Low doses of aspirin and gastrointestinal complications (Literature review)

Abstract

Low-dose aspirin has been and remains one of the main antithrombotic agents used to prevent cardiovascular accidents. However, its use is associated with a wide range of complications from the gastrointestinal tract, including such a dangerous pathology, as ulcers and bleeding. According to statistics, while receiving low doses of aspirin, dyspepsia occurs in 30, gastric erosion in more than 50, gastric and duodenal ulcers in about 7, and «large» gastrointestinal bleeding in 0.6% of patients. In the presented review, the pathogenesis of these complications, their clinical and endoscopic characteristics, epidemiology and risk factors, including the role of Helicobacter pylori, are considered. Low-dose aspirin and H. pylori have been shown to be independent factors for ulcers and gastrointestinal bleeding. The advantages and disadvantages of the main methods of preventing side effects while taking low doses of aspirin are discussed: the use of proton pump inhibitors, anti-helicobacter therapy, the use of rebamipide. When prescribing aspirin as an antithrombotic agent, one should be aware of the danger of development in patients with risk factors for life-threatening bleeding and the need for their prevention.

Full Text

Основной вклад в смертность населения в настоящее время вносят сердечно-сосудистые катастрофы - инфаркт миокарда, ишемический инсульт и внезапная коронарная смерть. В нашей стране кардиоваскулярные заболевания занимают первое место среди причин смерти: за период 2011-2014 гг. они обусловили 54,9% от всех летальных исходов [14]. В большинстве случаев кардио- и цереброваскулярные осложнения развиваются вследствие сосудистого тромбоза на фоне атеросклероза. Поэтому для профилактики сосудистых катастроф активно применяются разные антитромботические средства [1]. Из них самым популярным является аспирин в низких дозах (менее 500 мг/сут). Его преимущество состоит в том, что при минимальной стоимости препарата длительный прием низких доз аспирина (НДА) позволяет снизить риск сердечно-сосудистых катастроф примерно на 25%. НДА используются очень широко: по данным американских ученых, в 2011-2012 гг. почти каждый третий житель США старше 40 лет принимал это средство [11]. К сожалению, прием НДА связан с серьезными нежелательными реакциями, прежде всего кровотечениями из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), что стало большой медицинской проблемой [1, 26]. НДА - необратимый ингибитор фермента циклооксигеназы-1, связанной с синтезом тромбоксана А2, мощного стимулятора агрегации тромбоцитов. Подавление его синтеза приводит к уменьшению тромбообразования. С другой стороны, циклооксигеназа-1 участвует в синтезе простагландинов в слизистой оболочке ЖКТ, которые улучшают ее кровоснабжение, стимулируют восстановление и пролиферацию эпителиоцитов. Это определяет способность слизистой оболочки противостоять соляной кислоте в желудке и двенадцатиперстной кишке, бактериям и их токсинам - в тонкой и толстой кишке. Блокада циклооксигеназы-1 под влиянием НДА подавляет образование цитопротективных простагландинов и делает возможным повреждение слизистой оболочки [1, 8, 26]. Кроме того, снижение свертываемости крови при приеме НДА повышает риск кровотечения из очагов повреждения, вызванных такими факторами, как инфекция Helicobacter pylori, грубая и острая пища, алкоголь, курение, трофические изменения слизистой оболочки на фоне заболеваний сердечно-сосудистой системы, прием лекарств (нестероидных противовоспалительных препаратов - НПВП, солей кальция, антибиотиков, препаратов для лечения остеопороза и др.) [1, 26]. Роль H. pylori в развитии ЖКТ-осложнений, связанных с приемом НДА, доказана многими исследованиями [17]. В работах Chan F. и соавт. [5, 7] показана эффективность эрадикации этой инфекции для профилактики рецидивов ЖКТ-кровотечений. Однако серьезные ЖКТ-осложнения при использовании НДА могут развиваться и у больных, не инфицированных H. pylori. Имеется зависимость между дозой аспирина и частотой ЖКТ-кровотечений, что было продемонстрировано в исследовании Weil J. и соавт. [29]. Ученые провели анализ 1121 случая ЖКТ-кровотечений, 144 из которых были связаны с приемом НДА, и определили относительный риск (ОР) этого осложнения для разных доз препарата. Зависимость была линейной: доза 75 мг ассоциировалась c ОР на уровне 2,3, 150 мг - 3,2, а 300 мг - 3,9 условных единицы. Вопреки распространенному мнению, ЖКТ-осложнения при использовании НДА возникают по причине системного, а не контактного действия этого лекарства. Sorensen H. и соавт. [25] сделали вывод, что частота осложнений не различается в случае назначения обычных таблеток аспирина и т. н. «защищенных» кишечно-растворимых форм препарата. Регулярный прием НДА приводит к появлению различной патологии ЖКТ. Hsu P. и Tsai T. в своем обзоре [12] показали, что на фоне НДА диспепсия возникает у 30, эрозии желудка более чем у 50, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки - примерно у 7, а «большие» ЖКТ-кровотечения - у 0,6% больных. Эти данные подтверждает шестимесячное рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) OBERON [22], в котором изучалась эффективность ингибитора протонной помпы (ИПП) эзомепразола для профилактики ЖКТ-осложнений при приеме НДА (более 325 мг) у 2426 больных. У больных, не получавших препарата, язвы развились в 7,14% случаев, ЖКТ-кровотечение - у 0,7% пациентов. Использование НДА приводит к повреждению всех отделов ЖКТ - от пищевода до толстой кишки (см. таблицу). Нередко развивается эрозивный эзофагит, который может быть источником кровотечения. Taha A. и соавт. [27], проведя анализ причин ЖКТ-кровотечения у 674 больных, установили, что прием НДА удваивает риск развития данного осложнения, связанного с эрозивным эзофагитом. Типичная эндоскопическая картина желудка при приеме НДА характеризуется множественными эрозиями и геморрагиями, а также неглубокими «острыми» язвами, которые преимущественно локализуются в антральном отделе желудка. Следует отметить, что появление этой патологии у большинства больных протекает совершенно бессимптомно и она обнаруживается только при проведении эндоскопического исследования. Нередко первыми симптомами поражения ЖКТ становятся признаки кровотечения (мелена, стул черного цвета) или развитие железодефицитной анемии [1, 12, 26]. Еще одним серьезным осложнением НДА является поражение тонкой кишки. Могут возникать геморрагии, эрозии и даже язвы, которые становятся источником скрытой кровопотери, что приводит к развитию хронической железодефицитной анемии и гипоальбуминемии. В ряде случаев развиваются специфичные тонкие циркулярные стриктуры («мембраны»), которые могут стать причиной кишечной непроходимости. Диагностировать патологию тонкой кишки трудно, основным методом здесь является видеокапсульная эндоскопия. При ее проведении у пациентов, принимавших НДА и имевших признаки скрытого ЖКТ-кровотечения, геморрагии и эрозии тонкой кишки были выявлены в 80% случаев [12, 20]. НДА могут вызывать патологию толстой кишки, в частности обострения дивертикулита и хроническое воспаление с развитием эрозий и язв [1, 12, 26]. С приемом НДА ассоциируется развитие такого заболевания, как микроскопический колит, который проявляется хронической водянистой диареей [10]. Риск развития ЖКТ-кровотечений у лиц, регулярно использующих НДА, определялся во многих популяционных исследованиях. Derry S. и Loke Y. [9] провели мета-анализ 24 РКИ (n=66 000), где сравнивалась частота ЖКТ-кровотечений у больных, принимавших и не принимавших НДА. Согласно полученным данным, частота ЖКТ-кровотечений при приеме НДА была в 1,5 раза выше, чем у не получающих этот препарат и другие НПВП. Berger J. и соавт. [4] оценили результаты 6 исследований (n=95 456), в которых изучалось влияние НДА на развитие инфаркта миокарда. Согласно полученным данным, ОР ЖКТ-кровотечения составил 1,6 для женщин и 1,72 для мужчин. Важно отметить, что риск ЖКТ-кровотечений при использовании других антитромботических средств не ниже, чем при приеме НДА. Это показывает работа Lanas A. и соавт. [16], которые сравнили риски приема этих лекарств у 2777 больных, перенесших ЖКТ-кровотечение, и 5532 лиц, сравнимых по полу, возрасту, госпитализации, но без данной патологии. Было показано, что ОР ЖКТ-кровотечения при использовании НДА, клопидогрела и тиклопидина, а также антикоагулянтов фактически не различался и составил 2,7, 2,8 и 2,8 условных единиц соответственно. Близкие данные представили Hsiao F. и соавт. [13], которые провели анализ частоты ЖКТ-осложнений у 14 627 больных, получавших НДА или клопидогрел. Частота ЖКТ-кровотечений у получавших НДА и клопидогрел без гастропротективной терапии оказалась одинаковой: 0,125 и 0,128 на 100 пациентов/лет. Интересно, что прием ИПП достоверно снижал частоту осложнений, связанных с НДА, - 0,103 пациента/лет (ОР=0,76), но не связанных с клопидогрелом - 0,152 (ОР=1,08). Имеются факторы, наличие которых повышает риск ЖКТ-осложнений при использовании НДА. Sibilia J. и соавт. [23] провели мета-анализ 24 РКИ, 8 когортных исследований и исследований «случай-контроль», где оценивались нежелательные реакции при использовании НДА. Ученые выделили такие дополнительные факторы риска, как пожилой возраст, язвенный анамнез, тяжесть патологии сердечно-сосудистой системы, сопутствующий прием антикоагулянтов, глюкокортикоидов и НПВП. Факт повышения риска осложнений в случае комбинации НДА с другими антитромботическими средствами, а также НПВП подтвержден, например, Andreotti F. и соавт. [3], которые провели анализ 4 публикаций по этому вопросу (n=25 307). Они нашли увеличение риска ЖКТ-кровотечений при использовании комбинированной терапии в 2-3 раза в сравнении с приемом только НДА. Сочетание НДА и НПВП в реальной клинической практике - нередкое явление, потому что очень много пациентов с болезнями сердечно-сосудистой системы имеют болезни суставов и позвоночника и нуждаются в приеме анальгетиков. Использование НДА повышает риск развития НПВП-гастропатии в 2,5-4 раза [1, 12, 26]. Это подтверждает шестимесячное исследование Silverstein F. et al. [24], в котором сравнивались (n=8000) результаты приема двух неселективных НПВП (н-НПВП) - диклофенака (150 мг/сут) и ибупрофена (2400 мг/сут). Среди получавших эти препараты в сочетании с НДА частота серьезных ЖКТ-осложнений составила 2,01 и 2,1% (р=0,92), среди не получавших НДА - 0,44 и 1,27% (р<0,05). Комбинация НДА и селективных НПВП менее опасна, чем их сочетание с н-НПВП. Rahme E. и соавт. [21] на обширном материале показали, что риск ЖКТ-кровотечения при использовании целекоксиба с НДА был почти на 40% меньше в сравнении с сочетанием н-НПВП и НДА. Замена НДА на антитромботическое средство с другим механизмом действия (например, клопидогрел) не снижает риска ЖКТ-осложнений. Это демонстрирует работа Chan F. и соавт. [6]: 320 больных, имевших в анамнезе ЖКТ-кровотечение, в течение года принимали НДА и ИПП или клопидогрел (75 мг/сут) и плацебо. За 12 мес кровотечение рецидивировало только у одного больного в группе НДА и ИПП и у 16 больных (8,6%), получавших клопидогрел (р<0,001). В настоящее время ИПП занимают основное место среди лекарств, используемых для профилактики осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ на фоне приема НДА. Их эффективность доказана в ходе серии РКИ и опытом реальной клинической практики. В упомянутом выше РКИ OBERON [22] 2426 больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы в течение 6 мес получали НДА в сочетании с эзомепразолом или плацебо. Согласно полученным данным, частота поражения ЖКТ была достоверно меньше у пациентов, получавших гастропротектор ИПП существенно превосходят по своей эффективности Н2-блокаторы, такие как фамотидин. В качестве доказательства этого факта можно привести данные двух РКИ, выполненных Ng F. и соавт. [18, 19]. В первой работе 160 больных с эрозиями и язвами, возникшими на фоне приема НДА, после успешной противоязвенной терапии в течение 12 мес продолжали прием НДА, для профилактики принимая пантопразол (20 мг/сут) или фамотидин (40 мг/сут). За этот период рецидив патологии ЖКТ не был отмечен ни у одного больного в группе принимавших пантопразол. Среди получавших фамотидин у 12,3% пациентов возникли язвы и эрозии, а у 7,7% - ЖКТ-кровотечение. Участниками второго РКИ стали 311 пациентов с ишемической болезнью сердца, получавших комбинацию НДА и клопидогрела. В период развития острого коронарного синдрома больным также назначался курс эноксипарина или тромболизис. С целью предупреждения ЖКТ-осложнений на время проведения антитромботической терапии больным назначался фамотидин (40 мг/сут) или эзомепразол (20 мг/сут). В группе получавших фамотидин ЖКТ-кровотечение развилось у 9 пациентов (6,1%), а в группе принимавших эзомепразол - лишь у одного (0,6%), p<0,001. В отношении эффективности антихеликобактерной терапии для предупреждения ЖКТ-осложнений, связанных с приемом НДА, имеются неоднозначные данные. С одной стороны, есть результаты РКИ, подтверждающие профилактический эффект эрадикации H. pylori. Chan F. и соавт. [5] провели исследование, в которое были включены 250 больных с осложненными язвами и инфицированных H. pylori. После заживления язв (для этого использовались ИПП) больным назначали прием НДА. Половине из них проводилась эрадикация H. pylori, другой половине был назначен омепразол (20 мг/сут). Через 6 мес число рецидивов кровотечений в этих группах практически не различалось: 1 и 2% соответственно. Однако работа Lai K. и соавт. [15] показала иной результат. В исследование были также включены больные с осложненными язвами и инфицированные H. pylori (n=123). После заживления язв и эрадикации пациенты получали лансопразол (30 мг/сут) или плацебо в течение 12 мес. Частота рецидивов на фоне лансопразола была намного ниже, чем у получавших плацебо: 2 и 15% соответственно (р=0,008). Таким образом, при отсутствии профилактики эрадикация H. pylori может не предотвращать рецидивы ЖКТ-осложнений при продолжении приема НДА. С другой стороны, не вызывает сомнений возможность развития ЖКТ-осложнений при использовании НДА у больных, изначально не инфицированных H. pylori. Это показывает, например, приведенное выше исследование OBERON [22]. Хотя в данное РКИ включали только негативных в отношении H. pylori больных, тем не менее в дальнейшем среди его участников оказалось более 400 больных, инфицированных этим микроорганизмом. Значения частоты развития язв среди позитивных и негативных в отношении H. pylori больных в группе плацебо оказались близкими: 5,8 и 6,8% соответственно. Проблемы, связанные с оценкой значения эрадикации H. pylori для профилактики осложнений, связанных с НДА, подчеркивает последнее Маастрихтское соглашение V [17]. По мнению экспертов, НДА и H. pylori являются независимым факторами язвы и ЖКТ-кровотечения. Хотя эрадикация H. pylori способна уменьшить риск осложнений, ее недостаточно для предотвращения рецидивов при продолжении приема НДА, поэтому больным с высоким риском показан профилактический прием ИПП. Следует учитывать, что применение ИПП и эрадикация H. pylori могут снижать риск повреждения лишь верхних отделов ЖКТ, но не патологии тонкой и толстой кишки. Альтернативным средством профилактики ЖКТ-осложнений, связанных с НДА, может стать ребамипид, который активно входит в медицинскую практику [2, 28]. Он усиливает синтез эндогенных простагландинов, повышает репаративный потенциал слизистой оболочки и обладает собственным противовоспалительным действием. В настоящее время проведено несколько РКИ, подтверждающих эффективность рабамипида для лечения и профилактики вызванного НДА поражения тонкой кишки. Таким образом, при назначении НДА следует помнить об опасности развития угрожающих жизни кровотечений и необходимости их профилактики у пациентов при наличии факторов риска. Все больные, получающие НДА, должны проходить плановое эндоскопическое исследование не реже одного раза в 6-12 мес для выявления бессимптомных эрозий и язв. Следует мониторировать уровень гемоглобина для своевременного выявления ЖКТ-кровотечения небольшой интенсивности, в т. ч. связанного с повреждением слизистой оболочки тонкой кишки. Пациентам с факторами риска (пожилой возраст, наличие язвенного анамнеза, сопутствующий прием НПВП), а также при проведении комбинированной антитромботической терапии показано назначение медикаментозной профилактики. С этой целью могут использоваться ИПП и ребамипид.
×

References

  1. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л. Профилактика сосудистых тромбозов и риск развития желудочно-кишечных осложнений // Тер. архив. - 2007. - Т. 79, № 5. - С. 84-89.
  2. Мороз Е.В., Каратеев А.Е. Ребамипид: эффективная медикаментозная профилактика НПВП-энтеропатии возможна // Совр. ревматология. - 2016 - Т.10, № 4. - С. 97-105.
  3. Andreotti F., Testa L., Biondi-Zoccai G., Crea F. Aspirin plus warfarin compared to aspirin alone after acute coronary syndromes: an updated and comprehensive meta-analysis of 25 307 patients // Press Med. - 2003. - N 32. - P. 9-16.
  4. Berger J., Roncaglioni M., Avanzini F. et al. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events in women and men: a sex-specific meta-analysis of randomized controlled trials // JAMA. - 2006. - N 295. - P. 306-313.
  5. Chan F., Ching J., Suen B. et al. Effects of Helicobacter pylori infection on long-term risk of peptic ulcer bleeding in low-dose aspirin users // Gastroenterology. - 2013. - Vol. 144, N 3. - P. 528-35.
  6. Chan F., Ching J., Hung L. et al. Clopidogrel versus aspirin and esomeprazole to prevent recurrent ulcer bleeding // N. Engl. J. Med. - 2005. - N 352. - P. 238-244.
  7. Chan F., Sung J., Suen B. et al. Prospective randomized trial of H. pylori eradication versus maintenance omeprazole to prevent recurrent upper gastrointestinal hemorrhage in high-risk aspirin and nonaspirin NSAID users // Gastroenterology. - 2000. - N 118. - P. 194.
  8. Cryer B., Feldman M. Effect of very low dose daily long-term therapy on gastric, duodenal, and rectal prostaglandin levels and mucosal injury in healthy human // Gastroenterology. - 1999. - N 117. - P. 17-25.
  9. Derry S., Loke Y. Risk of gastrointestinal haemorrhage with long term use of aspirin: meta-analysis // BMJ. - 2002. - N 521. - P. 1183-1187.
  10. Fernаndez-Banares F., de Sousa M.R., Salas A. et al. Epidemiological risk factors in microscopic colitis: a prospective case-control study // Inflamm Bowel Dis. - 2013. - Vol. 19, N 2. - P. 411-7.
  11. Gu Q., Dillon C.F., Eberhardt M.S. et al. Preventive Aspirin and Other Antiplatelet Medication Use Among U.S. Adults Aged ? 40 Years: Data from the National Health and Nutrition Examination Survey, 2011-2012 // Public Health Rep. - 2015. - Vol. 130, N 6. - P. 643-54.
  12. Hsu P.I., Tsai T.J. Epidemiology of Upper Gastrointestinal Damage Associated with Low-Dose Aspirin // Cur. Pharm. Des. - 2015. - Vol. 21, N 35. - P. 5049-55.
  13. Hsiao F.Y., Tsai Y.W., Huang W.F. et al. A comparison of aspirin and clopidogrel with or without proton pump inhibitors for the secondary prevention of cardiovascular events in patients at high risk for gastrointestinal bleeding // Clin. Ther. - 2009. - Vol. 31, N 9. - P. 2038-47.
  14. Kharlamov A.N. Cardiovascular burden and percutaneous interventions in Russian Federation: systematic epidemiological update // Cardiovasc. Diagn. Ther. - 2017. - Vol. 7, N 1. - P. 60-84.
  15. Lai K., Lam S., Chu K. et al. Lansoprazole for the prevention of recurrences of ulcer complication from long-term low-dose aspirin use // N. Engl. J. Med. - 2002. - N 346. - 2033-2038.
  16. Lanas A., Garsia-Rodriguez L., Arroyo M. et al. Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective COX-2 inhibitors, traditional non-steroidal non-aspirin NSAID, aspirin, and combinations // Gut. - 2006. - Vol. 55, N 12. - P. 1731-8.
  17. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain C.A. et al. Management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht V / Florence Consensus Report // Gut. - 2017. - Vol. 66, N 1. - P. 6-30.
  18. Ng F., Wong S., Lam K. et al. Famotidine is inferior to pantoprazole in preventing recurrence of aspirin-related peptic ulcers or erosions // Gastroenterology. - 2010. - Vol. 138, N 1. - P. 82-88.
  19. Ng F., Tunggal P., Chu W. et al. Esomeprazole compared with famotidine in the prevention of upper gastrointestinal bleeding in patients with acute coronary syndrome or myocardial infarction // Am. J. Gastroenterol. - 2012. - Vol.107, N 3. - P. 389-396.
  20. Pavlidis P., Bjarnason I. Aspirin Induced Adverse Effects on the Small and Large Intestine // Curr. Pharm. Des. - 2015. - Vol. 21, N 35. - P. 5089-93.
  21. Rachme E., Bardon M., Dasgupta K. et al. Hospitalisation for gastrointestinal bleeding associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs among elderly patients using low-dose aspirin: a retrospective cohort study // Rheumatology. - 2006. - Vol. 46, N 2. - P. 265-72.
  22. Scheiman J.M., Devereaux P.J., Herlitz J. et al. Prevention of peptic ulcers with esomeprazole in patients at risk of ulcer development treated with low-dose acetylsalicylic acid: a randomised, controlled trial (OBERON) // Heart. - 2011. - Vol. 97, N 10. - P. 797-802.
  23. Sibilia J., Pavaud P., Marck G. Risk factors for gastrointestinal bleeding associated with low-dose aspirin // Eur. Heart J. - 2006. - N 27. - P. 519-526.
  24. Silverstein F., Faich G., Goldstein J. et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. The CLASS study: a randomized controlled trial // JAMA. - 2000. - N 284. - P. 1247-1255.
  25. Sorensen H., Mellemkjaer L., Blot W. Risk of upper gastrointestinal bleeding with use low-dose aspirin // Am. J. Gastroenterol. - 2000. - N 95. - P. 2218-2224.
  26. Sostres C, Lanas A. Epidemiology of Low Dose Aspirin Damage in the Lower Gastrointestinal Tract // Curr. Pharm. Des. - 2015. - Vol. 21, N 35. - P. 5094-100.
  27. Taha A., Angerson W., Knill-Jones R., Blatchford O. Upper gastrointestinal mucosal abnormalities and blood loss complication low-dose aspirin and antithrombotic therapy // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2006. - N 23. - P. 489-495.
  28. Watanabe T., Takeuchi T., Handa O. et al. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of high-dose rebamipide treatment for low-dose aspirin-induced moderate-to-severe small intestinal damage // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, N 4. - e0122330.
  29. Weil J., Colin-Jones D., Langman M. et al. Prophylactic aspirin and risk of peptic ulcer bleeding // BMJ. - 1995. - N 310. - P. 827-830.

Statistics

Views

Abstract: 42

PDF (Russian): 7

Dimensions

Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2019 Eco-Vector

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies