Risk factors of bone mineral density deficit and low-energy fractures in primary osteoporosis in men

Full Text

Введение. На протяжении многих лет остеопороз считался сугубо женской болезнью. Осознание существования проблемы остеопороза у мужчин продолжалось почти 20 последних лет. В Европе 6% мужчин в возрасте от 50 до 84 лет имеют клинически установленный диагноз остеопороза, что составляет более 3 млн человек [1]. Увеличивается и число переломов на фоне остеопороза: так, у лиц старше 50 лет переломы, связанные с остеопорозом, встречаются у 1 из 5 мужчин [2]. Однако как в отечественной [3, 4], так и в зарубежной литературе [5], посвященной остеопорозу у мужчин, как правило, обсуждается вторичный остеопороз: это и факторы риска, и частота переломов типичных для остеопороза локализаций. Что касается первичного остеопороза, который является самостоятельным заболеванием [6], то факторы риска обозначаются не очень четко и нет данных об их влиянии на величину минеральной плотности кости (МПК) и тем более на риск переломов. В то же время в некоторых работах [7] подчеркивается, что 80% случаев остеопороза у мужчин старше 50 лет относится именно к первичному остеопорозу. Частота первичного остеопороза у мужчин до 50 лет (идиопатическая форма) и ювенильного остеопороза (до возраста 20 лет) вообще не обсуждается. Более того, даже в работах, посвященных изучению особенностей потери кортикальной и губчатой кости, вклад которых в риск перелома различается [8], в исследование включались как здоровые люди, так и лица, имевшие факторы риска развития вторичного остеопороза, и не выделялись пациенты с возможным первичным остеопорозом. В связи с изложенным представляется важной оценка влияния некоторых факторов (рассматриваются как возможные факторы развития первичных форм остеопороза у женщин) на формирование дефицита МПК у мужчин с первичным остеопорозом и риск переломов. Целью исследования стала оценка роли известных (прежде всего у женщин с первичным остеопорозом) факторов в формировании дефицита МПК и риска переломов при первичном остеопорозе у мужчин. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ Работа выполнена в соответствии с этическими принципами и правилами качественной клинической практики Хельсинкской Декларации. У всех пациентов получено информированное согласие на обследование и обработку данных. В исследование включен 231 пациент с первичным остеопорозом в возрасте от 17 до 92 лет. Так как исследование касалось только первичных форм остеопороза, то пациенты с патологией, которая могла бы повлиять на костную ткань, исключались (проводился сбор анамнеза на предмет выявления заболеваний или указаний на прием препаратов, которые могли бы оказать влияние на костную ткань); также в исследование не были включены мужчины с гипогонадизмом (у всех пациентов оценивали уровень половых гормонов, уточняли семейный анамнез, проводили клинический осмотр, консультацию эндокринолога). Остеомаляция исключалась на основании особенностей клинико-рентгенологической картины и оценки показателей гомеостаза кальция, фосфора и кальцийрегулирующих гормонов, гипофосфатазия - по уровню щелочной фосфатазы и результатам генетического обследования. Основанием для диагноза первичного остеопороза являлось наличие низкоэнергетических переломов тел позвонков или периферических костей скелета, включая переломы проксимального отдела бедренной кости, или потеря МПК, соответствующая <-2,5 SD по Т-критерию для лиц старше 50 лет или <-2,0 SD по Z-критерию для лиц моложе 50 лет [9]. У лиц, включенных в исследование только на основании соответствующего снижения МПК, имелись указания на низкоэнергетические переломы у родственников первой линии. Что касается пациентов возрастной группы 17-20 лет, то из 26 человек у 7 переломов не было, тем не менее, учитывая выраженность снижения МПК (превышающего -2 SD по Z-критерию) и наличие остеопороза с низкоэнергетическими переломами у родственников первой линии (отец или мать), они были включены в исследование. Кроме того, включение в анализ пациентов в возрасте 17-19 лет основывалось на том факте, что в популяции здоровых мужчин формирование пиковой массы костной ткани в поясничном отделе позвоночника и шейках бедра завершается к 15 годам: МПК 16-19-летних юношей достоверно не отличается, в то время как были выявлены достоверные отличия от МПК 15-летних юношей [10]. Таким образом, в возрастной группе 17-20 лет исключалась возможность дальнейшего изменения МПК за счет роста скелета, а выявленное снижение МПК относительно возрастной нормы расценивалось как проявление остеопороза из-за нарушенного формирования пиковой массы кости. При рентгеновской денситометрии («LUNAR Prodigy») оценивали МПК в L1-L4 и шейке бедренной кости (МПК Neck; использовали базу данных прибора, полученную в исследовании NHANES). Для выявления бессимптомных переломов тел позвонков всем обследованным выполняли рентгенографию грудного и поясничного отделов позвоночника. Оценивали такие факторы риска низких значений МПК, как возраст, употребление алкоголя, курение, генетические отклонения, ожирение, наличие низкоэнергетических переломов у родственников первой линии. Возраст старше 50 лет (немодифицируемый фактор риска остеопороза) у мужчин, как и у женщин, считают существенным фактором риска развития остеопороза и переломов на его фоне [11]. Однако существование у мужчин ювенильной, идиопатической и сенильной форм первичного остеопороза требует уточнения вклада возраста в формирование дефицита МПК, поэтому для анализа пациенты были разделены на три возрастные группы, которые соответствовали следующим формам первичного остеопороза: группа 17-20 лет - ювенильная форма, группа 21-50 лет - идиопатическая форма, группа пациентов старше 51 года (табл. 1). Злоупотреблением алкоголем считали прием 60 мг спирта в день в течение 2 недель или 400 мг в неделю [12, 13]. Указание на курение учитывалось, если эта вредная привычка была у пациента 3 и более месяцев (3 мес было минимальным сроком существования вредной привычки у наблюдаемых пациентов). Учитывая роль генетической детерминанты в формировании пиковой массы кости, исследовались (лаборатория ГЕМОТЕСТ) мутации в генах, кодирующих продукцию коллагена COL1A1, COL1A2 и VDR-рецепторов. Именно эти гены чаще всего рассматриваются как гены-кандидаты остеопороза [14]. Для оценки влияния ожирения оценивали индекс массы тела (ИМТ). В соответствии с рекомендациями ВОЗ использовали следующую интерпретацию показателей ИМТ: 16 кг/м2 и менее - выраженный дефицит массы; 16-18 кг/м2 - недостаточная (дефицит) масса тела; 18-25 кг/м2 - норма; 25-30 кг/м2 - избыточная масса тела, 30-35 кг/м2 - ожирение I степени, 35-40 кг/м2 - ожирение II степени, 40 кг/м2 и более - ожирение III степени. С целью изучения влияния исследуемых факторов на риск развития переломов включенные в исследование пациенты были разделены на 5 групп: 4 группы по локализации переломов и группу без переломов, которая была обозначена как группа «0». В группу I вошли пациенты с низкоэнергетическими переломами костей стопы и кисти; группу II - с переломами проксимального отдела плечевой кости, костей голени, костей предплечья, ребер; группу III - с переломами проксимального отдела бедренной кости, группу IV - с переломами тел позвонков. Последовательно при сравнении с группой без переломов оценивались исследуемые факторы на предмет их влияния на риск переломов. Статистический анализ. Если данные выборки соответствовали нормальному распределению (критерий Колмогорова-Смирнова) использовали параметрическую статистику, в противном случае применялись непараметрические критерии. Парные сравнения средних величин оценивали по независимому T-критерию или критерию Манна-Уитни. При сравнении нескольких групп применяли дисперсионный анализ ANOVA c последующими парными сравнениям по критериям Шеффе или Тьюки или непараметрический критерий Крускала-Уоллиса с последующими парными сравнениями по критерию Данна. Критические значения оценивались при уровне значимости 0,05. Для анализа интервальных переменных применяли таблицы сопряженности. Наличие связи между исследуемыми показателями оценивали с помощью точного критерия Фишера. РЕЗУЛЬТАТЫ Для уточнения связи возраста с величиной дефицита МПК при первичных формах остеопороза проведен анализ МПК (в г/см²) в трех выделенных возрастных группах (исходно наличие дефицита определялось по значениям Т- и Z-критерия, см. раздел «Пациенты и методы»). Возможность сравнения значений МПК групп разного возраста опиралась на тот факт, что ее величина выражалась одной и той же размерностью: г/см². Полученные данные представлены в табл. 2. Различия значений МПК в L1-4 в выделенных возрастных группах были только близки к статистически значимым. Данные по МПК шейки бедренной кости представлены по 223 пациентам, так как у некоторых пациентов исследование не проводилось из-за наличия артефактов в этой области. При анализе МПК отмечены достоверные межгрупповые различия (р=0,032). Парные сравнения показали, что в группе 21-50 лет значения МПК были достоверно ниже (критерий Данна, p<0,05), чем в возрастной группе старше 50 лет. В то же время различия группы старше 50 лет и группы 17-20 лет оказались недостоверными. Таким образом, у мужчин с первичным остеопорозом не получено убедительных данных связи увеличения дефицита МПК с возрастом. Данные о влиянии возраста на риск переломов представлены в табл. 3. При анализе связи возраста с локализацией перелома отмечены достоверные различия. Парные сравнения показали, что эти различия касались прежде всего группы с переломами тел позвонков: в группе IV средний возраст был достоверно больше, чем в группах 0, I и II (критерий Данна, р<0,01), но не в III группе. Хотя средний возраст больных с переломами тел позвонков (группа IV) и проксимального отдела бедра (группа III) достоверно не отличался, выявлено, что это касается только части больных обеих групп верхней квантили (возраст старше 60 лет). Как видно из табл. 3, в нижнем квантиле больные с переломами проксимального отдела бедренной кости были моложе 30 лет, а пациенты с переломами тел позвонков в том же квантили были на 10 лет старше (средний возраст 40 лет). Медиана возраста пациентов с переломами тел позвонков и проксимального отдела бедренной кости также отличалась: соответственно 56 лет против 41 года. Что касается возраста при переломах других локализаций, то в нижнем квантиле, как и в группе без переломов, он не превышал 25 лет, медиана составила 37 лет. Надо отметить, что молодой возраст у значительной части наблюдаемых пациентов даже при наличии низкоэнергетического перелома затруднял своевременную диагностику остеопороза. Дополнительно проведенный анализ сопряженности локализации перелома и возраста (табл. 4) подтвердил, что риск перелома тел позвонков значительно возрастает после 50 лет, хотя и не исключается в других возрастных группах. Что касается лиц до 20 лет, то частота переломов тел позвонков совпадала с частотой переломов проксимального отдела плечевой кости, ребер, большеберцовой кости, но в этом возрасте не встретились переломы бедренной кости. Из таблицы сопряженности также видно, что с возрастом у мужчин недостоверно снижается риск переломов костей кисти и стоп и проксимального отдела плечевой кости. Переломы проксимального отдела бедра и в большей степени тел позвонков чаще наблюдались после 51 года. Данные о связи количества костной массы (МПК в г/см²) с риском перелома представлены в табл. 5. С помощью дисперсионного анализа выявлено, что между группами имеются достоверные различия. Как видно из табл. 5, самые низкие значения МПК были в группе без переломов. Парные сравнения показали, что снижение достоверное по отношению к МПК в I и II группе (р<0,01), в III группе (р<0,05) и в IV группе (критерий Данна, р=0,055). Необходимо отметить, что у части пациентов (нижний квантиль) различия МПК группы без переломов с группой IV (переломы тел позвонков) были минимальными, а различия с другими группами (I-III) незначительно превышали различия с IV группой. Что касается медианы, то значения МПК в группах I, II были достоверно выше, чем в группе без переломов, различия МПК III и IV группы с группой без переломов были недостоверными. В верхнем квантиле значения МПК I-IV группы были схожи и достоверно превышали МПК группы без переломов. Дисперсионный анализ показателей МПК в шейке бедренной кости также выявил межгрупповые различия (табл. 6). При парных сравнениях отмечено, что группа без переломов и группа с переломами тел позвонков имели схожую МПК в этом сегменте и она достоверно ниже, чем во II группе (переломы плечевой кости, костей предплечья и голени; критерий Данна, р<0,01). При анализе по квантилям также выявлено сходство МПК группы без переломов и группы с переломами тел позвонков. В 25% случаев (нижний квантиль) различия МПК группы без переломов с группой IV (переломы тел позвонков) были минимальными, а различия с другими группами (I-III) превышали различия с IV группой, достоверные различия отмечены только с группой II. Что касается верхнего квантиля, то значения МПК в I-III группах были схожи и достоверно превышали значения МПК группы с переломами тел позвонков и группы без переломов. Такое же соотношение сохранялось и в медиане, за исключением того, что величина МПК в группе с переломами бедренной кости оказалась относительно других групп достоверно ниже. Так как при включении в исследование МПК оценивалась по Т- и Z-критерию, то проведенный анализ показал, что только 25% больных независимо от локализации перелома, и особенно при переломах тел позвонков, имеют в L1-L4 потерю, превышающую -2,5 SD. Еще у 25% больных с переломами, в том числе и переломами тел позвонков, потеря не превышала -1,0 SD, в то время как у пациентов без переломов потеря в L1-L4 соответствовали -2,4 SD. В шейке бедра отмечалась та же тенденция, но потеря МПК была менее выраженной и в группе без переломов также была самой большой. Данные по изменениям МПК в группах с нормальным ИМТ и его отклонениями представлены в табл. 7. Ввиду небольшого числа лиц с повышенным ИМТ в четвертую группу были объединены больные с разной степенью ожирения. Как дисперсионный анализ (АNOVA), так и непараметрический анализ с помощью критерия Крускала-Уоллиса не выявил влияния избыточной массы тела или ее дефицита на величину МПК как в L1-L4, так и в шейке бедра. Учитывая, что в группу с избыточной массой тела вошли пациенты с разной степенью ожирения, был проведен дополнительный анализ с разбивкой на группы с разной степенью повышения ИМТ. Различия также оказались недостоверными, что, возможно, связано с небольшим числом пациентов, имевших высокий ИМТ. Для оценки влияния алкоголя и курения на значения МПК больные независимо от возраста были разделены на группы имевших и не имевших вредной привычки (табл. 8). При сравнении МПК (критерий Манна-Уитни) в выделенных группах связи курения и употребления алкоголя с величиной дефицита МПК не выявлено. В то же время было отмечено влияние этих вредных привычек на риск перелома. Как видно из табл. 9, среди курящих чаще встречались переломы проксимального отдела бедренной кости и переломы тел позвонков. Среди некурящих 31,9% пациентов были без переломов, в то время как среди курящих - только 9,5% (р˂0,001). Для уточнения связи локализации перелома с курением больные были разделены на три группы: группу пациентов без переломов, группу с любыми переломами кроме переломов той локализации, которая оценивается, и группу с переломами той локализации, которая оценивается. Последовательный анализ показал, что достоверные различия касались пациентов без переломов - их больше в группе некурящих (точный критерий Фишера, р˂0,001), и пациентов, имевших переломы тел позвонков, - их больше среди курящих (точный критерий Фишера, р˂0,001). Связи переломов других локализаций с курением не выявлено. Оценка связи переломов со злоупотреблением алкоголя показала, что переломы достоверно чаще встречаются среди лиц, злоупотребляющих алкоголем (р˂0,001; табл. 10). Для уточнения связи локализации переломов со злоупотреблением алкоголя была проведена дополнительная разбивка аналогичная той, которая была выполнена для курения. Получены достоверные различия только для переломов тел позвонков: 43,9%, против 25,6% среди употреблявших и не злоупотреблявших алкоголем соответственно (точный критерий Фишера, р˂0,001). С целью оценки влияния генного полиморфизма на дефицит МПК проведено сравнение МПК группы пациентов с отклонениями и группы пациентов, у которых таких отклонений в исследуемых аллелях не обнаружено. Были обнаружены мутации в следующих генах: rs2412298, rs11079464, rs1800012, rs11568820, rs1544410, rs2228570. В зависимости от выявленных изменений было выделено три группы: группа 0 - мутаций нет, группа 1 - мутация в гетерозиготной форме и группа 2 - мутация в гомозиготной форме. При оценке влияния мутаций в гене rs2412298 (табл. 11) выявлены изменения только МПК в L1-L4. Отмечены достоверные различия между сравниваемыми группами (критерий Крускала-Уоллиса). Парные сравнения (критерий Данна) показали, что группа 2 достоверно отличалась от группы 0 (р<0,05) и группы 1 (р<0,05), т. е. при наличии мутаций в гомозиготной форме в rs2412298 МПК достоверно ниже, чем группе без мутаций или в группе с мутациями в гетерозиготной форме. В этом же гене гомозиготная мутация имела близкую к достоверной связь (р=0,058) с переломом проксимального отдела бедренной кости - соответственно 75% против 25,7% при отсутствии мутации. У пациентов, имевших отклонения в гомозиготной форме в гене rs1800012 (табл. 12), отмечена только тенденция (р=0,075) к снижению МПК. Причем эта тенденция, по всей видимости, касалась пациентов как не имевших отклонений, так и имевших отклонения в гетерозиготной форме. Отсутствие достоверных различий в данном случае, вероятно, связано с малочисленностью групп, имевших отклонения в гомозиготной форме. Мутации в гомозиготной форме генов rs11079464, rs11568820, rs1544410 и rs2228570 не влияли на величину МПК. Также была проведена оценка связи переломов различной локализации с наличием указаний на низкоэнергетические переломы у родственников первой линии. Достоверная связь выявлена только для переломов проксимального отдела бедренной кости - 16,1% против 7,9% у пациентов, не имевших родственников с переломами (точный критерий Фишера, р˂0,012). ОБСУЖДЕНИЕ Факторами риска остеопороза и осложняющих его течение низкоэнергетических (патологических) переломов у мужчин, по мнению большинства авторов [10, 15], считаются возраст, вредные привычки (курение и злоупотребление алкоголем), ожирение, полиморфизм генов, кодирующих продукцию коллагена COLIA1 и VDR-рецепторов, указания на низкоэнергетические переломы у родственников первой линии. Так как дефицит МПК является одной из составляющих проявлений остеопороза, то задачей настоящего исследования стало изучение связи этих факторов с величиной МПК и ее влиянием на риск низкоэнергетических переломов. Исходя из того, что в основе выделения различных форм первичного остеопороза лежит возраст выявления патологии, мы распределили пациентов на три возрастные группы. Нам не удалось установить различий МПК в группе 17-20 лет и группе старше 51 года. Данный факт позволяет предположить, что при первичных формах остеопороза, по крайней мере у большинства пациентов, дефицит МПК, в отличие от вторичного остеопороза, формируется в период набора пиковой массы кости. Кроме того, отсутствие различий абсолютных значений МПК между пациентами с ювенильной формой и пациентами с первичным остеопорозом старше 51 года ставит под сомнение постулат, что число больных с первичным остеопорозом увеличивается с возрастом. Не исключаем, что большая часть мужчин с первичным остеопорозом - это пациенты со своевременно не диагностированным идиопатическим ювенильным остеопорозом. Основанием для этого служит не только невыразительность клинического проявления патологии, но и выявленное отсутствие связи риска перелома с величиной МПК. Полагаем, что это одна из причин отсутствия четкого представления о том, что понимать под ювенильной формой остеопороза: только дефицит МПК -2,0 SD от соответствующего возраста по Z-критерию или дефицит -2,0 SD + низкоэнергетический перелом [16]. Как показали наши наблюдения, у этой категории пациентов низкоэнергетические переломы возможны и при меньшей, чем -2,0 SD, потере МПК: в группе без переломов дефицит МПК был больше, чем в группах с переломами разной локализации. Только у 25% наблюдаемых пациентов с низкоэнергетическими переломами различной локализации величина дефицита МПК соответствовала критериям остеопороза (оценка по Т- и Z-критерию). У 50% пациентов, в том числе и с низкоэнергетическими переломами проксимального отдела бедренной кости, дефицит МПК не достигал -2,0 SD как по Т-критерию, так и по Z-критерию. Еще у 25% пациентов, независимо от локализации низкоэнергетического перелома, дефицит МПК не превышал -1,0 SD. Оценка МПК в г/см² в L1-L4 подтверждала, что в группе без переломов значения МПК были более низкими, чем в группах с переломами. Исключение составили 25% пациентов с переломами тел позвонков, у которых значения МПК в L1-L4 приближались к значениям МПК группы без переломов. Возможность низкоэнергетических переломов у мужчин при значениях МПК, не достигающих значений, соответствующих диагнозу остеопороза, отмечалась и ранее [17]. Другими словами, оценка МПК в L1-L4 может выявить дефицит в пределах -2,5 SD только у части пациентов, имеющих низкоэнергетический перелом, что снижает эффективность использования метода рентгеновской денситометрии для подтверждения диагноза остеопороза. Оценка МПК в шейке бедра также свидетельствовала о том, что выраженность потери не может быть критерием риска перелома, так как независимо от локализации перелома самые низкие значения МПК (г/см²) были в группе без переломов. Наши данные подтверждают ранее высказанную точку зрения, что дефицит МПК не является критериям риска перелома [7] при остеопорозе и основанием для диагноза может быть наличие низкоэнергетического перелома независимо от локализации. Оценка МПК в этих случаях проводится не для уточнения диагноза остеопороза, а с целью повышения приверженности к лечению, проводимому для профилактики повторных переломов (позволяет пациенту контролировать прирост МПК или стабилизацию ее потери). В нашем исследовании подтверждено влияние возраста на риск низкоэнергетического перелома, однако эти различия касались прежде всего группы с переломами тел позвонков: возраст больных с переломами тел позвонков был больше, чем при переломах других локализаций, за исключением части пациентов с переломами проксимального отдела бедренной кости в возрасте старше 60 лет. Большая часть больных с перелом проксимального отдела бедренной кости была моложе в среднем на 10 лет. Медиана возраста пациентов с переломами тел позвонков и проксимального отдела бедренной кости составляла соответственно 56 лет и 41 год. Нам не удалось выявить связи величины дефицита МПК с такими вредными привычками, как курение и употребление алкоголя [18], но отмечена связь риска перелома с этими вредными привычками. Так, среди куривших только 9,5% не имели низкоэнергетических переломов, в то время как среди не куривших их было 31,9% (р˂0,001). Среди употреблявших алкоголь достоверно чаще встретились пациенты с переломами тел позвонков (43,9%, против 23,6%, р<0,001). Таким образом, получено достоверное подтверждение влияния курения и злоупотребления алкоголем на риск переломов тел позвонков. Не выявлено негативного влияния низких и высоких значений ИМТ как на величину МПК, так и на риск низкоэнергетических переломов. В то же время проведенные генетические исследования позволили установить, что мутация rs2412298 в гомозиготной форме (ген, кодирующий коллаген) достоверно увеличивает дефицит МПК в L1-L4 и риск перелома бедренной кости. Что касается полиморфизма в гомозиготной форме в гене rs1800012, то отмечена только тенденция к увеличению дефицита МПК, что может быть косвенным свидетельством вклада этого гена в риск развития первичного остеопороза у мужчин. Выявленная связь генетических отклонений с низкими значениями МПК также может указывать на то, что остеопороз в старших возрастных группах - это заболевание, не диагностированное в более раннем возрасте. Заключение. Таким образом, выявленная связь низких значений МПК с генетическими отклонениями может быть свидетельством того, что остеопороз у мужчин в старших возрастных группах имеет «педиатрическое происхождение, а возраст наряду с курением и злоупотреблением алкоголя является фактором риска переломов позвонков. Конфликт интересов: не заявлен.

About the authors

Svetlana S. Rodionova

N.N. Priorov National Medical Research Center of Traumatology and Orthopaedics

Email: rod06@inbox.ru
Dr. med. sci., Prof., Head of Osteoporosis Center, N.N. Priorov NMRC TO Moscow, Russia

U. R Khakimov

N.N. Priorov National Medical Research Center of Traumatology and Orthopaedics

Moscow, Russia

References

Supplementary files