Some theoretical models of addictive disorder are used for behavioral transformation

Full Text

Различные варианты аддиктивного расстройства, вызванного употреблением психоактивных веществ (ПАВ), имеют сопоставимые патофизиологические характеристики, клиническим проявлением которых, среди прочего, выступают повышенная реактивность и изменённая реакция на стресс. Эти особенности не позволяют рассматривать зависимость в качестве контролируемого произвольного поведения. Именно компульсивный поиск и употребление ПАВ с неспособностью контролировать само побуждение и принимать во внимание высокую вероятность негативных последствий во многом определяют ограниченную эффективность терапевтических вмешательств даже в случаях удовлетворительной сознательной мотивации на отказ от употребления [1, 2].

В поисках эффективных фармакологических и поведенческих интервенций, воздействующих на содержательные механизмы аддиктивной патологии, часто предлагают экзистенциальные, нейробиологические и когнитивные подходы. При этом в качестве перспективного агента вмешательства рассматривают антагонист НМДА-рецепторов¹ кетамин, обладающий психоделическими, нейротрофическими и модулирующими эффектами [3, 4].

Экзистенциальная модель

Пионерами в изучении терапевтических возможностей кетамина для лечения алкоголизма и опиоидной зависимости были отечественные исследователи [5–9].

Субанестетические дозы препарата, способного вызывать драматические психоделические переживания, предлагали использовать в психотерапевтическом контексте, а наблюдаемые изменения рассматривали как имеющие комбинированную трансперсональную, психодинамическую и психосуггестивную природу. В соответствии с этой концепцией, возникающие под воздействием кетамина рассогласования устоявшихся восприятий и представлений могут использоваться субъектом для позитивного пересмотра высокоуровневых убеждений и патологических поведенческих паттернов [10].

Переоценка личностных смыслов и экзистенциальных ценностей с реструктуризацией воспринимаемых обязательств и поведения в целом на первых порах связывалась исключительно с психоактивным воздействием кетамина, которое проявляло себя пиковыми переживаниями и эффектом «вторичного свечения» [8, 11]. Пиковые переживания мистического и трансперсонального характера становились прорывными инсайтами, в которых психоделические озарения генерировали естественный отказ от аддиктивных реализаций без привычных волевых усилий. Вторичное свечение характеризовалось чувством внутренней гармонии и душевного подъёма, которое могло сохраняться неделями после психоделического сеанса [12–14]. Результатом происходивших изменений становился новый уровень личностной интеграции с возросшим ресурсом преодоления зависимых форм поведения. Примерно так интерпретировали механизмы успешных терапевтических вмешательств с использованием кетамина [15, 16].

Для подтверждения значимости не столько диссоциативного, сколько психоделического компонента терапии обычно указывают на связь преобразующих мистических переживаний и терапевтического результата [15, 17]. Обращают внимание на то, что содержательные переживания, достигаемые под воздействием кетамина, выходят за рамки его традиционного позиционирования как «диссоциативного анестетика» и сохраняются после выведения самого вещества и его метаболитов [18]. В частности, переживания, которые прежде воспринимались как невыносимые, в психоделическом сеансе преобразуются и приобретают иной смысл, при этом личностные патогенные конструкты утрачивают свою актуальность в качестве травмирующих компонентов самовосприятия. Таким образом, в этой модели изменение глубинной концептуализации переживаний связывали с психоделическим воздействием [7].

Нейробиологическая модель

В этой концепции акцентируют нейробиологические аспекты аддиктивного расстройства. Результаты исследований позволяют утверждать, что основными причинами рецидивов бывают патологические изменения в структуре мозга, а не слабость характера или недостаточная мотивация пациента. Именно эти изменения становятся причинами неодолимой потребности в получении очередной дозы, несмотря на то, что подобное поведение противоречит здравому смыслу, предшествующим намерениям и сознательной воле пациента. Основные области нарушенной нейродинамики следующие:

1) фронто-орбитальная зона коры, участвующая в выработке решения;

2) передняя поясная кора, обеспечивающая когнитивные исполнительные функции выбора плана действий, связанного с ожиданием награды.

Эти области стимулируются дофамином, который выступает фактором подкрепления необходимости получения очередной дозы ПАВ, определяя устойчивую мотивацию к его получению, даже если сама субстанция уже не приносит ощутимого удовольствия [19, 20].

Первоначальный эффект ПАВ, во многом определяющий их аддиктивный потенциал, — избыточные выбросы дофамина в прилежащем ядре, которые активируют проводящие пути стриатума через рецепторы D1 и ингибируют непрямые стриато-кортикальные пути через рецепторы D2. Повторные введения ПАВ вызывают нейропластические изменения глутаматергических афферентов дофаминовых нейронов стриатума и среднего мозга, повышая реактивность, снижая чувствительность к немедикаментозным вознаграждениям, ослабляя саморегуляцию и повышая уязвимость в отношении стрессовых раздражителей и дисфории [2, 21, 23]. Кроме фронто-орбитального отдела и передней поясной коры, нейроадаптация происходит в лимбических путях (миндалина и гиппокамп), что приводит к ухудшению эмоционального состояния, с фиксацией привычного способа его временного облегчения введением ПАВ.

Употребление воздействующего агента в условиях зависимости связано с недостаточным уровнем дофамина в системе вознаграждения, что, в свою очередь, способствует аддиктивному поведению, призванному компенсировать разницу между величиной ожидаемого вознаграждения и реальным его отсутствием. Результатом становится нарастающая мотивация к поиску ПАВ, которая при ослабленной префронтальной нисходящей саморегуляции определяет компульсивный характер употребления. Это состояние поддерживается негативным эмоциональным фоном с повышенной интероцептивной осведомлённостью о «наркотическом голоде». По этой причине любые терапевтические вмешательства, способные обратить вспять нейроадаптационные сдвиги, основанные на вознаграждающих церебральных механизмах, рассматривают как перспективные стратегии [2, 19, 22].

Одним из таких подходов, способных корригировать потерею исполнительного контроля над принятием решений, служит применение субанестетических доз кетамина. В доклинических исследованиях кетамин усиливал функциональные связи дорсолатерального префронтального кортекса с корковыми и подкорковыми областями и препятствовал восстановлению привычного приёма кокаина у обезьян [24, 25]. Поскольку в действующих клинических рекомендациях предлагают использовать антипсихотики для преодоления «первичного патологического влечения» [26], важно отметить, что предшествующее назначение антипсихотиков, в частности рисперидона, заметно ослабляло интегрирующие эффекты кетамина [24]. В экспериментально-клинических исследованиях было показано, что эффекты кетамина проявляются корреляцией метаболических и функциональных маркёров, в частности взаимосвязью между глутаматергической модуляцией и реконфигурацией областей мозга, вовлечённых в сеть пассивного режима [27].

Когнитивная модель

Аддиктивные нарушения часто концептуализируются как расстройства, связанные с дезадаптивным научением, загруженным в память [28]. В процессе повторных употреблений ПАВ, по мере постепенного усиления автоматизированной реакции, связанной с побуждениями, происходит соответствующее ослабление неавтоматизированных связанных с самоконтролем процессов, направленных на подавление импульсов [29].

В теории систему рассматривают как двухуровневую, имеющую имплицитные и эксплицитные механизмы функционирования. Имплицитная (неявная) когнитивная система, основанная на обучении и памяти, включает (1) автоматизированные процессы и (2) процессы, управляемые стимулами. Эксплицитная система подразделяется на (1) метапознание (самосознание и рефлексивное мышление), которое определяется субъективными процессами, и (2) исполнительную функцию, представленную умственными процессами, необходимыми для планирования, исполнения и мониторинга целенаправленного поведения.

В основе компульсивного механизма зависимости лежит постепенное усиление связанной с побуждениями и управляемой ключевыми стимулами имплицитной реакции при одновременном подавлении когнитивных процессов, обеспечивающих функцию исполнительного контроля. Таким образом, автоматизированные процессы нарушают метакогнитивное самосознание, препятствуя рациональному мышлению в отношении последствий употребления ПАВ [30, 31].

Было установлено, что неадаптивные мотивирующие воспоминания, связывающие ключевые стимулы с аддиктивными реализациями, формируются в процессе множественных подкреплений и сопровождаются аберрантной нейроадаптацией мезокортиколимбической системы вознаграждения [32, 33]. Такие воспоминания устойчивы к исчезновению, однако механизмы пластичности памяти, связанные с её реактивацией, открывают возможность модификации устоявшихся (долговременных) воспоминаний [34, 35]. Сами же эти воспоминания связаны как с классическими условно-рефлекторными ассоциациями, так и с инструментальными воспоминаниями, лежащими в основе поискового поведения² [36–38].

Ещё полвека назад было принято считать, что воспоминания подвергаются единому процессу консолидации, который преобразует краткосрочную память в долгосрочную, после чего воспоминания становятся постоянными и относительно устойчивыми [39]. Последующие экспериментальные исследования, однако, показали, что консолидированная память может вновь принимать лабильную форму, если спустя некоторое время после её формирования и стабилизации использовать условный раздражитель [40]. Этот процесс реконсолидации памяти также часто называют её реактивацией, или извлечением (retrieval), а сам условный раздражитель — напоминанием (reminder) [41, 42]. В качестве напоминания могут использоваться также контекст (обстановка) и безусловный раздражитель. При этом определённые фармакологические воздействия после реактивации памяти могут менять или даже упразднять связанные с ней поведенческие реакции [43–46].

Окном реконсолидации стали называть ограниченный несколькими часами период лабильности мнестических процессов, в течение которого возможно ослабление влияния извлечённой памяти [47, 48]. При этом консолидированные воспоминания могут повторно переходить в состояние временной нестабильности после их реактивации, из которого они должны снова стабилизироваться для сохранения [49–51]. Результаты приведённых исследований противоречат архаичным представлениям о том, что память и связанные с ней механизмы пластичности постепенно и необратимо ослабляются со временем.

У людей, злоупотребляющих алкоголем, введение кетамина после актуализации связанных с алкоголем воспоминаний уменьшало подкрепляющие эффекты алкоголя и длительность употребления по сравнению с изолированным введением кетамина. При этом концентрация кетамина и его метаболитов в крови в период критического «окна реконсолидации» предсказывала положительные изменения только после актуализации алкогольной памяти [52].

Предполагают, что терапевтические вмешательства, ориентированные на реконсолидацию памяти, являются перспективными стратегиями в отношении психических и поведенческих расстройств, ассоциированных с неадаптивными воспоминаниями [53–55]. После мнестической реактивации последующее поведение может меняться из-за трансперсональных переживаний, встраиваемых в извлечённую трассу памяти. Такое «переформатирование» усвоенных механизмов зависимого поведения рассматривают в качестве теоретической основы для новых подходов в области наркологического лечения, хотя сама концепция реконсолидации представляется довольно проблематичной для её клинической трансляции из-за множества методологических ограничений [37, 49, 56].

Дискуссия

Представленные модели являются взаимодополняющими, поскольку анализируют проблему аддиктивного расстройства на разных уровнях. Соответственно терапевтические эффекты кетамина интерпретируются в экзистенциальных, нейробиологических и когнитивных терминах. При этом психофизиологической основой зависимости постулируется дезадаптивная нейропластичность, которая проявляется усилением потребности вознаграждения с компульсивным поиском ПАВ и одновременным ослаблением систем исполнительного контроля над пагубным поведением [57].

Поскольку любые психические феномены в реальности являются психобиологическими, противопоставление фармакологических и психологических эффектов кетамина представляется искусственным. Сами же механизмы терапевтического воздействия кетамина могут быть связаны с улучшением нейропластичности и нейрогенеза, ремодуляцией нейрональных сетей, ослаблением депрессивных симптомов, блокированием повторной консолидации аддиктивных воспоминаний, индукцией мистических переживаний и повышением восприимчивости к поведенческой терапии.

Исходя из совокупности современных представлений, можно предполагать, что психоделические эффекты кетамина инициируют каскад нейробиологических изменений, которые проявляются на уровне как рецепторных подсистем, так и системных взаимодействий мозга, обеспечивая формирование новых когнитивно-поведенческих конструктов, препятствующих аддиктивным паттернам [10, 23]. В когнитивной модели, где память остаётся принципиально динамическим процессом [42], её нейробиологическим субстратом выступают модификация силы синапса и структурное ремоделирование нейронных сетей [58].

Нейропластические ремодулирующие механизмы, связанные с дендритными преобразованиями, оптимизируют церебральную нейродинамику и обеспечивают позитивные сдвиги психической деятельности при аддиктивных расстройствах. В последние годы появился даже новый термин «психопластоген» для фармакологических агентов типа кетамина, обеспечивающих синаптическую пластичность [57, 59].

Унаследованные и приобретённые характеристики нейрональной уязвимости, лежащие в основе аддиктивного поведения, являются общими для расстройств, вызванных разными веществами. Не удивительно, что результаты исследований с участием потребителей алкоголя, опиоидов, кокаина и каннабиса указывают на то обстоятельтво, что все они могут быть одинаково восприимчивы к терапевтическому эффекту кетамина [6, 11, 17, 60–62, 64].

Одна из типовых характеристик аддиктивного расстройства — сниженная фрустрационная толерантность, которую можно рассматривать в качестве самостоятельной терапевтической мишени [65]. По этой причине важной представляется способность кетамина ослаблять фиксацию на негативных переживаниях путём уменьшения функциональной связанности в нейрональной системе пассивного режима [66, 67]. Именно такое изменение функциональной связанности, опосредованное изменениями глутаматергической, опиоидной и дофаминергической нейротрансмиссии, определяет пользу кетамина в снижении риска возникновения рецидива при стрессогенных триггерных воздействиях и даже в случае единичного кратковременного срыва. Кроме того, кетамин способствует приверженности пациентов терапии, подтверждая представления о его синергизме с различными вариантами поведенческой терапии [8, 60, 62, 63].

Обращаясь к концепции реконсолидации для поведенческого таргетинга, необходимо осознавать, что воспоминания (как целостный психологический концепт) не столько «стираются» вмешательством в процесс реконсолидации, сколько изменяются, так что их эмоциональное/мотивационное воздействие исчезает или снижается, в то время как декларативные свойства памяти остаются неизменными [68].

Однако пациенты бывают носителями хорошо консолидированных и интенсивных воспоминаний, связанных с употреблениями ПАВ, где различные контексты и стимулы пронизаны подкрепляющими эффектами и привычными реакциями. В отличие от лабораторных экспериментов, где реактивируется конкретная и изолированная память, в клинических условиях эти воспоминания создают сложные сети памяти, состоящие из множества стимулов, ответов, подкрепляющих и/или аверсивных результатов. Поэтому ориентация на изолированный след памяти «стимул-субстанция» с переносом результатов лабораторных исследований реконсолидации в клинические условия сопряжена со значительными трудностями [47, 52, 69, 70].

Фактические данные свидетельствуют о том, что общими целями для когнитивно поведенческих подходов могут быть снижение чувствительности системы вознаграждения и усиление тормозного контроля [32, 71]. По совокупности результатов кетамин способствует достижению этой цели, и, хотя, различие между фармакологическим и психологическим воздействием, очевидно, не может быть чётко очерченным, кажется, что оба компонента вносят собственный вклад в конечные результаты лечения [8, 12, 27].

И наконец, следует отметить, что беспокойство по поводу возможного злоупотребления кетамином у людей, склонных к злоупотреблению ПАВ и страдающих депрессиями, лишено серьёзных оснований. По крайней мере, в специально проведённых исследованиях эти опасения не подтвердились [8, 62, 72]. В то же время находится значительно больше оснований полагать, что дальнейшие исследования будут способствовать продвижению этого направления те- рапии [18].

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Funding. This publication was not supported by any external sources of funding.

Conflict of interests. The author declare no conflicts of interests.

¹ НМДА — N-метил-D-аспарагиновая кислота.

² Инструментальные условные рефлексы являются главным атрибутом оперантного обучения или оперантного обусловливания (англ. operant conditioning). Если в классическом условном рефлексе подкрепление не зависит от поведения, то в инструментальном достигается лишь при условии выполнения определённых действий.

About the authors

Mikhail L. Zobin

Author for correspondence.
Email: doctor.zobin@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8239-3770
SPIN-code: 2440-1383

M.D., Cand. Sci. (Med.)

References

Supplementary files