Cerebral palsy, etiology and pathogenesis

Abstract

The term “infantile cerebral palsy” (CP) unites a group of syndromes of different clinical manifestations that arise as a result of brain underdevelopment and damage at various stages of ontogenesis and are characterized by an inability to maintain a normal posture and perform voluntary movements.

Full Text

Термин “детский церебральный паралич”  (ДЦП) объединяет группу различных по клиническим проявлениям синдромов, которые возникают в результате недоразвития мозга и его повреждения на различных этапах онтогенеза и характеризуются неспособностью сохранять нормальную позу и выполнять произвольные движения [15]. Определение ДЦП исключает прогрессирующие наследственные заболевания нервной системы, в том числе различные метаболические дефекты, поражения спинного мозга и периферических нервов [1]. В настоящее время ясно, что термин “церебральный паралич” не отражает многообразия и сущности имеющихся при этом заболевании неврологических нарушений, однако его широко используют в мировой литературе, поскольку другого термина, всесторонне характеризующего эти патологические состояния, до настоящего времени не предложено. Их объединение в нозологическую группу позволяет планировать организационные мероприятия, направленные на раннюю диагностику и лечение ДЦП, так как данная проблема имеет не только медицинское, но и социальное значение [2].

Популяционно-эпидемиологические исследования показывают, что в индустриально развитых странах частота церебрального паралича составляет 2 - 2,5 на 1000 населения [2, 31, 34, 52, 55]. Данные о распространенности церебрального паралича по мере развития медицинской науки меняются. Некоторые авторы [41] отмечают в последние годы тенденцию к снижению заболеваемости церебральным параличом за счет улучшения акушерской техники, профилактики и лечебных мероприятий. Другие, наоборот, считают, что на протяжении ряда лет частота церебрального паралича в индустриально развитых странах остается стабильной [34, 38], что, вероятно, связано с поражением нервной системы преимущественно не во время родов, а в пренатальном периоде. Однако большинство авторов утверждают, что заболевание стало встречаться значительно чаще [14, 30, 48, 49] и объясняют это снижением смертности среди недоношенных и новорожденных с низкой массой тела, у которых риск развития ДЦП весьма значителен.

Об этиологии ДЦП существует много различных мнений, и заболевание рассматривается как полиэтиологическое. Анализ причин, приводящих к возникновению ДЦП показал, что в большинстве случаев выделить одну из них не представляется возможным, так как часто отмечается сочетание нескольких неблагоприятных факторов как в периоде беременности, так и в родах [2].

Соотношение пренатальных и перинатальных факторов поражения мозга при ДЦП, по мнению различных авторов, колеблется: дородовые формы церебрального паралича варьируют от 35 до 60 %, интранатальные - от 27 до 54 %, постнатальные - от 6 до 25% [2, 20, 24, 31]. Согласно данным ряда авторов [14, 22, 55], в 80 % наблюдений поражение мозга, вызывающее церебральный паралич, происходит в периоде внутриутробного развития плода, а в последующем внутриутробная патология отягощается интранатальной. Тем не менее в каждом третьем случае причину церебрального паралича установить не удается [43, 51, 53].

Описано более 400 факторов, влияющих на ход нормального внутриутробного развития, причиной же возникновения церебральной патологии в 70 - 80% случаев является воздействие на мозг комплекса вредных факторов [3]. Эпидемиологическое исследование И.М. Волкова [7] выявило зависимость возникновения церебрального паралича от возраста матери: наибольшее число рожениц (60,8 %) были в возрасте от 19 до 30 лет, 29,2 % - от 30 до 39 лет, 3,1 %- старше 40 лет, 6,9 % матерей были моложе 18 лет.

К внутриутробным вредностям прежде всего относят острые или хронические экстрагенитальные заболевания матери, в первую очередь гипертоническую болезнь, пороки сердца, анемию, ожирение, сахарный диабет и другие [1, 3, 11 и др.], имеющие место при церебральном параличе в 40% наблюдений [8]. Другими “материнскими” факторами перинатального риска являются прием лекарств во время беременности (10%) [7], профессиональные вредности (1-2 %) [19, 22], алкоголизм родителей (4%) [11, 19], стрессы, психологический дискомфорт (2—6%) [7, 19], физические травмы во время беременности (в 1-3,88%) [7, 19].

В последние годы большое значение в этиологии ДЦП придается влиянию на плод различных инфекционных агентов, особенно вирусного происхождения [3, 7, 15, 16, 40]. Согласно данным Potasman и соавт.[46], у 22 % больных церебральным параличом (в контрольной группе - у 9%) в сыворотке крови были обнаружены антитела к токсоплазме гонди.

Определенная роль в возникновении ДЦП отводится нарушениям нормального течения беременности на различных ее сроках. В исследованиях И.М. Волкова [7] у 29,5% матерей, имевших ребенка с ДЦП, беременность протекала с осложнениями: неукротимая рвота была у 15,5 %, нефропатия - у 6,75 %, угроза прерывания - у 6,45 %. Токсикозы беременности наблюдались в анамнезе у 41-75 % матерей [6, 17, 22]. Среди других факторов риска, связанных с неблагополучием в течение беременности, выделяют маточные кровотечения, нарушения плацентарного кровообращения, предлежание плаценты или ее отслойку [3]. Подобные осложнения беременности имели место в 2-13 % наблюдений [17, 19, 44]. Согласно исследованию A. Spiniollo [50], у 17,5 % выживших детей, родившихся у женщин, чья беременность осложнилась преждевременной отслойкой плаценты, была диагностирована внутрижелудочковая геморрагия, а у 11,1 % - церебральный паралич.

По данным ряда авторов, иммунологическая несовместимость матери и плода (АВО- и резус- несовместимость) являлась причиной развития ДЦП в 2,0-8,7 % наблюдений [7, 14, 19].

Большинство указанных неблагоприятных факторов пренатального периода ведет к внутриутробной гипоксии плода и нарушению маточно-плацентарного кровообращения. Кислородная недостаточность угнетает синтез нуклеиновых кислот и белков, что приводит к структурным нарушениям эмбрионального развития. Развитие эмбриона в условиях гипоксии может быть основной причиной возникновения уродств и патологии развития плода [14].

Важным патогенетическим механизмом, определяющим внутриутробное повреждение мозга является, вероятно, аутоимунный процесс. В результате воздействия целого ряда этиологических факторов пренатального периода, вызывающих внутриутробное поражение плода, наступает разрушение клеточных структур мозга. Фрагменты деструкции могут попасть в систему кровообращения уже в качестве инородных для организма веществ — мозговых антигенов. Они приводят к образованию антител. Таким образом развивается аутоиммунный процесс с последующей альтерацией мозговой ткани, который может продолжаться в течение нескольким месяцев и даже лет [5].

К факторам высокого риска развития ДЦП относятся различные осложнения в родах, частота которых превышает 40,2 % [7, 11, 19]: это слабость сократительной деятельности матки во время родов (23,6 %), стремительные роды (4 %), кесарево сечение (11,36 %), затяжные роды (24 %), длительный безводный период (5 %), ягодичное предлежание плода (5 - 6,25 %), длительный период стояния головки в родовых путях (5%), инструментальное родовспоможение (5 - 14 %). При этом следует учитывать, что при наличии расстройств внутриутробного развития ребенка роды очень часто имеют тяжелое и затяжное течение. Таким образом, создаются условия для возникновения механической травмы головы и асфиксии, являющихся, по существу, вторичными факторами, вызывающими дополнительное расстройство первичного пораженного мозга [5, 18].

К одним из наиболее предрасполагающих факторов к развитию церебрального паралича большинство отечественных и зарубежных авторов относят преждевременные роды. Недоношенность имеет большой удельный вес в анамнезе больных ДЦП и составляет, по данным разных авторов, от 19 до 33, 2 %, в то время как среди всех новорожденных этот показатель равен 4—8 % [6, 7, 11, 19, 40]. Эпидемиологическое исследование B.Hagberg и соавт. [31] показало, что в популяции здоровых детей доношенные и недоношенные соотносятся как 16:1, а в группе больных ДЦП - как 2:1. Церебральный паралич развивается у 8,7 % недоношенных детей [23], причем его частота снижается пропорционально увеличению гестационного возраста и массы тела [36].

Роды при тазовых предлежаниях плода приводят к асфиксии и родовой травме в 3 раза чаще, чем обычные роды [4], и в 1 % случаев ведут к церебральному параличу [35]. ДЦП коррелируется и с низкой массой тела плода. Исследования показали, что у 12,1% детей с небольшой массой тела при рождении в дальнейшем развивается церебральный паралич [25, 30]. Его частота выше в 36,7 раза у детей с массой тела от 500 до 1499 г и в 11,3 раза у детей с массой тела от 1500 до 2499 г, чем у детей с массой тела более 2500 [39].

По данным ряда авторов, многоплодная беременность имеет место в анамнезе у 4% лиц, страдающих церебральным параличом [11]. Заболеваемость им при многоплодной беременности в 6—7 раз выше, чем при нормальной, и составляет 7,1—8,8 на 1000 новорожденных [38]. Частота ДЦП в тройнях составляет 28 на 1000 живорожденных, а в двойнях - 7,3 на 1000 живорожденных [45]. При многоплодной беременности риск церебрального паралича для маловесных младенцев такой же, как у детей с низкой массой тела, родившихся в результате беременности одним плодом, и наоборот, для детей с нормальной массой тела из двойни частота ДЦП выше, чем у детей с нормальной массой тела, родившихся при обычной беременности (4,2 на 1000 живорожденных) [45].

До недавнего времени родовая асфиксия считалась ведущей причиной поражения мозга у детей [8]. По данным разных авторов, она отмечена в анамнезе у 14 - 65 % детей с ДЦП, в то время как среди здоровых - 3,2 % [7, 11, 14, 20].

По данным эпидемиологического исследования, проведенного P.L.Yudkin и соавт. [54], случаи заболевания церебральным параличом, связанные с родовой асфиксией, составили 1:3700 для доношенных живорожденных, или 10 % в структуре причин, приводящих к ДЦП. Изучение анамнеза детей, перенесших родовую асфиксию, показало, что у большинства из них (75 %) был крайне неблагоприятный фон внутриутробного развития, отягощенный факторами риска хронической гипоксии. Исходя их этого, вероятно, что доминирующее значение в патологии плода и новорожденного имеет не столько острое воздействие на мозг в процессе родов, сколько предшествующее внутриутробное изменение структур мозга под влиянием многочисленных неблагоприятных факторов [22].

Н. Scheider [49] считает, что лишь у 10% доношенных новорожденных возможной причиной развившегося у них в дальнейшем церебрального паралича была родовая асфиксия. Прогнозировать церебральный паралич можно только при тяжелых родах с асфиксией, ведущей к тканевому повреждению мозга, при наличии клинической симптоматики, выявляемой с первых дней жизни. Однако даже при наличии тяжелой родовой асфиксии причинная связь с развившимся впоследствии психомоторным дефицитом не является абсолютно доказуемой, так как повреждение мозга может произойти до самих родов и вызвать родовую асфиксию.

Существенное место в генезе ДЦП занимает внутричерепная родовая травма - местное повреждение плода в ходе родов в результате механических влияний (сдавление мозга, размозжение и некроз мозгового вещества, разрывы тканей, кровоизлияния в оболочки и вещество мозга, нарушения динамического кровообращения мозга), которое может нарушить дальнейшее развитие мозга и привести к возникновению многих церебральных симптомов [18]. Однако нельзя не учитывать, что родовая травма чаще всего происходит на фоне предшествующего дефекта развития плода, при патологических, а иногда даже при физиологических родах [22]. По данным различных авторов, частота родовой травмы при ДЦП снизилась за последние несколько десятилетий с 21,6 % [13] до 4 - 5 % [14, 19], что связано с улучшением родовспоможения.

В периоде новорожденности факторами поражения головного мозга с развитием детского церебрального паралича обычно считаются инфекционные, реже травматические [18, 19, 20]. Среди множества отечественных и зарубежных публикаций, посвященных проблеме ДЦП, лишь в отдельных работах упоминается о наследственной компоненте в их этиологии [10, 37]. Так, С.И. Козлова [9] рассматривает ДЦП как заболевание с наследственной предрасположенностью, степень генетического риска при котором составляет 2-3 %. П. Харпер [21] высказывает мнение, что слишком часто диагнозом ДЦП прикрывают незнание многих, часто генетически детерминированных заболеваний. Автор приводит данные исследования, проведенного в Великобритании, свидетельствующие о том, что общий повторный риск при церебральном параличе составляет около 1 %. Однако отмечено, что некоторые нозологические подгруппы связаны с более высоким риском (особенно врожденная атаксия и симметричная тетраплегия), когда риск для сибсов составляет 10 - 12 %. Атетоидный тип, который ранее строго связывали с ядерной желтухой, при отсутствии влияния факторов внешней среды также может иметь существенную генетическую основу [47].

Генеалогическое исследование в семьях, имеющих больных с дискинетической (гиперкинетической) формой ДЦП, выполненное N.A. Fletcher [27], выявило наличие больных родственников с определенной пропорцией пораженных родителей и сибсов. Автор обращает внимание, что у большинства больных заболевание прогрессировало во взрослом периоде жизни, что наводит на мысль о генетической гетерогенности заболевания с аутосомно-рецессивным и доминантным типами наследования. При этом не исключается существование Х-сцепленной формы, а поздний возраст родителей в большинстве спорадических случаев заболевания предполагает доминантные генные мутации.

В работе P. Curatolo [26] изучалось сочетание церебрального паралича с эпилепсией и психическими нарушениями. В генеалогическом анамнезе больных церебральным параличом были удивительно частыми случаи эпилепсии среди родственников первой степени родства, что, по мнению автора, указывает на важную роль генетических факторов в развитии ДЦП.

В литературе описаны случаи, когда клинические проявления некоторых наследственных заболеваний протекали в форме синдрома церебрального паралича: это хромосомные аберрации типа синдрома Патау и частичная трисомия по 18 паре хромосом [17], Х-сцепленная хромосомная гидроцефалия [32], Допа-зависимая дистония [42] .

Интерес представляет тот факт, что при церебральном параличе имеет место поражение преимущественно лиц мужского пола [6]. ДЦП у мальчиков встречается в 1,3 чаще и имеет более

тяжелое течение, чем у девочек [14]. По данным N.A. Fletcher [27], три четверти случаев умеренной и тяжелой тетраплегии при церебральном параличе встречаются среди лиц мужского пола и имеют при этом тенденцию к более тяжелым двигательным нарушениям, чем у женщин.

Таким образом, анализ литературных данных о факторах возникновения ДЦП показывает, что их достаточно много. Тем не менее до настоящего времени этиология этого заболевания до конца не изучена и нет ясности в вопросе, какие патогенные факторы и при каких условиях приводят к развитию ДЦП. Следовательно, можно констатировать только полиэтиологичность ДЦП и необходимость большего внимания к изучению как биологических, так и средовых факторов, оказывающих свое воздействие на организм плода и новорожденного.

В заключение уместно привести слова M.D. Hensleih [33]: “Профилактическая программа будет безуспешной до тех пор, пока причина церебрального паралича неизвестна”. Наиболее ощутимые результаты профилактической работы могут быть получены только при раннем выявлении факторов риска с целью предупреждения рождения больного ребенка.