Clinical and pathogenetic significance of the microvascular component of bone tissue

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Кровообращение и микроциркуляция костной ткани являются важными компонентами поддержания и активации её обменных и регенеративных процессов. Газообмен, транспорт питательных веществ и выведение продуктов метаболизма невозможны без участия костной микроциркуляторно-тканевой системы. Синтез коллагена и экспрессия факторов роста инициируют ферменты гидроксилазу и циклооксигеназу, работу которых обеспечивает непрерывное поступление кислорода из микроциркуляторного русла [1, 2]. Эндотелиальные клетки сосудистой стенки функционально взаимосвязаны с клетками костной ткани: клетки костной ткани секретируют ангиогенные факторы, тогда как эндотелиальные клетки продуцируют ангиокринные факторы, регулирующие метаболические процессы в кости [2]. Костный мозг также обладает развитым микроциркуляторным руслом, обеспечивающим жизнедеятельность стволовых клеток и клеток-предшественников [1, 3].

МЕТОДОЛОГИЯ ПОИСКА ИСТОЧНИКОВ

Авторами был проведён обширный поиск и анализ научных отечественных и зарубежных статей с использованием таких баз данных, как PubMed, Web of Science, Scopus, Google Scholar и eLibrary.Ru. Данный обзор литературы отражает современные подходы в диагностике состояния периферического кровообращения и микроциркуляции костной ткани, а также его клинико-патогенетическое значение в процессах регенерации кости.

ОБСУЖДЕНИЕ

Микроциркуляция костной ткани

Питающие артерии и высоковаскуляризированная надкостница являются основными источниками крово-снабжения кости [5]. При этом система кровообращения распределена в кости неоднородно — в эпифизарной области длинных костей кровоток интенсивнее, чем в диафизарной [6]. Система фолькмановских каналов обеспечивает приток артериальной крови к микрососудистой системе костного мозга, сосуды внутри гаверсовых каналов распределяют потоки для кортикального крово-снабжения кости. Однако незрелая костная ткань у детей имеет неорганизованную систему гаверсовых и фолькмановских каналов, дифференциация которых происходит только после окончательного созревания кости [7].

Сосудистые сети длинных костей имеют два типа капилляров — H и L. В метафизарной области в непосредственной близости к зоне роста содержатся капилляры типа H, в диафизарной области — капилляры типа L. Сосуды типа H играют решающую роль в замещении хрящевого матрикса костной тканью во время развития и регенерации кости [8]. Эмиссарные вены и вены надкостничного сплетения отвечают за венозный отток крови от кости [9].

Кроме того, между надкостницей и костным мозгом существуют дополнительные внутрикостные сосудистые сети, транскортикальные капилляры, обеспечивающие непосредственную связь между микроциркуляторной системой надкостницы и костным мозгом [10]. На экспериментальных моделях было доказано, что 80% артериального кровотока и 59% венозного составляют систему транскортикальных капилляров. У человека наличие такого типа капилляров было выявлено путём магнитно-резонансной томографии в сверхвысоком поле и дополнительного гистологического исследования.

Спаренность кровообращения и остеогенеза в процессе регенерации костной ткани

В процессе остеогенеза существует тесная взаимо-связь динамики кровотока и активности регенерации костной ткани. Без достаточного трофического обеспечения и прежде всего сосудистого компонента трофики, доставки оптимального количества кислорода и питательных веществ невозможно обеспечение адекватной тканевой регенерации. Для адекватного обеспечения потребностей остеогенеза восстановление кровотока в зоне регенерации костной ткани должно по времени предшествовать ей и модулироваться восстановительными процессами [11, 12].

Регенерация костной ткани имеет определённые фазы, в реализации каждой из которых микроциркуляторное русло играет существенную роль. Формирование гематомы и стаз крови между отломками являются компонентами первой фазы регенерации. В области перелома возникает некротический процесс, гипоксия тканей. Гипоксия активирует работу остеокластов и инициирует образование грануляционной ткани. В среднем начиная со второй недели происходит формирование сосудистой сети за счёт активации ангиогенеза и прорастания из сосудов мягких тканей, окружающих кость. В гематоме между отломками содержатся ангиогенные факторы, необходимые для формирования сосудистой сети, обеспечивающей восстановление нормальной циркуляции, и удаления некротизированных очагов [13, 14]. При удалении гематомы из места перелома происходит нарушение восстановления костной ткани, однако её трансплантация активирует регенеративный процесс [15]. Проангиогенные факторы роста, высвобожденные из гематомы, участвуют в транспорте фибробластов, воспалительных клеток, клеток-предшественников остеобластов и стимуляции ангиогенеза из костного мозга, надкостницы и кортикального слоя. Окончательное ремоделирование кости сопровождается полным восстановлением сосудистой сети.

Один из основных медиаторов ангиогенеза — фактор роста эндотелия сосудов — отвечает, кроме прочего, за хемотаксис остеобластов. Ангиопоэтин, тромбин, фактор роста фибробластов вместе с морфогенетическими белками участвуют в процессе дифференцировки и пролиферации остеобластов, в результате чего формируется костная мозоль [16, 17]. Введение фактора роста эндотелия сосудов стимулирует ангиогенез в месте перелома и ускоряет формирование костной мозоли [18]. Индукция синтеза фактора роста эндотелия сосудов осуществляется в условиях острой гипоксии участков повреждённой костной ткани. Остеоциты под влиянием гипоксии синтезируют сигнальную молекулу, гипоксией индуцированный фактор, отвечающую за ангиогенез [19]. Гипоксией индуцированный фактор дополнительно блокирует синтез и пролиферацию остеокластов, исключая угнетение костной массы [20]. При ингибировании фактора роста эндотелия сосудов образование костной ткани и инвазия сосудистой сети снижались; в свою очередь, запуск процесса ангиогенеза и репаративной регенерации кости происходили при контролируемом высвобождении фактора роста эндотелия сосудов [20]. Кроме того, данный фактор действует синергично с костными морфогенетическими белками, что способствует образованию костной ткани [21]. Таким образом, в настоящее время чётко доказано, что неотъемлемым условием регенерации кости является временная и пространственная спаренность процессов ангио- и остеогенеза, а при их разобщении полноценное восстановление костной ткани невозможно [22].

Ввиду вышесказанного в клинике с целью прогнозирования репаративной регенерации кости и выбора оптимальной тактики лечения проводилось одновременное исследование микроциркуляторного русла и регенерации костной ткани. Так, в работах С.П. Миронова с соавт. было показано, что показатели микроциркуляции, измеренные с помощью лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) кожи в проекции ложного сустава, эффективны для дооперационной оценки и прогнозирования течения репаративного остеогенеза. В случаях, когда величины общего показателя микроциркуляции (М) и нутритивного кровотока (М_нутр.) соответствовали контрольным значениям или превышали их, коэффициент вариации показателя микроциркуляции (Kv) не превышал контрольные значения, параметры нелинейной динамики кровотока (фрактальная размерность Хаусдорфа, корреляционная размерность фазового портрета поведения микрокровотока D2) не опускались ниже контрольных величин, что позволяло до операции по показателям микрогемоциркуляции прогнозировать адекватный репаративный остеогенез, не требующий дополнительной биологической стимуляции. В случаях, когда величины М и М_нутр. были снижены, Kv — повышены, а значения D0 и D2 снижены, это позволяло прогнозировать дефицит репаративного остеогенеза. У таких пациентов требуется дополнительная стимуляция костеобразования или применение свободных васкуляризированных аутотрансплантатов [23]. Таким образом, показатели микроциркуляции могут выступать в качестве дополнительных критериев состояния репаративных процессов костной ткани.

Неинвазивные подходы к диагностике состояния кровообращения кости

В клинике наиболее целесообразно применять неинвазивные методы исследования кровообращения и микроциркуляции костной ткани, позволяющие, в отличие от малодоступных радиоизотопных методик, в режиме реального времени оценить параметры кровотока. Ультразвуковые методики дают возможность эффективно исследовать артерии и вены, но в силу физических особенностей ультразвукового сканирования не могут в полной мере оценить функционирование более мелкого микроциркуляторного звена. Для оценки костного кровотока применяется ультразвуковая высокочастотная допплерография с использованием датчиков на 20 и 25 МГц. В нашей стране применяют специальные работающие на этой частоте датчики, разработанные фирмой «Минимакс» (Санкт-Петербург). При помощи ультразвуковой высокочастотной допплерографии измерялась линейная скорость кровотока в костном регенерате при переломах длинных костей в условиях внеочагового остеосинтеза по методу Г.А. Илизарова на разных сроках консолидации. В ходе исследования было выявлено, что скорость кровотока в области перелома избыточно возрастает преимущественно в первые 2 недели после травмы с дальнейшим снижением прироста. Кроме того, скорость кровотока увеличивалась также при наличии и постепенном увеличении осевой нагрузки на конечность, что подтверждает положительное влияние осевой нагрузки на консолидацию костных отломков [24].

В отдельных работах применялась другая разновидность ультразвуковых методик — ультразвуковое дуплексное сканирование в В-режиме для исследования показателей кровотока надкостницы в зоне костного регенерата. Было показано, что через месяц после переломов костей голени в условиях остеосинтеза количество сосудов на единицу площади в области перелома возрастало на 84% по сравнению с результатами измерений на 10-е сутки, через 2 месяца определено значимое увеличение количества сосудов на единицу площади. Диастаз между отломками через 3 месяца после травмы не визуализировался, происходило снижение количества лоцируемых сосудов на фоне повышения их периферического сопротивления. При замедленной консолидации было зарегистрировано более низкое количество сосудов на единицу площади на всех сроках исследования [24]. Если сохранялся низкий прирост васкуляризации на протяжении 2 месяцев при переломах костей голени, то это свидетельствовало о нарушении процессов регенерации костной ткани и формировании ложного сустава [25].

Наиболее подробно исследовать микроциркуляторное русло с широким набором показателей, адаптированных для физиологических и клинических целей, возможно при помощи методов, использующих оптические системы ближнего инфракрасного диапазона [26]. Эти методы имеют разные физические свойства и прикладное применение. Наибольший интерес для травматологии и ортопедии представляют лазерная допплеровская флоуметрия, фотоплетизмография, инфракрасная спектроскопия и др. [20]. Данные методы диагностики основаны на передаче и приёме оптических волн определённой длины (600–1200 нм). Оптические системы ближнего инфракрасного диапазона направлены на определение таких параметров микроциркуляторно-тканевых систем, как скорость потока эритроцитов, уровень оксигенации тканей, объёмные характеристики кровотока. Наиболее широкие возможности предоставляет метод лазерной допплеровской флоуметрии, позволяя провести также расчёт нутритивного и шунтового кровотока, определить количественные параметры регуляции кровотока со стороны эндотелиальных, нейрогенных, миогенных факторов, венулярного звена и перфузионного давления, показатели окислительного метаболизма. Вследствие модульного характера регуляции кровообращения конечности показано, что величины кровотока кожи в проекции перелома или патологического очага кости прямо коррелируют с характеристиками костной гемодинамики. Основными преимуществами оптических систем являются их безопасность и неинвазивность [27].

В травматологии и ортопедии оптические системы ближнего инфракрасного диапазона многократно использовались для оценки динамики консолидации перелома при травме, восстановления микроциркуляции после эндопротезирования, костнопластических операций с применением трансплантата, мониторинга степени активности патологического процесса при остеомиелите, при артрозах и артритах различной этиологии, диспластических заболеваниях скелета, остеопорозе [22, 23, 26–28, 30–35]. Основное прикладное значение данных методов в травматологии и ортопедии состоит в оценке гемодинамических процессов в костной ткани в норме и в патологических условиях.

Лазерная допплеровская флоуметрия является одним из самых широко используемых методов. В основе данного метода лежит зондирование ткани монохроматическим излучением с длинами волн 632, 780, 785 или 830 нм, которое отражается от движущихся эритроцитов. Измеряемый показатель микроциркуляции содержит информацию о концентрации движущихся эритроцитов и скорости их движения в данном объёме зондируемой ткани [18, 34, 35]. Метод ЛДФ успешно применяется для исследования микроциркуляции в условиях переломов, после реконструктивных вмешательств, при патологических образованиях костной ткани [42–44]. В работе С.П. Миронова с соавт. продемонстрирована эффективность оценки микроциркуляции в проекции костного очага с помощью лазерной допплеровской флоуметрии для определения метаболической зрелости гетеротопических оссификатов перед их хирургическим лечением. Для этого использовали значения показателя микроциркуляции М и амплитуды миогенных осцилляций в вейвлет-спектре колебаний кровотока. В случаях, когда величина М не превышает контрольные величины, а в вейвлет-спектре отсутствуют миогенные осцилляции или их амплитуда снижена по сравнению с контрольными величинами, устанавливается факт завершённости процесса образования остеоида и его минерализации, достаточная метаболическая зрелость оссификата и целесообразность хирургического этапа лечения. При высоких величинах М и амплитуд миогенных осцилляций, которые доминируют в вейвлет-спектре, определяются высокая активность регенераторного процесса, незавершённость образования остеоида и его минерализации, а значит, преждевременность хирургического лечения оссификата [36].

В исследовании А.А. Вековцева с соавт. методом ЛДФ оценивался ранний этап ангиогенеза в непосредственной близости к кости у детей после закрытой ручной репозиции на 3-и, 8-е и 16-е сутки [39]. Поздний этап ангиогенеза как фактор успешного течения репаративной регенерации кости у детей при переломах костей голени изучался в работе А.И. Дорохина с соавт. [40]. Активность микрососудистого кровотока методом ЛДФ исследовалась у детей через 4–6 недель после перелома при наличии рентгенографических признаков консолидации, что позволило более точно определить индивидуальные особенности микрогемоциркуляции.

Спектроскопия в ближнем инфракрасном диапазоне основана на пространственно разрешённых или модифицированных алгоритмах закона Beer–Lambert. Применяется не менее 2–3 дискретных длин волн (600–1200 нм) для обнаружения изменений концентрации оксигенированного и дезоксигенированного гемоглобина [39, 40]. Данный метод применялся для исследования оксигенации в пяточной кости, проксимальном и дистальных отделах лучевой кости, большом вертеле бедренной кости и показал свою эффективность. Кроме того, возможности данного подхода связаны с тем, что внедрение широкополосного зондирования позволяет исследовать не только оксигенацию и микроциркуляцию кости, но и особенности биохимического молекулярного состава костной ткани (липидов, коллагена и других компонентов). Это представляет особый интерес, в частности, при остеопорозе [41, 42].

Фотоплетизмография позволяет оценить интегральную макро- и микроциркуляторную активность в коже, мышцах и костной ткани, но её недостатком является ограниченный набор количественных параметров [42–45]. Так, для исследования гемодинамики в костной ткани надколенника был разработан накожный фотоплетизмографический датчик, располагающийся на коже надколенника. С его помощью оценивались особенности перфузии кости при пателлофеморальном болевом синдроме, было выявлено значительное уменьшение кровотока в костной ткани [46]. J.H. Siamwala с соавт. применяли фотоплетизмографию для оценки перфузионной способности костей голени в условиях микрогравитации [47]. В некоторых испытаниях использовали оборудование для раздельного фотоплетизмографического исследования кровотока кожи и кости [48].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Микроциркуляторное русло, обеспечивающее кровоснабжение и метаболизм костной ткани, играет важную роль в жизнедеятельности и репаративной регенерации кости. Для регенерации костной ткани характерна тесная временная и пространственная спаренность ангиогенеза и остеогенеза, что позволяет применять показатели микроциркуляции в качестве дополнительных критериев состояния репаративных процессов. В клинике наиболее целесообразно использование неинвазивных методов диагностики состояния периферического кровообращения, которые позволяют оценить динамику сосудистого фактора при патологии кости, в том числе после переломов. Безопасность и неинвазивность этих методов являются их основными преимуществами. Наибольший интерес представляют методики, в основе которых лежат оптические системы ближнего инфракрасного диапазона и ультразвуковые подходы. Необходимы дальнейшее совершенствование и разработка неинвазивных методов, высокоселективных для регистрации костного кровообращения.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Источник финансирования. Не указан.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

ADDITIONAL INFO

Author’s contribution. Thereby, all authors made a substantial contribution to the conception of the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Funding source. Not specified.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

About the authors

Anastasia A. Agafonova

Priorov National Medical Research Center for Traumatology and Orthopedics

Author for correspondence.
Email: nastyaloseva@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4675-4313
SPIN-code: 8341-0713

Post-Graduate Student, Traumatologist-Orthopedist, Ultrasound Diagnostic

Russian Federation, Moscow

Alexander I. Krupatkin

Priorov National Medical Research Center for Traumatology and Orthopedics

Email: ale.ale02@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5582-5200
SPIN-code: 3671-5540

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Neurologist

Russian Federation, Moscow

Alexander I. Dorokhin

Priorov National Medical Research Center for Traumatology and Orthopedics

Email: a.i.dorokhin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3263-0755
SPIN-code: 1306-1729

MD, Dr. Sci. (Med.), Traumatologist-Orthopedist

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files