев [9]Социальные аспекты ожиренияБольшое количество работ, связанных с раз- личными социальными аспектами проблемы ожирения, в настоящее проводится в северных регионах Европы.В работе Heitmann B.L. указывается, что про- водимые ранее в дании социальные программы, направленные на борьбу с детским и взрослым ожирением, к сожалению, не были достаточно эффективными, однако позволили выявить фак- торы риска развития детского ожирения - из- быточный вес у родителей, их низкий социаль- но-экономический статус, избыточный вес при рождении, курение матери во время беременно- сти, испанская или негроидная раса. датские ис- следователи сфокусировались на 963 детях 2-6 лет, имеющих вышеописанные факторы риска развития ожирения. Индивидуальные и груп- повые программы для родителей данных детей, посвященные основам правильного питания и физической активности, способам совладения со стрессом оказались эффективными в плане предотвращения набора веса их детьми [10].В статье Smed S. рассказывается о попытке борьбы с эпидемией ожирения за счет влияния на производителей, дистрибьюторов и продав- цов продуктов питания. данная комплексная социальная программа проводится в дании в на- стоящее время. Смысл программы заключается в том, что продукты питания, содержащие избы- точное количество жиров и простых углеводов, маркируются с указанием на их потенциальную вредность. Специфически и более красочно, с целью сделать их более привлекательными, маркируются полезные продукты питания. Кро- ме того дополнительными мерами, ограничива- ющими потребление вредных продуктов пита- ния, является повышение цен, их доступность только в определенных отделах или магазинах.данные меры, по сути, напоминают программы по борьбе с алкоголизмом и табакокурением. Несмотря на позитивное влияние данных вве- дений на структуру закупок пищевых продук- тов в участвующих в программе торговых сетях, данная мера является в настоящее время трудно выполнимой. Так датские исследователи стол- кнулись с непониманием и противодействием со стороны большинства производителей, ри- элторов и продавцов, которые отказались уча- ствовать в данной программе из-за вероятного снижения доходов. В настоящее время целью датских ученых является завершение пилотно- го проекта, заручение поддержкой правитель- ства, формирование законодательной базы, по- зволяющей апробировать данную программу в масштабах страны [11].Исследователи из Испании оценивали мар- кетинг продуктов питания, в частности их ре- кламу на телевидении. Оказалось, что большая часть рекламируемых продуктов относилась к потенциально вредным - «fast food», продук- ты питания с повышенным содержанием насы- щенных жиров и простых сахаров (шоколадные батончики, конфеты), причем данные реклам- ные ролики, как правило, демонстрировались в дневное время и в детских программах. данный факт указывает на необходимость законода- тельного изменения в подходе к рекламе пище- вой продукции [12].Этиология и патогенез ожиренияНеобходимо отметить, что наибольшее коли- чество выступлений на Европейском конгрессе по изучению ожирения в последние годы по- свящается вопросам этиопатогенеза ожирения: генетике и эпигенетике, метаболизму липидов, микробиоте, гормонам желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), процессам, происходящим в жи- ровой ткани - липогенезу, метоболизму и секре- торной активности, процессам кислородного обмена, ангиогенеза, ремоделирования, фибро- зирования и воспаления.Генетика и эпигенетика ожиренияМасштабные генетические исследования по- следних лет выявили, что 99,9% генома идентично у всех людей, при этом лишь 1,5% генов являют- ся функционально активными [13]. В настоящее время выявлено около 300 генов кандидатов, спо- собных оказывать влияние на ИМТ. При этом из- менения лишь в нескольких генах имеют более или менее четкую, но не абсолютную связь с ри- ском развития ожирения - ген FTO, ген MC4R, ген TNF-, ген рецептора меланокортина [14].Считается, что активность генетического ма- териала в клетках головного мозга определяет общее количество жира в организме, тогда как генетика адипоцитов в большей степени влияет на характер распределения жировой ткани и ее метаболическую активность [15].Следует признать, что в настоящее время ученые не могут предсказывать риск развития ожирения исходя лишь из классического генети- ческого анализа, в том числе и потому, что зна- чимую роль в плане модулирования функцио- нальной активности генов-кандидатов играют эпигеномные механизмы. По сути, генетический материал воспринимается, как hardware - ап- партаная часть компьютера, тогда как эпигене- тические механизмы являются software - про- граммное обеспечение.Основными эпигеномными механизмами регуляции активности генов являются: модели- рование гистона (ацетилирование, метилирова- ние, фосфорилирование), что делает упаковку молекулы дНК менее плотной и увеличивает возможность транскрипции генов; метилиро- вание промотора, снижающее скорость транс- крипции; синтез микро-РНК, блокирующих в свою очередь матричные РНК. доказано, что эпигеномное влияние могут оказывать продук- ты питания, физическая активность, окружаю- щая среда, прием медикаментов, стресс. При- чем последствия эпигеномных влияний могут сохраняться на протяжении нескольких поко- лений. Так в опыте на мышах было продемон- стрировано, что в случае если одна из двух ге- нетически идентичных линий мышей получает в пищу продукты питания богатые фолиевой кислотой, витамином В12, холином, то цвет их шерсти будет другим и они будут иметь более низкий ИМТ. Причем этот измененный при- знак будет наблюдаться на протяжении до трех поколений. данный факт объясняется тем, что на фоне употребления вышеописанных продук- тов происходит метилирование промоторных участков ряда генов, ответственных за метабо- лические процессы [16]Работы группы ученых из центра эпигене- тики и метаболизма Калифорнийского уни- верситета посвящены взаимосвязи циркадного ритма и нарушений метаболизма, в частности ожирения. Нарушение циркадного ритма спо- собно оказывать серьезное влияние на здоровье человека и приводить к инсомнии, депрессии, ишемической болезни сердца, онкопатологии, метаболическим расстройствам и ожирению. Проблема нарушения циркадного ритма ста-ла особенно актуальна в xx и xxI веке после появления искусственных источников освяще- ния. В настоящее время, учитывая повсемест- ное распространение компьютеров и интернета, ситуация усугубляется еще и тем, что у чело- века находящегося за компьютером до самого момента отхождения ко сну за счет выраженной стимуляции рецепторного аппарата сетчатки происходит наиболее выраженное нарушение циркадного ритма. Последние исследования де- монстрируют, что солнечный свет обладает до- казанным эпигеномным влиянием, регулируя порядка 7-10% транскрипции генов, ответствен- ных за синтез большого количества регулятор- ных белков, участвующих в процессах обмена веществ. Известно, что при равной калорий- ности рациона повышение веса развивается у человека, который употребляет большую часть продуктов во второй половине дня, особенно ночью, за счет количественно-качественных из- менений процессов метаболизма [17].Физиология и патофизиология жировой ткани Вопрос о происхождении адипоцитов в на- стоящее время не до конца решен. Клетки пред- шественники адипоцитов, распределенные в жировой ткани, обуславливают возможность появления новых клеточных элементов. В не- скольких работах было продемонстрировано, что адипоциты могут образовываться из кле- ток костного мозга in vitro. для подтверждения данной гипотезы шведскими исследователями было проведено элегантное исследование. чрез- кожная биопсия жировой ткани была проведена 65 пациентам, которым в прошлом (3-31 года назад) проводилась аллогенная трансплантация костного мозга по поводу заболеваний органов кроветворения. Биопсия и генетический анализ клеток жировой ткани позволил выявить, что 10% адипоцитов реципиентов были представ- лены потомками клеток костного мозга донора. данный факт указывает на возможность про- исхождения адипоцитов из стволовых клеток костного мозга, однако требуется проведение до- полнительных научных исследований для окон- чательного подтверждения данной гипотезы [18]. В последние годы активно изучаются моле- кулярные механизмы, регулирующие липогенез de novo у пациентов с инсулинорезистентно- стью и ожирением. давно известно, что, не- смотря на то, что у пациента с ожирением ре- зистентностью к инсулину обладает и жировая и печеночная ткань, процесс липогенеза в ади- поцитах тормозится, а в гепатоцитах стимули- руются. В исследовании на мышах с ожирениембыло продемонстрирвано, что вышеописанное отличие липогенеза обуславливается цитокина- ми, продуцируемыми тканевыми макрофагами. При ожирении и в жировой ткани и в печени от- мечается субклиническое воспаление гистоло- гически проявляющееся инфильтрацией тканей иммунокомпетентными клетками, при этом ма- крофаги жировой ткани и Купферовские клетки печени за счет продукции различного спектра цитокинов обуславливают противоположное влияние на липогенез de novo [19].В настоящее время много внимания уделяет- ся адипоцитам, располагающимся вне жировой ткани. Отмечено, что адипоциты мышечной тка- ни (IMAT - inter-muscular adipose tissue ) игра- ют важную роль в развитии периферической инсулинорезистентности. Такие внутримышеч- ные скопления жировой ткани, как правило, часто инфильтрируются макрофагами, активно продуцирующими различные интерлейкины. данные провоспалительные интерлейкины, об- ладающие паракринным эффектом, модулируют чувствительность инсулиновых рецепторах на миоцитах, что приводит к развитию инсулиноре- зистентности на уровне и мышечной ткани [20].давно отмечено, что увеличение объема жи- ровой ткани ассоциировано с нарастанием ее провоспалительной активности. На конгрессе активно обсуждались причины данного процес- са, среди которых рассматриваются особенно- сти ангиогенеза и кислородного обмена расту- щей жировой ткани.Эндотелий сосудов жировой ткани играет важную роль регулятора транспорта клеточ- ных элементов, гормонов, макро и микрону- триентов, кислорода, адипокинов. У пациентов с ожирением отмечается повышение ангиоген- ной активности в жировой ткани, что связа- но с продукцией макрофагами, адипоцитами проангиогенных субстанций, стимулирования ангиогенеза гипоксией. В данном случае жи- ровая ткань как бы старается обеспечить себя большим количеством нутриентов. Постоян- ные и интенсивные процессы проангиогенеза в жировой ткани обуславливают сбой процессов регуляции, что приводит к эндотелиальной дис- функции, привлечению иммунокомпетентных клеток и формированию провоспалительного фенотипа жировой ткани [21].Процессы обмена кислорода в жировой тка- ни играют важную роль в патогенезе ожирения. В настоящее время ключевым механизмом дан- ного явления признается нарушение кровоснаб- жения и возникающая гипоксия нарастающегообъема жировой ткани. В исследованиях на па- циентках с ожирением было показано, что у них значительно снижена интенсивность кровово- тока в подкожной жировой ткани по сравнению со здоровыми добровольцами. дополнительные сложности оксигенации жировой ткани обу- словлены увеличением размеров адипоцитов. Возникающая гипоксия адипоцитов обуслав- ливает экспрессию чувствительных к гипоксии генов, привлечение в жировую ткань иммуно- компетентных клеток и развития асептического воспаления [22].Недостаточность витамина Dдефицит витамина d часто выявляется у пациентов с ожирением, причем концентрация витамина в плазме крови обратно пропорцио- нальна индексу массы тела [23]. Вышеописан- ная закономерность объясняется повышением объема распределения жирорастворимого вита- мина d у пациентов с ожирением - витамин d депонируется в жировой ткани и его концентра- ция в плазме крови снижается; меньшей скоро- стью перехода эргокальциферола в кальцитри- ол в коже под воздействием ультрафиолетового облучения у пациентов с ожирением; частым ношением пациентами с ожирением закрытой одежды из-за стеснительности, что уменьшает площадь кожи, доступной для солнечного све- та [24]. В некоторых работах указывалось, что дефицит витамина d в свою очередь сам по себе способен провоцировать развитие ожирения. В данном контексте интересным видится исследо- вание, в котором период наблюдения за женщи- нами 38-60 лет с ожирением составил 35 лет. В начале исследования в группе низкого уровня витамина d в плазме крови ИМТ составил 25,2 кг/м2, в группе нормальных значений кон- центрации витамина d ИМТ составил 23,8 кг/м2 (р<0,05); индекс отношения окружностей талии к бедру был также достоверно выше у пациенток со сниженным уровнем витамина d. через 35 летний период схожие отличия в ИМТ и отно- шении окружностей талии к бедру сохранялись, но достоверного изменения данного соотноше- ния между уровнем витамина d и индексами не отмечалось. данный факт может свидетельство- вать о том, что изменение уровня витамина d в плазме крови все-таки является вторичным по отношению к ожирению [25].ЖКТ и микробиомВ последнее время в научной медицинской литературе уделяется большое внимание связи ЖКТ, в частности микробиома, с метаболиче- скими процессами, происходящими в макроор-ганизме. ЖКТ способен оказывать прямое вли- яние на жировую ткань посредством нутриентов, желчных кислот, гормононов ЖКТ - глюкаго- ноподобный пептид 1, гастроинтестинальный пептид, бактериальные метаболиты, в частности короткоцепочечные жирные кислоты и липопо- лисахариды.В настоящее время доказано, что роль желч- ных кислот гораздо более обширна, чем регу- ляция реологии желчи и всасывания жирных кислот. Обнаружено, что желчные кислоты являются лигандами для рецепторов FxR и TGR5, локализованных в различных тканях и органах и регулирующих обмен глюкозы, ли- пидов, потребление энергии. В частности роль желчных кислот значительна в регуляции про- цессов постпрандиального метаболизма. В ис- следовании на животных было продемонстри- ровано, что агонисты FxR рецепторов способны снижать вес и позитивно влиять на метаболиче- ский профиль. Кроме того применение секве- странтов желчных кислот оказывает положи- тельное влияние на уровень глюкозы и HbА1с. Вышеописанные факты указывают на возмож- ность исследования новых подходов в лечении ожирения [26].В ЖКТ человека обитают более 2000 ви- дов бактерий, при этом доминирующими яв- ляются три типа - Proteobacteria, Firmicutes, Bacteroidetes [27]. Выявлено, что развитие дис- биоза обуславливает нарушение проницаемости кишечного барьера, что за счет возникающей эндотоксинемии, приводит к развитию и про- грессированию воспаления в жировой ткани и развитие метаболических расстройств. В работе немецких исследователей оценивалось влияние четырехнедельной гипоколорийной диеты, со- держащей повышенное количество раститель- ной клетчатки, на проницаемость кишечного барьера у пациентов с ожирением. данное вме- шательство привело к уменьшению веса и сни- жению проницаемости кишечного барьера, что было ассоциировано с улучшением метаболиче- ского профиля [28].Важная роль кишечного микробиома в про- цессе потребления и расхода энергии была про- демонстрирована в работе израильских ученых. В данном исследовании лабораторные мыши были рандомизированы на 3 группы: 1 группа - группа сравнения; 2 группа - лабораторные животные, которым проводилось желудочно-кишечное шунтирование; 3 группа - лабораторные жи- вотные, которым проводилась фекальная транс- плантация от мышей второй группы. Тот факт,что вес мышей на фоне нормокалорийного пи- тания из контрольной группы остался неизмен- ным, а вес животных и из второй и из третьей группы снизился, свидетельствует о важной роли кишечного микробиома в регуляции про- цессов потребления и расхода энергии [29].В исследовании Le chatelier et al. пациенты с ожирением были разделены на две группы в зависимости от количества генов в фекалиях: LGC (Low Gene Count) и HGC (Hight Gene Count). При этом пациенты из группы LGC ха- рактеризовались более высоким весом, более выраженной инсулинорезистентностью, дисли- пидемией, более выраженным системным вос- палением. Большая выраженность системного воспаления ассоциировалась с повышенным содержанием следующих бактерий: Cl. bolteae, Cl. symbiosum, Cl. clastridiofarme, Cl. ramosum, а меньшая с F.prausnitzii, R. Inulinivorans, Co. eutactus, M. smitnii [30].Кроме того было показано, что у пациентов после бариатрического хирургического вмеша- тельства возникают следующие позитивные из- менения в микробиоте: увеличение количества водород продуцирующих и водород потребляю- щих, метанпродуцирующих бактерий, бутират продуцирующих бактерий, что ассоциирова- но с повышенным потреблением микробиотой энергии из пищи, позитивным влиянием на иммунитет хозяина изменением экспрессии генов, регулирующих обменные процессы [31]. В настоящее время продемонстрировано, что коррекция микробиоты в частности методом фекальной трансплантации способна влиять на течение Сд 2 типа за счет снижения инсулино- резистентности, однако работ демонстрирую- щих влияние трансплантации на течение ожи- рение в настоящее время еще не имеется [32].

About the authors

V I Simanenkov

North-Western State Medical university named after I.I Mechnikov

S V Tikhonov

North-Western State Medical university named after I.I Mechnikov

I G Ilyashevich

North-Western State Medical university named after I.I Mechnikov

A V Ledovay

North-Western State Medical university named after I.I Mechnikov

V V Makiyenko

North-Western State Medical university named after I.I Mechnikov

N V Fedorova

North-Western State Medical university named after I.I Mechnikov

References

Supplementary files