Cerebral amyloid angiopathy and hypertensive cerebral microangiopathy. Differential diagnosis

Full Text

Гипертензивная церебральная микроангиопатия (гЦМА) и церебральная амилоидная ангиопатия (ЦАА) представляют собой наиболее частые формы болезней мелких сосудов головного мозга и являются важными факторами риска развития инсультов, занимающих лидирующее место в структуре смертности и инвалидизации населения [4, 14, 23]. Клинические проявления поражения мелких сосудов головного мозга при ЦАА и гЦМА имеют некоторое сходство [14, 23], которое определяет важность их дифференциальной диагностики, поскольку подходы к терапии и профилактике инсультов, а также прогноз для восстановления больных при этих заболеваниях существенно различаются [11, 46].

Цель данного обзора – представить клинико-нейровизуализационные отличительные признаки ЦАА и гЦМА, позволяющие провести их дифференциальную диагностику в неврологической практике.

Церебральная амилоидная ангиопатия – это патология сосудов головного мозга среднего и мелкого калибра, характеризующаяся отложением бета-амилоида в стенках лептоменингеальных артерий/артериол, а также артерий, артериол (реже – венул) и капилляров коры головного мозга [15, 37, 46]. Диаметр вовлекаемых в патологический процесс сосудов варьирует от 5 микрон до 2 мм [21]. Распространенность ЦАА в популяции варьирует от 20 до 40%, а у пожилых лиц с деменцией составляет 50–60% [31]. Тем не менее, ЦАА является существенно более редкой формой патологии, чем цГМА, которая встречается у 60% пациентов с артериальной гипертензией (АГ) в возрасте старше 55 лет и у 80 % – старше 85 лет [1, 7].

Общими звеньями патогенеза микроангиопатии как при ЦАА, так и при АГ являются снижение эластичности сосудистой стенки, нарушение ауторегуляции мозгового кровотока, эндотелиальная дисфункция с повреждением гематоэнцефалического барьера и развитие асептического нейровоспалительного процесса [21]. В то же время, имеются существенные патогенетические различия ЦАА и гЦМА, определяющие их клинические и нейровизуализационные проявления. Эти различия во многом связаны с особенностями архитектоники страдающих при данных заболеваниях внутримозговых церебральных сосудов и сосудов мягкой мозговой оболочки [4, 21, 29].

Основную часть мягкой мозговой оболочки (лат. pia mater, «нежная мать») составляют пиальные артерии. Они обозначаются также как «лептоменингеальные» артерии (от греч. leptos – тонкий, нежный и meninx – мозговая оболочка) [9]. От лептоменингеальных (пиальных) артерий) отходят пенетрирующие артериолы, которые окружены периваскулярными пространствами Вирхова–Робина и дают начало концевым и лишенным дистальных анастомозов ветвям – паренхиматозным артериолам [9, 39]. Паренхиматозные артериолы окружены только одним слоем спирально расположенных гладких мышц, не имеют коллатералей и не реагируют на многие нейротрансмиттеры, на которые реагируют пиальные артерии [9].

При гЦМА страдают прежде всего пенетрирующие и паренхиматозные артериолы головного мозга, диаметр которых составляет от 40 до 900 микрон [21]. Это связывают с тем, что при длительной АГ стенки церебральных артериол утолщаются из-за вызванной сокращением гладких мышц гипертрофии мышечного слоя. Такая гипертрофия мышечного слоя церебральных мелких артерий и артериол, с одной стороны, имеет приспособительное значение, так как «срыв» ауторегуляции мозгового кровообращения» возникает при более высоких значениях артериального давления [4, 42]. С другой стороны, повышается «жесткость» стенок артериол и кровоток в них приобретает «пульсирующий» характер, при этом короткие прямые пенетрирующие артериолы начинают испытывать повышенную гемодинамическую нагрузку. Эта нагрузка передается непосредственно на их концевые ветви, т.е. на паренхиматозные артериолы, вызывая ослабление контактов между их эндотелиальными клетками, нарушение целостности гематоэнцефалического барьера и проникновение компонентов крови в сосудистую стенку [42, 49].

В стенках артериол головного мозга у больных с длительно существующей АГ при морфологических исследованиях выявляются такие гистопатологические изменения, как фибриноидный некроз, гиалиноз, милиарные аневризмы [3, 4]. На поздних стадиях цГМА развиваются микротромбозы и формируются церебральные лакунарные инфаркты, развитию которых способствует отсутствие коллатералей у измененных паренхиматозных артериол [1, 3, 38]. Таким образом, гЦМА проявляется прежде всего поражением пенетрирующих и паренхиматозных артериол с развитием мелких инфарктов в глубинных отделах головного мозга [1, 3, 4].

Что касается ЦАА, то ее морфологическую основу составляют отложения амилоида прежде всего в стенках поверхностных церебральных сосудов. β-амилоид представляет собой протеин, содержащий от 38 до 42 аминокислот [5]. Он образуется в результате последовательного расщепления трансмембранного белка-предшественника β-амилоида (англ. amyloid precursor protein, сокращенно АРР). В основном β-амилоид откладывается в корковых и лептоменингеальных (пиальных) артериях и артериолах, в меньшей степени – в капиллярах и крайне редко – в венулах [48]. На поздних стадиях развития ЦАА наблюдается некроз стенок сосудов, формирование микроаневризм, разрывы сосудов с возникновением микро и макро кровоизлияний [34]. Что касается крупных инфарктов головного мозга, то для ЦАА они не характерны, поскольку вовлекающиеся в патологический процесс лептоменингеальные артерии соединены между собой множеством анастомозов, и окклюзия одной или нескольких из них не приводит к существенному снижению церебрального кровотока и ишемии вещества мозга [42]. В то же время, мелкие инфаркты в коре и белом веществе головного мозга при ЦАА возможны. Они развиваются вне зависимости от возраста и наличия сопутствующей АГ, и их происхождение связывают с окклюзией артериол и капилляров из-за отложений бета-амилоида в их стенках [43].

В настоящее время описывается новый вариант ЦАА, а именно – ЦАА, ассоциированная с воспалением. Это заболевание лиц пожилого возраста связано с воспалительными реакциями на отложения бета-амилоида в сосудах головного мозга при ЦАА [37]. Выделяют два варианта этого процесса. Первый вариант обозначается как «связанное с ЦАА воспаление» (англ. «cerebral amyloid angiopathy-related inflammation» CAA-RI); его морфологической основой является воспалительный клеточный инфильтрат, занимающий периваскулярные пространства. Второй вариант обозначается как «А-бета-связанный ангиит» (англ. «A-beta related angiitis» ABRA). Он представляет собой трансмуральный (вовлекающий все стенки сосуда) васкулит [37]. Следует отметить, что у ряда пациентов возможно сочетание ЦАА и гЦМА, в этом случае наблюдается так называемая «смешанная ангиопатия». Обсуждается два наиболее вероятных механизма этого явления: независимое параллельное развитие гЦМА и ЦАА (возникающих одновременно при наличии одних и тех же факторов риска), либо вторичное возникновение ЦАА на фоне повреждения стенок сосудов при гЦМА [23].

Клинические особенности ЦАА и гЦМА имеют как сходство, так и различия. Их общими клиническими проявлениями являются повторные инсульты и прогрессирующее когнитивное снижение [21, 36]. Различия между ЦАА и гипертензивной микроангиопатией заключаются в том, что для ЦАА характерны эпизоды преходящей очаговой неврологической симптоматики, обозначаемые как «амилоидные периоды» (англ. transient focal neurological episodes); спонтанные микрокровоизлияния и обширные лобарные (не выходящие за пределы коры и белого вещества доли) кровоизлияния, повторные конвекситальные субарахноидальные кровоизлияния [13, 17, 35]. Существенно реже при ЦАА наблюдаются лакунарные ишемические инфаркты, мигренозные атаки и эпилептические припадки [24, 39].

Для гЦМА более типичны транзиторные ишемические атаки (ТИА), повторные лакунарные ишемические инсульты (часто – асимптомные), нарушения ходьбы по типу лобно-подкорковой дисбазии, недержание мочи по центральному типу, глубинные внутримозговые кровоизлияния [3, 4, 6].

Амилоидные периоды представляют собой стереотипные повторяющиеся приступы преходящей очаговой неврологической симптоматики, продолжительностью от нескольких минут до получаса. Чаще всего наблюдаются распространяющиеся парестезии или зрительные нарушения, напоминающие ауру при мигрени, возможны также преходящий парез и афазия [13]. Полагают, что амилоидные периоды связаны с микрокровоизлияниями, локализующимися по соседству с первичной моторной и сенсорной корой [41]. Как возможные механизмы амилоидных периодов обсуждаются фокальные эпилептические припадки, распространяющаяся кортикальная депрессия или локальный вазоспазм при фокальном накоплении продуктов распада крови в субарахноидальном пространстве и поверхностных слоях коры [13].

Амилоидные периоды при ЦАА клинически похожи на ТИА при гЦМА, но их важно отличать от последних из-за различной тактики ведения больных. Так, например, назначение дезагрегантов (показанных больным с ТИА при цГМА) способно спровоцировать массивные кровоизлияния при ЦАА [11, 36, 46].

Церебральные микрокровоизлияния – это результат субклинического «просачивания» компонентов крови через стенку поражённого сосуда в паренхиму головного мозга, приводящего к последующему отложению в ней гемосидерина. Они более характерны для ЦАА, чем для гипертензивной микроангиопатии [18, 28, 39].

Обширные внутримозговые кровоизлияния считаются важными клиническими проявлениями как ЦАА, так и гЦМА [39]. При нетравматическом внутримозговом кровоизлиянии у пожилых лиц всегда необходим дифференциальный диагноз ЦАА и гЦМА [4, 23, 35].

Клинические особенности внутримозговых кровоизлияний при ЦАА определяются тем, что они имеют в основном лобарное, кортикальное или субкортикальное расположение [34]. Их размеры варьируют от мелких до крупных, они склонны к рецидивам, и частота таких рецидивов составляет около 30% в год [39]. Каждое новое кровоизлияние при ЦАА обычно имеет другую локализацию по сравнению с предыдущим [26]. В случаях, когда кровоизлияние происходит из кортикальных сосудов, оно нередко распространяется и на конвекситальное субарахноидальное пространство [17].

Для больных с гипертензивной микроангиопатией характерны кровоизлияния в базальные ганглии, таламус и варолиев мост (что и определяет особенности их клинических проявлений), в то время как лобарные гематомы, в отличие от гЦМА, не столь характерны [23].

Ишемические инсульты могут наблюдаться в клинике как ЦАА, так и гипертензивной микроангиопатии. Преобладают лакунарные ишемические инсульты, асимптомные или проявляющиеся «лакунарными синдромами» [25, 44]. В этой связи следует заметить, что исходно термин «лакунарный инсульт» был предложен C. Miller Fisher для обозначения только лишь глубинно расположенных мелких инфарктов у больных с гипертонической болезнью [22], однако позднее все маленькие инфаркты стали обозначаться как «лакунарные» [40, 42]. Различия лакунарных инсультов при ЦАА и гЦМА касаются не их клинических симптомов, а частоты встречаемости: при гипертонической болезни они развиваются значительно чаще, чем при ЦАА [29].

Другими общими для ЦАА и гЦМА проявлениями служат прогрессирующие когнитивные нарушения. На ранних стадиях обеих этих форм патологии в наибольшей степени страдают регуляторные функции: замедляется скорость обработки получаемой информации, нарушается концентрация и возможности переключения внимания, ухудшается кратковременная слухо-речевая память (затрудняется активное воспроизведение информации при сохранности ее узнавания [2, 12, 31]. Эпизодическая память и зрительно-пространственные функции, связанные с функциональной активностью задних отделов головного мозга, вначале остаются интактными, снижаясь лишь на поздних стадиях как ЦАА, так и гЦМА. [27].

Особенностью когнитивных нарушений при гЦМА является их сочетание с нарушениями походки (лобная дисбазия) и дисфункцией тазовых органов по типу центрального недержания мочи. Эти нарушения объясняют характерным для гипертензивной микроангиопатии поражением подкоркового белого вещества, приводящим к «разобщению» лобной коры и базальных ганглиев [2].

ЦАА, ассоциированная с воспалением, имеет свои клинические особенности, отличающие ее и от «классической» ЦАА, и от гЦМА [37]. Основу ее клинической симптоматики составляет очаговый неврологический дефицит, фокальные эпилептические припадки на фоне когнитивного дефицита. Однако в ряде случаев симптоматика «стерта» и ограничивается лишь цефалгиями и зрительными расстройствами, несмотря на наличие множественных очагов церебрального поражения по данным нейровизуализации [20].

Нейровизуализационные исследования занимают важное место в дифференциальной диагностике микроангиопатий. Сходство нейровизуализационных изменений при ЦАА и гЦМА заключается в том, что при обеих этих формах патологии выявляются так называемые «нейровизуализационные маркеры» поражения мелких сосудов, к которым относят: 1) «недавние мелкие субкортикальные инфаркты»; 2) лакуны; 3) цереб-ральные микрокровоизлияния; 4) расширение периваскулярных пространств; 5) гиперинтенсивность белого вещества; 6) атрофия вещества головного мозга [45].

Термином «мелкий недавний субкортикальный инфаркт» (англ. recent small subcortical infarct) или «церебральный микроинфаркт» обозначают выявляемый при КТ или МРТ очаг поражения головного мозга, максимальный диаметр которого составляет менее 20 мм и который соответствует развившейся в предшествующие несколько недель острой ишемии в зоне кровоснабжения одной перфорирующей артериолы. Эти инфаркты локализуются субкортикально, как в белом, так и в сером веществе головного мозга, и не затрагивают субкортикальных U-волокон [45]. Субкортикальные U волокна (соединяющие соседние извилины непосредственно под корой головного мозга) при мелких инфарктах обычно остаются интактными, поскольку чаще всего получают «двойное» кровоснабжение из соседних перфорирующих артериол [39].

На КТ эти очаги выглядят как участки пониженной плотности вещества головного мозга. На МРТ данный очаг является гиперинтенсивным на T2-взвешенных изображениях, при использовании импульсной последовательности FLAIR и на диффузионно-взвешенных изображениях (англ Diffusion-Weighted Imagies, сокращенно DWI). DWI последовательности являются наиболее чувствительными при выявлении очагов острой ишемии, однако верификация инфаркта головного мозга на основании высокого сигнала на картах с высоким коэффициентом молекулярной диффузии (b = 1000) не является достоверной без верификации гипоинтенсивности соответствующей зоны по ADC-карте [39, 44].

Следует отметить, что мелкие инфаркты субкортикальной локализации характерны лишь для гЦМА, и не типичны для ЦАА, поскольку ЦАА, как отмечалось, поражает кортикальные и лептоменингеальные сосуды. Из-за наличия множества анастомозов инфаркты при закупорке этих артерий возникают очень редко, а если и возникают, то имеют преимущественно корковую локализацию [9].

Термином «лакуна» в нейровизаулизации обозначают полость круглой или овоидной формы, заполненную жидкостью, диаметром от 3 до15 мм [21, 29]. Лакуны могут располагаться как в глубинных отделах серого и белого вещества головного мозга – в базальных ганглиях, таламусе, внутренней капсуле, варолиевом мосту («глубинные лакуны»), так и в поверхностном белом подкорковом веществе («лобарные лакуны») [21, 29].

Появление лакун связывают с ранее перенесенными мелкими ишемическими инфарктами (вызванными закупоркой лишенных анастомозов пенетрирующих артерий и паренхиматозных артериол) или мелкими кровоизлияниями [29, 39, 45]. МРТ-сигнал при этом аналогичен сигналу от ЦСЖ. На КТ лакуны выглядят как мелкие гиподенсные очаги, а на МРТ при использовании импульсной последовательности FLAIR – как области с высоким сигналом, «щадящие» U-волокна [39].

При гЦМА существенно чаще обнаруживаются «глубинные лакуны», чем «лобарные», в то время как при ЦАА преобладают «лобарные» лакуны [29, 39]. Этот признак предлагается использовать для дифференциальной диагностики гипертензивной микроангиопатии и ЦАА, хотя количественных критериев в отношении этих показателей пока не предложено [29].

Гиперинтенсивность белого вещества – это нейровизуализационный термин, обозначающий диффузные изменения в области перивентрикулярного белого вещества [3, 14, 39]. Белое вещество головного мозга преимущественно состоит из миелинизированных аксонов, соединяющих, в частности, кору и базальные ганглии. Кровоснабжение белого вещества осуществляется из мелких пенетрирующих артериол, которые отходят от лептоменингеальных артерий и пересекают кору головного мозга перед вступлением в белое вещество [14, 39]. В этой связи при гЦМА наиболее подвержено ишемии перивентрикулярное белое вещество, поскольку оно наиболее удалено от коры [14, 39].

При МРТ диффузные связанные с ишемией изменения белого вещества выглядят гиперинтенсивными на T2-взвешенных изображениях, а также при использовании импульсной последовательности FLAIR Гиперинтенсивность белого вещества выявляется и при гипертензивной микроангиопатии, и при ЦАА [14, 21].

Различия заключаются в том, что при ЦАА эти изменения преобладают в задних областях головного мозга и в перивентрикулярном белом веществе, окружающем задние рога боковых желудочков, в то время как при гЦМА страдает вся перивентиркулярная область [14, 21].

Гиперинтенсивность белого вещества также наблюдается и при ЦАА-ангиите. На МРТ обнаруживаются инфильтративно-подобные (псевдотуморозные) изменения белого вещества, которые на Т2-ВИ и при использовании импульсной последовательности FLAIR являются гиперинтенсивными, обладают масс-эффектом и не накапливают контрастное вещество [37]. Эти изменения требуют дифференциальной диагностики с глиомой головного мозга [37].

Атрофия коры головного мозга – ещё один нейровизуализационный признак как ЦАА, так и цГМА, характеризующийся снижением объема вещества головного мозга, которое не связано с макроскопическим локальным повреждением (таким как травма или инфаркт) и нарастает со временем. Полагают, что к постепенно прогрессирующей атрофии коры головного мозга приводит возникновение церебральных лакун, нарушающих целостность аксонов кортикальных нейронов и в итоге приводящих к гибели последних [39].

На сегодняшний день оценка кортикальной атрофии требует проведения МРТ головного мозга с применением специализированных трёхмерных последовательностей с волюметрической постобработкой [39].

Микрокровоизлияния – это мелкие участки округлой или овоидной формы диаметр которых чаще всего составляет 2–5 мм, хотя иногда достигает и 10 мм. Клинически они могут быть асимптомными [25]. На КТ такие очаги обычно не видны. Они хорошо заметны на МРТ при использовании последовательности градиентное эхо (англ. GRE или T2*); и на изображениях, взвешенных по магнитной восприимчивости (англ. SWI) [39].

Отличия между ЦАА и гЦМА заключаются в том, что микрокровоизлияния в первом случае являются преимущественно лобарными и расположенными главным образом в задних отделах головного мозга, а во втором случае – локализующимися в основном в глубинных структурах головного мозга [23, 30]. Микрогеморрагии в мозжечке могут быть следствием как ЦАА, так и гЦМА [19]. Ранее локализация микрокровоизлияний в мозжечке считалась мало типичной для ЦАА [30, 39], однако в последнее время эта точка зрения пересматривается: указывается на то, что поверхностные мозжечковые кровоизлияния (в черве и в поверхностных отделах гемисфер) более характерны для ЦАА, а геморрагии в области глубоких ядер мозжечка – для гЦМА [30, 33, 39].

Расширение периваскулярных пространств считается новым нейровизуализационным маркером церебральных микроангиопатий [16]. Данные периваскулярные пространства имеют линейную форму, если сосуд проходит в плоскости изображения, и округлую форму (диаметр менее 3 мм), если ход сосуда перпендикулярен плоскости изображения [21].

Периваскулярные пространства на МРТ являются гиперинтенсивными на T2-взвешенных изображениях и гипоинтенсивные при использовании импульсной последовательности FLAIR. Расширение периваскулярных пространств при ЦАА наиболее выражено в полуовальных центрах, а при гЦМА – в области базальных ганглиев [16].

Конвекситальное субарахноидальное кровоизлияние – нейровизуализационный маркер, характерный в основном для ЦАА [17]. Конвекситальное субарахноидальное кровоизлияние (кСАК) – это неаневризматическое субарахноидальное кровоизлияние со скоплением крови в пределах одной-двух кортикальных борозд по конвекситальной поверхности головного мозга, не распространяющееся в сильвиевы борозды, межполушарную щель, базальные цистерны и желудочки головного мозга [8, 10]. Подобное субарахноидальное кровоизлияние хорошо визуализируется как на КТ, так и на МРТ головного мозга при использовании ее специальных режимов [39]. Чувствительность КТ в диагностике кСАК очень высока лишь в острейшем периоде, а в дальнейшем быстро снижается. Напротив, импульсные последовательности FLAIR, Т2*, SWI при выполнении МРТ головного мозга обладают более высокой чувствительностью в подострую фазу кСАК [17]. В подострую и хроническую фазу кСАК остатки распада крови можно увидеть на МРТ в виде так называемого кортикального поверхностного сидероза (cSS) [32].

Кортикальный поверхностный сидероз – поверхностные отложения гемосидерина (продукта распада гемоглобина) в субарахноидальном пространстве и субпиальных поверхностных слоях церебральной или церебеллярной коры, образующиеся после интрасулькальных асимптомных микрокровоизлияний [19, 32, 47]. Данный нейровизуализационный признак характерен исключительно для ЦАА и рассматривается как индикатор повышенного риска развития последующих лобарных кровоизлияний при этой патологии [19].

Заключение. Гипертензивная микроангиопатия и церебральная амилоидная ангиопатия являются наиболее частыми формами болезней мелких сосудов головного мозга и требуют дифференциальной диагностики.

Клинические и нейровизуализационные различия заключаются в том, что для ЦАА характерны «амилоидные периоды», лобарные микрои макрокровоизлияния (преимущественно в задних отделах головного мозга), конвекситальные субарахноидальные кровоизлияния, кортикальный поверхностный сидероз.

Для гипертензивной микроангиопатии более типичны транзиторные ишемические атаки, глубинные внутримозговые гематомы и лакунарные ишемические инсульты. Расширение периваскулярных пространств при ЦАА наиболее выражено в полуовальных центрах, а при гипертензивной микроангиопатии – в области базальных ганглиев.

Решающее значение в дифференциальной диагностике ЦАА и гЦМА придается результатам МРТ головного мозга с дополнительным использованием таких импульсных последовательностей как: Т2* градиентное эхо, FLAIR и SWI для выявления геморрагических феноменов, и DWI – для выявления очагов острой ишемии.

Вышеописанные признаки позволяют своевременно различить церебральную амилоидную ангиопатию и гипертензивную микроангиопатию, что имеет значение для определения прогноза заболевания и тактики лечения больных.

About the authors

Оksana А. Novosadova

Author for correspondence.
Email: novosadova_o_a@mail.ru
Russian Federation, 603005, Nizhny Novgorod, Мinin and Pozharsky square, 10/1

Vera N. Grigorjeva

Email: novosadova_o_a@mail.ru
Russian Federation, 603005, Nizhny Novgorod, Мinin and Pozharsky square, 10/1

References

Supplementary files