New morphological and functional elements of pathogenesis of calcifying aortic stenosis

Full Text

Интерес к кальцинирующему поражению аортальных полулуний связан, во-первых, с ростом патологии аортального клапана среди пациентов старших возрастных групп; во-вторых, процессы формирования депозитов солей кальция в структурах аортального клапана в полной мере до настоящего времени не изучены. Как следствие, отсутствует понимание возможностей терапевтической коррекции молекулярно-клеточных нарушений. В настоящее время выдвигаются множество теорий развития отложения депозитов солей кальция, среди которых наибольшее признание получили атеросклеротическая, активной кальцификации, поствоспалительная и склеродегенеративная. В итоге, согласно современным представлениям, в регуляции отложения фосфатов кальция в межуточную ткань аортального полулуния участвуют около 30 различных промоторов и ингибиторов белковой или неорганической природы, ряд фенотипически измененных клеток, а также мембранно-везикулярные структуры (Агеев Ф.Т. и соавт., 2012; Efstratiadis G. et al., 2007, Prieto R.M., 2011). Однако попытки воздействия на эти регуляторные звенья не привели к торможению процессов отложения депозитов кальция в клапанах. Следовательно, существуют дополнительные механизмы отложения солей кальция в межуточной ткани аортальных полулуний. Доказано, что патогенез кальцинированного аортального стеноза (КАС) имеет ряд общих с атеросклерозом механизмов развития заболевания. Так, активация перекисного окисления липидов способствует как прямому повреждению эндотелия, так и опосредованно через накопление в плазме крови модифицированных липопротеидов низкой плотности (мЛПНП). Повреждение эндотелия способствует развитию в этой области очагов эндотелиальной дисфункции, которая проявляется через снижение активности универсального фактора транскрипции NF-kB и увеличение выработки факторов адгезии VCAM-1, ICAM-1, MCP-1. Это приводит к адгезии на эндотелии и миграции в клапан активированных моноцитов, которые запускают перекисное окисление в окружающей их зоне и повреждение эндотелия, формируя порочный круг, а также накоплению в цитоплазме мЛПНП вследствие их активного фагоцитоза и превращению в пенистые клетки. Помимо этого, в патогенезе КАС имеются и ряд индивидуальных особенностей. В первую очередь, это касается того, что накопление в матриксе аортальных полулуний мЛПНП запускает активный процесс отложения в полулуниях кальция через механизмы Cbfa/Rux2 и Msx2/Wnt путей. Кроме того, нами было показано, что у больных КАС достоверно снижается содержание в крови таких биоэлементов, как цинк и ванадий (Гуляев Н.И. и соавт., 2016). Известно, что ванадий активизирует эндотелиальную NO-синтазу (Heiss C. et al., 2014). Следовательно, снижение уровня ванадия будет способствовать снижению выработки оксида азота, снижая вазодилатационный потенциал эндотелия (повышение уровня АД) и приводя к дополнительному уменьшению активности фактора NF-kB и усилению выработки эндотелиальных факторов адгезии. В свою очередь снижение концентрации цинка способствует уменьшению активности карбоангидразы, что приводит к некоторому повышению уровня рН артериальной крови и, как следствие, усилению образования ионных ассоциатов и усилению кристаллообразования: отрицательный заряд поверхности кристаллов гидроксилапатита кальция в щелочной среде способствует «захвату» ионов Са2+, СаОН+, что и обеспечивает рост кристаллов (Казанова Т., 1998). Кроме того, низкий уровень цинка способствует снижению активности супероксиддисмутазы, усиливая выраженность оксидативного стресса, замыкая очередной порочный круг. Таким образом, недостаток ванадия в совокупности со снижением уровня цинка и накоплением мЛПНП способствует существенному ослаблению системы антиоксидантной защиты и усилению проявлений дисфункции эндотелия, наблюдаемых у больных КАС. При исследовании силы адгезии аортальных полулуний в отношении фосфата кальция методом атомно-силовой микроскопии было установлено, что ее значение минимально у неизмененного эндотелия - медиана силы составила 57 нН. При этом данные показатели не отличались от таковых в области эндотелия стенки аорты синусов Вальсальвы. При формировании атеросклеротической бляшки на стадии атероматоза развивается дисфункция эндотелия покрышки, что проявляется в виде увеличения силы адгезии почти в 4 раза, достигая 191 нН. При повреждении покрышки степень адгезии структур ядра бляшки в отношении фосфата кальция возрастает более чем в 23 раза, до 1322 нН. Следует отметить, что при повреждении неизмененного эндотелия аортальных полулуний сила адгезии увеличивается в 14 раз (850 нН). Следовательно, субэндотелиальные структуры обладают крайне высоким сродством по отношению к ионам кальция и остатку фосфорной кислоты, что предопределяет высокий потенциал развития кальциноза при микроповреждении и дисфункции эндотелия. Повреждение эндотелия способствует активизации двух независимых механизмов формирования первичных ядер кристаллизации и последующему росту кристаллов в матриксе аортального клапана. Если в первом случае в участках денудации субэндотелиального слоя происходит адгезия из плазмы ионных ассоциатов Ca9(PO4)6 (Omuna K., Ito A., 1998), формирующих первичное ядро кристаллизации, то во втором происходит осаждение ионов кальция на гидроксильных группах поврежденных коллагеновых волокон с их последующим диффузным «пропитыванием» депозитами фосфата кальция. Эти механизмы, наряду с активизацией отложения кальция в строме клапана через Cbfa/Rux2 и Msx2/Wnt пути, приводят к формированию аортального стеноза, нарушению ламинарности потока крови в данном участке. Формирующийся турбулентный поток крови ускоряет процесс кальциноза, замыкая сразу три порочных круга: усиливается выпадение [Ca(OH)]3PO4 и [Ca(OH)]2CO3, снижается активность NO-синтазы и супероксиддисмутазы. Следовательно, дисбаланс и взаимопотенцирование эффектов, связанных со снижением эссенциальных микроэлементов (цинк, ванадий) способствуют развитию нарушений активности различных ферментных систем. Данные нарушения, наряду с разнообразием патологических процессов, протекающих в субэндотелиальном слое, формируют дисфункцию эндотелия, что подтверждается статистически значимым ростом его адгезивных свойств. Полученные факты в комплексе с «классическими» патогенетическими механизмами, подтверждают возможность формирования первичного ядра нуклеации фосфата кальция в очагах повреждения эндотелия и могут являться индуктором развития кальцификации аортальных полулуний. Кроме того, можно считать, что в минерализации участков, непосредственно контактирующих с кровью, важную роль играют пассивные физико-химические процессы, а нормальное состояние и функционирование эндотелия является важным фактором в предотвращении инициации процесса кристаллообразования во внеклеточном матриксе как аортального клапана, так и стенки аорты.

About the authors

N. I Gulyaev

Email: nig27@mail.ru

V. V Kuznetsov

Email: valervalent@mail.com

M. V Zhukov

Email: cloudjyk@yandex.ru

References

Supplementary files