NEW THERAPEUTIC POSSIBILITIES AT COGNITIVE LESIONS OF PATIENTS WITH CHRONIC HEART FAILURE

Full Text

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - одно из наиболее распространенных осложнений всех сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), во многом определяющее их течение, а так же прогноз [1]. Среди всех ССЗ, у пациентов с ХСН наиболее часто выявляют нарушения когнитивных функций различной степени [24, 17, 14]. В последнее время внимание привлечено к изучению новых препаратов, созданных на основе антител к мозгоспецифическому белку S-100 и эндотелиальной NO-синтазе, являющимися релиз-активными препаратами, активность которых обеспечивается за счет особой технологической обработки исходного вещества. Спектр фармакологических эффектов данных препаратов обусловлен модифицирующим влиянием препарата на функциональную активность белка S-100 и эндотелиальной NO-синтазы (e-NOS) - ключевых компонентов, участвующих в реализации важнейших процессов в центральной нервной системе, а так же сосудистом русле. Белок S-100 является малым димерным протеином с молекулярной массой около 10,5 кД и включен в Са-зависимую регуляцию различных внутриклеточных процессов, впервые был выделен В. Moore в 1965 г. Название “S100” связано со способностью белка растворяться в 100% растворе сульфата аммония при рН 7,2. S100 - это группа уникальных для нервной ткани кислых кальций-связывающих белков, отличающихся по заряду и массе, но тождественных иммунологически. Концентрация их в мозге в 100000 раз превышает содержание в других тканях и составляет до 90% растворимой фракции белков нервных клеток [5]. Все фракции S100 специфически взаимодействуют с кальцием, но отличаются друг от друга количеством кальций-связывающих центров (от 2 до 8) [5]. Большинство белков S100 (до 85-90% от общего содержания в нервной ткани) сосредоточены в астроцитах, 10-15% расположены в нейронах, минимальное их количество определяется в олигодендроцитах. Белки S100 синтезируются в ранние сроки после метаболического повреждения глиальными клетками, активированными гипоксией или недостатком глюкозы, а затем транспортируются в нейроны [16, 37-40, 46]. В клетке они локализуются преимущественно в цитоплазме, а также в синаптической мембране и хроматине [13]. Проведенные исследования позволили рассматривать белки S100 в качестве одного из узловых молекулярных компонентов сложных внутриклеточных систем, обеспечивающих функциональный гомеостаз клеток мозга путем сопряжения и интеграции разноплановых метаболических процессов [13]. Различные изоформы и конформеры белков S100 представляют наиболее универсальные из известных макромолекул, которые участвуют в регуляции практически всех основных мембранных, цитоплазматических, ядерных, метаболических процессов, связанных с обеспечением механизмов восприятия и интеграции поступающей в нервную систему информации [6], принимают участие в ответе генов раннего реагирования, в реализации генетических программ апоптоза и антиапоптозной защиты [55]. В наномолярных концентрациях белки S-100 обладают тропностью к нейронам и репаративной активностью, но при их гиперпродукции, в микромолярных концентрациях, могут усиливать нейровоспаление и вызвать дальнейшее неврологическое повреждение нейронов, вызывая апоптоз [60]. Регуляторный потенциал белков S100 реализуется через системы вторичных мессенджеров и прежде всего внутриклеточных ионов Са2+. Кальций-зависимая перестройка пространственной структуры белков S100 позволяет им в форме тех или иных конформеров специфически связываться с определенными молекулами нервной ткани, аллостерически регулируя активность последних или образуя с ними надмолекулярные комплексы с измененными функциональными свойствами. Таким образом, белки S100, не подменяя в функциональном отношении ни одно из ключевых метаболических звеньев, участвуют в их системной интеграции, что и составляет молекулярную основу организации специфических физиологических функций нервной системы. Экспериментально доказано участие белков группы S100 в регуляции процессов направленного роста отростков нейронов, в завершении нейроонтогенеза как в морфологическом, так и функциональном отношении, в становлении основных форм врожденного поведения, в механизмах памяти и обучения. В ходе многолетних исследований показано, что обработанные определенным образом разведения различных веществ, способны оказывать непосредственное модифицирующее воздействие на структуру исходного вещества. Последовательное уменьшение концентрации приводит к тому, что вещество приобретает принципиально новые свойства, что сопровождается так называемой релиз-активностью. Показано, что релиз-активные формы препаратов обладают рядом типичных характеристик, позволяющих интегрировать их в современную фармакологию (специфичность, отсутствие привыкания, безопасность, высокая эффективность) [22]. Белки подгруппы S100A1 экспрессируются на высоком уровне в миокарде исключительно млекопитающих. S100A1 в повышенных концентрациях определяется у пациентов с гипертрофией правого желудочка [29] и в пониженных концентрациях у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью [53]. Этот вывод указывает на корреляцию между продукцией S100A1 и сократительной способностью миокарда. У пациентов с острым коронарным синдромом повышение в плазме концентрации S100A1 может быть связано с ролью S100Α1 как кардиопротекторного фактора с антиапоптотической функцией [39, 43] Концентрация сердечных S100A1 снижается у пациентов, страдающих сердечной недостаточностью [52]. Многочисленные исследования показали, что ингибирование S100A1 уменьшает сокращение кардиомиоцитов в результате функционального нарушения рианодин-рецепторов (RyR) [51, 44-46]. Однако S100A1 регулирует кальциевый обмен в миоцитах не только путем модуляции активности RyR, но и путем воздействия на саркоплазматическую ретикулярную кальциевую АТФ-азу и протеинкиназу А. Молекулярный механизм, лежащий в основе этого явления является до сих пор неизвестным. Исследования показывают, что S100A1 может влиять не только систолические цитоплазматические уровни кальция, но так же и на диастолическое регулирование кальция [61]. Таким образом, гиперэкспрессия S100A1 в клетках может снижать обмен кальция в кардиомиоцитах. При проведении электрокардиографии на S100A1-дефицитных мышах, будет определяться удлинение интервалов QT и ST, что указывает на продолжительный период реполяризации миокарда. [54] В то время как концентрация белка S100A1 определенно и высоко выражена в миокардe млекопитающих, транскрипционное регулирование S-100B модулируется и в отрицательных и в положительных (т.е., альфа-1-адренергических агонистах опосредовано через альфа-1-а-адренергические рецепторы) элементах [59]. Индукция белка S-100B в поврежденном мио-карде, вероятно, является компонентом ответа миоцитов на трофическую стимуляцию, которая функционирует как механизм негативных откликов, чтобы ограничить клеточный рост и ассоциированные изменения в экспрессии гена [49]. Как таковой, синтез S-100B в сердце, как предполагается, ответственен за ремоделирование левого желудочка после перенесенного инфаркта миокарда и уменьшение гипертрофии, усиление апоптоза, а так же прогрессирующее ухудшение сердечной функции и увеличение смертности при инфаркте миокарда [59, 50]. Свойства и эффекты антител к нейроспецифическому белку S100 (AT S100) хорошо изучены в экспериментальных исследованиях. Созданные на их основе препараты применяются в клинической практике в качестве нейропротективных и анксиолитических средств, а также для терапии нарушений когнитивных функций. Молекулярной мишенью АТ S100 является кальций-связывающий нейроспецифический белок S100, который участвует в регуляции разнообразных внутриклеточных процессов: передаче сигнала вторичными мессенджерами, роста, дифференцировки, апоптоза нейронов и глии, модуляции энергетического метаболизма клеток [38]. АТ S100 оказывают анксиолитическое, антидепрессивное, ноотропное, стресс-протективное, антиастеническое, антиамнестическое, антигипоксическое, нейропротективное действие. Релиз-активные антитела (РАА) модифицируют функциональную активность белка S100, осуществляющего в мозге сопряжение синаптических (информа-ционных) и метаболических процессов. Оказывая ГАМК-миметическое и нейротрофическое дейст- вие, АТ S100 повышают активность стресс-лимитирующих систем, способствует восстановлению процессов нейрональной пластичности. Кроме того, АT S100 ингибируют процессы перекисного окисления липидов. В условиях интоксикации, гипоксии, при состояниях после ишемии мозга они оказывают нейропротективное действие, ограничивают зону повреждения и способствуют восстановлению функций ЦНС. АТ S100 нормализуют нарушенные процессы активации и торможения в ЦНС, улучшают память и внимание [4, 21]. В исследованиях на линиях клеток Jurkat и MCF-7 показано, что АT S100 реализуют свое действие через σ1-рецептор и глициновый сайт NMDA-глутаматного рецептора [23]. Наличие подобного взаимодействия может косвенно свидетельствовать о влиянии препарата на различные медиаторные системы, в том числе глутаматергическую [42], норадренергическую [36], дофаминергическую [56] и холинергическую [41]. Вероятно, именно разнообразие функций белка S100 и лежит в основе широкого спектра фармакологических эффектов АT S100. В экспериментальных исследованиях было показано, что АT S100 влияют на синаптическую пластичность и электрические характеристики мембраны изолированных нейронов [30], обладают ГАМК-А- и ГАМК-Б-модулирующим действием, оказывают влияние на серотонинергическую систему [20]. О наличии взаимодействия препарата с ГАМК-ергической системой говорят и вызванные им электрофизиологические изменения в структурах головного мозга крыс, характерные для бензодиазепиновых анксиолитиков (повышение мощности альфа- и бета-ритмов) [40]. Следует отметить, что в отличие от традиционных бензодиазепиновых анксиолитиков, АТ S100 не вызывают седации и миорелаксации [30]. АТ S100 также способствуют восстановлению процессов нейрональной пластичности. Так, в модели формирования длительной посттетанической потенциации (ДПТП) на переживающих срезах гиппокампа крысы было показано, что блокада ДПТП, вызванная инкубацией срезов с АТ S100, ингибируется при совместной инкубации с РАА к белку S100 [30]. Нейропротективные эффекты AT S100 исследовали в экспериментах на моделях гипобарической гипоксии, а также ишемического и геморрагического инсультов, в которых наблюдали увеличение продолжительности жизни экспериментальных животных, уменьшение зоны инсульта, уменьшение выраженности неврологического дефицита, когнитивных и эмоциональных расстройств [15]. Согласно современным представлениям, в патогенезе возникновения и прогрессирования многих ССЗ, в том числе и ХСН, одну из основных ролей играет эндотелиальная дисфункция (ЭД) [3]. Эндотелий сосудов выполняет ряд функций, важнейшей из которых является регуляция сосудистого тонуса. Еще R.F. Furchgott и J.V. Za- wadzki доказали, что расслабление сосудов после введения ацетилхолина происходит вследствие высвобождения эндотелием эндотелиального фактора релаксации (ЭФР), и активность этого процесса зависит от целости эндотелия [33]. Новым достижением в изучении эндотелия было определение химической природы ЭФР - оксида азота (NO) [48]. Эндотелиальная NO-синтаза - конституциональный фермент, регулируемый содержанием кальция. При активации этого фермента в эндотелии происходит синтез физиологического уровня NО, приводящего к релаксации гладкомышечных клеток. NО, образующийся из L-аргинина, при участии фермента е-NОS активирует в гладкомышечных клетках гуанилатциклазу, стимулирующую синтез циклического гуанозинмонофосфата [19], который является основным внутриклеточным мессенджером в сердечно-сосудистой системе и снижает содержание кальция в тромбоцитах и гладких мышцах. Поэтому конечными эффектами NО являются дилатация сосудов, торможение активности тромбоцитов и макрофагов. Вазопротекторные функции NО заключаются в модуляции высвобождения вазоактивных модуляторов, блокировании окисления липопротеинов низкой плотности, подавлении адгезии моноцитов и тромбоцитов к сосудистой стенке [12]. Таким образом, роль NO не ограничивается только регуляцией сосудистого тонуса. Он проявляет ангиопротекторные свойства, регулирует пролиферацию и апоптоз, оксидантные процессы, блокирует агрегацию тромбоцитов и оказывает фибринолитический эффект [8]. В настоящее время под ЭД понимают дисбаланс между медиаторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелий-зависимых процессов. Развитие ЭД одни исследователи связывают с недостатком продукции или биодоступности NО в стенке артерий, другие - с дисбалансом продукции вазодилатирующих, ангиопротекторных и ангиопролиферативных факторов, с одной стороны, и вазоконстрикторных, протромботических и пролиферативных факторов - с другой [9]. Основную роль в развитии ЭД играют оксидантный стресс [34], продукция мощных вазоконстрикторов, а также цитокинов и фактора некроза опухоли, которые подавляют продукцию NО [37]. При длительном воздействии повреждающих факторов (гемодинамическая перегрузка, гипоксия, интоксикация, воспаление) функция эндотелия истощается и извращается, в результате чего в ответ на обычные стимулы возникают вазоконстрикция, пролиферация и тромбообразование [18]. При ЭД нарушается баланс между гуморальными факторами, оказывающими защитное действие (NО, простагландины), и факторами, повреждающими стенку сосуда (эндотелин-1, тромбоксан А2, супероксид-анион). Одними из наиболее существенных звеньев, повреждающихся в эндотелии, являются нарушение в системе NО и угнетение е-NОS. Развившаяся при этом ЭД обусловливает вазоконстрикцию, повышенный клеточный рост, пролиферацию гладкомышеч- ных клеток, накопление в них липидов, адгезию тромбоцитов крови, тромбообразование в сосудах и агрегацию [27]. Эндотелин-1 играет важную роль в процессе дестабилизации атеросклеротической бляшки, что подтверждается результатами обследования больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда (ИМ) [10]. Отмечено наиболее тяжелое течение острого ИМ при снижении уровня NО с частым развитием острой левожелудочковой недостаточности, нарушениями ритма и формированием хроничес- кой аневризмы левого желудочка сердца [11]. В настоящее время ЭД рассматривают в качестве одного из основных механизмов формирования ХСН, в патогенезе которой выделяют такие механизмы, как повышение активности эндотелиального аденозинтрифосфата, сопровождающегося увеличением синтеза ангиотензина II, подавление экспрессии e-NОS и снижение синтеза NO, а так же повышение уровня эндотелина-1, оказывающего вазоконстрикторное и пролиферативное действие [7]. При избыточной активации e-NOS в эндотелии коронарных, мозговых и периферических сосудов наблюдается гиперпродукция NO [2]. Прямые нейротоксические эффекты избытка NO опосредованы дисфункцией митохондрий и истощением АТФ, которое приводит к падению мембранного потенциала митохондрий и высвобождению митохондриальных белков. Эти белки, включая цитохром с и Smac, в свою очередь, активируют каспазный каскад, ведущий к апоптотической гибели нейронов [58]. NO угнетает дыхание митохондрий путем ингибирования цитохромоксидазы, комплекса I и комплекса II [31]. Ингибирование дыхательной цепи митохондрий NO и его реактивными производными стимулирует выход из митохондрий супероксида [57]. Повреждение дыхательных комплексов митохондрий в нейронах и астроцитах, вызванное гипепрпродукцией NO, играет особенно важную роль в развитии нейродегенативных процессов [28]. Одной из причин гибели нейронов при гиперпродукции NO является эксайтотоксичность, которая представляет собой избыточное возбуждение нейронов под действием высоких концентраций внеклеточного глутамата, связывающегося с NMDA-рецепторами [55]. Ингибиторы дыхательной цепи, включая NO, способствуют апоптотической гибели нейронов, повышая их чувствительность к внеклеточному глутамату [47]. Важную роль в развитии когнитивных нарушений и нейродегенерации играет так же так называемая нейрососудистая дисфункция, связанная с нарушением биодоступности NO, синтезированного e-NOS и нейрональной NO-синтазой. Другим источником избытка NO может являться аберрантная e-NOS в эндотелиальных клетках. Такая e-NOS, кроме NO, продуцирует большие количества супероксида и, следовательно, генерирует пероксинитрит [32]. Очевидно, избыток NO, синтезируемый в эндотелиальных клетках, вызывает тяжелые повреждения как самих мозговых сосудов, так и окружающих нейронов. Развивающаяся в результате структурная патология микрососудов приводит к дисфункции эндотелия и дизрегуляции NO, в первую очередь, в гиппокампе и энторинальной коре. Дисфункция и структурная патология сосудов вызывают сосудистое воспаление и активацию глиальных клеток и астроцитов. Эти факторы ведут к дальнейшему снижению мозгового кровотока и дополнительной генерации провоспалительных стимулов, таких как активные формы кислорода и азота [25]. Все эти нарушения вызывают гипоперфузию мозга, обусловленную нарушением вазодилатации и удаления продуктов метаболизма и токсинов из внеклеточного пространства вследствие сниженной проницаемости капилляров [26]. Исходя из вышесказанного становится неоспоримой возможность использования в терапии когнитивных нарушений при ХСН препаратов, в состав которых входят антитела к мозгоспецифическому белку S-100 и эндотелиальной NO-синтазе, сочетающих в себе нейропротективные, ноотропные, анксиолитические и антигипоксические свойства. Этот аспект позволяет расширить горизонты понимания самой хронической сердечной недостаточности, а так же предполагает возможность, теоретическую обоснованность и перспективность проведения комплексной терапии хронической сердечной недостаточности. Конфликт интересов отсутствует.

About the authors

Genshat S Galyautdinov

Kazan state medical university

Email: galgen077@mail.ru
department of hospitable therapy 420012, Каzan, Butlerov street, 49

Marat A Lonkin

Kazan state medical university

Email: pallaid@inbox.ru
department of hospitable therapy 420012, Каzan, Butlerov street, 49

References

Supplementary files